HU229800B1

HU229800B1 - Stabilized aqueous suspensions for parenteral use containing steroids

Info

Publication number: HU229800B1
Application number: HU0302021A
Authority: HU
Inventors: Giuseppe Colombo; Alessandro Martini; Lloyd E Richland Fox
Original assignee: Pfizer Italia Srl
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2014-07-28
Also published as: AU6737101A; DE60116084D1; IL165888A0; AR111695A2; NO20025431L; CA2409059A1; ZA200208738B; AR098830A2; EP1282402B1; DE60116084T2; NO332215B1; KR20030020280A; BR0110841A; JP4205341B2; TWI256310B; WO2001087266A1; JP2003533467A; NZ522324A; CA2409059C; HK1054194B

Description

A gyö»gyszerészetí szuszpenzíók durva diszperziók, melyekben az oldhatatlan szilárd részecskéket a vizes közegben eloszlatják.

el es a gyógyításnál, és gyakran rossz ízű anyagformákat eredményeznek, mivel így biztosítják a bőrre és néha a nyálkahártyákra a dermatologíaá anyagok ales az gyógyszer parenterálís beadását. Ezért a gyógyszerészeti szuszpenzíók három csoportba, sorolhatók: az orálisan beadott elegyek, a külsőleg alkalmazott vizek és az ’

Az elfogadható, szuszpenzíők bizonyos kívánatos tulajdonsk_? mint például & következőkkel:

a szuszpendált anyagnak nem. szabad gyorsan leülepednie: a részecskék:, melyek az edény aljára leülepednek, nem képezhetnek kemény pogácsát, de viszont könnyen egységes formába rodiszpergáltathatök a tartály rázásával;

mztui a szabad kitoiyas vagy a dőtűn való átfolyás érdekében a szuszpenzió nem lehet túl viszkózus.

Fontos, hogy a diszpergált fázis jellemzőit óvatosan válasszuk meg, hogy ezzel optimális fizikai, kémiai és farmakológia! tulajdonságok alakuljanak ki, A részecskék méret megoszlása, a specifikus felszíni terület, a kristályos növekedés gátlása és a polimorf formák változása speciális jelentőséggel bírnak, és a kiszerelőknek biztosítani kell, hogy tulajdonságok a sznszpenzlők öregedésével ezek és egyéb káros hatást, a tárolás alatt, jelentős mértekben ne okozzanak.

Az injektálható készitményékeh a vizes szuszpenziókat vagy· a parenterális beadási formákat a szakirodalomban és a szabadalmi közleményekben leírták, és régóta ismertek, A parenterális szuszpenziókat gyakran úgynevezett szabályozott fíokkulácíős“ tormákban állítják elő, azaz a kiszerelési kémia ismert alapelveinek alkalmazásával állítanak elő hordozókat, melyek a gyógyszer flokkuláciőját és ülepedését megengedik, de amelyek gyenge rázással könnyen újra helyreállnak és a terápiás alkalmazáshoz szükséges idd alatt egységesen diszpergált vagy szuszpendált formában maradnak. Részletesebben az is jól ismert, hogy a szteroidok parenterális vizes szuszpenzióinak kiszerelésében az egyik nagy nehézség a hídrofobitás legyőzése, mely az. aktív vizes közeg nedvesítő képességét, szuszpendálhatóságát vagy a konzerváló szerek egyidejű

meg a megtelem ismételt szuszpendálhatöságát jelentősen lecsökkenti. Mind a nedvesítő, mind a szuszpendálő szerek az aktív vegyület megfelelő kiszereléséhez szükségesek, Ilyen pé használata. Például a szakirodalomban [Nash és mtsai: 3,457,348 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabi-: hogy a nem ionos felületaktív anyagok (mint a szuszpendálő szerek (mint például glikolok) a stabilitásához alapvető kötőanyagok, és lenlétében is, a szuszpenzíok hosszú ideig nem stabilak, de éppen a beadás előtt ennek kialakítására szükség van (ars filézett kiszerelésben tárolták), A szakirodalom ezekről beszámolt (Geller és mtsai: 5,002.940 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli van a gyártási tömegem^ mtesl és a ten

a. mivel a továbbiakban

nagy ^ra szárítási folyamat szűksétes.

Az EP 0868919 sz, szabadalmi leírás loteprednol-etabonát tartalmú szuszpenziő készítmény előállítását Írja le, és egy 2-7 szénatomos alifás aminosav p afférként való használatát ismerteti.

Még akkor is, amikor a szteroid gyógyszer szuszpenziő, fizikai stabilitása vízben kellően javítható, ahogy azt a fentiekben említettük, polietilén-glikolok és nem ionos felület aktív anyagok használatával, néhány kémiai stabilitási kérdés, mint például a megfelelő pH csökkentés; fejlesztése még nyitott.

Valóban, például mind a polietílén-glikolok, mind a poüszorbátok oldatban lehomlanak, ami savak, mint például hangyasav és ecetsav képződéséhez vezet.

mutattuk.

1. Táblázat

Hordozó összetétel (száma: 13169/12-IA): Metilparabén 0,.2 %> propílparabén 0,02%, nátnum-kloríd 0,9 %, PEü 4000 3 %, poliszorbát 80 0,3 %, nátrium-hidroxid kiegészítés pH = 6,5 eléréséhez, injektáláshoz megfelelő vízzel (WPI) kiegészítés 100 níl-re.

Tárolási, körülménye

Idő (0) nap 65 ^öC~on 15 nap 65 *C~on 1 hónap 65 ^<;C~on 3 hónap 40 ^<!C-on 6 hónap 40 °C-on 6 hónap 25 %·-οη pH 6,46 3,43 3,16

3,24

3,15

4,93

Ez a pH-esökkentés mind a felgyorsított vizsgálati körülmények között, mind szobahőmérsékleten előfordul. Tekintetbe véve, hogy szobahőmérsékleten csak 6 hónap után figyelhető meg tekintélyes pH csökkenés, hozzávetőleg 1.5 pH egység, így hosszabb tárolásnál (1-2 év) igen alacsony pH értékek (közel 3 vagy az alatt) várhatók. Ez a tény szükségszerűen a parenterális szuszpenziö életidejének csökkenését okozza, a kiszerelés előrehaladó savasodása a sál, például intramuszkulárís vagy szubkután injekcióban, lehetetlenné teszi, mely beadáskor jelentős fájdalmat okozna .(tanácsos, hogy a fájdalommentes kiszereléshez a pH -t 3 felett tartsuk).

A tárolás során bekövetkező ilyen pH változás a megfelelő pufférelő kiszereléssel minimalizálható. A legnyilvánvalóbb megközelítés a pH specifikus és előre meghatározott korlátok közötti fenntartásához a pufferelö szerek használata, mint például szervetlen savak sói, megfelelő koncentrációkban, nem csak a pufferelö képesség kifejtéséhez, hanem fenntartásához is. A parenterális kiszerelések általánosan használt pufferelö szereinek példái és ezek szokások koncentrációi a szakirodalomban megtalálhatók (Pharmaceutical Dóságé Fönn:

es val az ionos anyagok íieaiions, 1, 2,

Boylan: Formulation of Small Volume Parenterals’', 5. táblázati; Commonly used additives in Parenteral Products.

A szervetlen savak sóinak használata pufferelö szerként a kiszerelést végző számára egyaránt jár előnyökkel és hátrányokkal. Ténylegesen a kiszerelés p.H-jának óvatos szabályozása elérhető, ezzel szemben, amikor a szuszpenziős kiszereléseket tekintjük, akkor az szuszpendálitatóság és a. szabályozott fiokkulálás károsításaa kiszereléseket destabilizálják, Bz azt jelenti, hogy a. pufferelö rendszereknél a szervetlen savak sóinak használatát a kiszerelésekben minimalizálni kell. Valóban a parenterális szuszpenziók esetében (Nash: Parenteral Suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Associatíon, 26(21, (19T2)j a sók és a pufferek válogatás nélküli használatát normálisan el kell kerülni, feltéve, hogy a kémiai stabilitás nem okoz problémát, mivel, az elektrolit koncentráció változása gyakran a töltött szuszpendált részecskék abszorbeált felszíni töltésére alapvető hatással van¹'.

A lényeges pH csökkentés egyik példáját a medroxíprogeszteron-acetát parenterális vizes szuszpenzíója esetében a. 2. táblázatban mutattuk be. Ez a felgyorsított stabilitási vizsgálat azt mutatta, bőgj a nem puffereit kiszerelés pH-ja a kiindulási hozzávetőleg 6,5-ös pH-ról 3-ra vagy 3 alá csökkent. Ez a kísérlet azt is bemutatja, hogy a szokásos foszfát puffer koncentráció (hozzávetőleg 1 %} adása a pH ozáshoz a. szusz és történő alkalmazását károsítja. Ténylegesen a puffereit szuszpenziónál. melyet 1 hónapig 55 °C-on tartottunk, az ismételt felszuszpendáláshoz a kézzel való rázás ideje megnőtt, szemben a puffereletlen kiszereléssel, Emellett a pufiereit szuszpenziót, melyet 2 hónapig 55 °C on tároltunk, kézi, csuklóval végzett mozgatással nem lehetett szuszpenzióba vinni, és így többé nem lehetett beadni. Másrészt, amikor a foszfát puffer alacsonyabb és nem szokásos koncentrációjú volt (hozzávetőleg 0,1 az ismételt szuszpendálhatósághan jelentős eltérést nem figyeltünk meg, bár ezzel egy időben lényeges pH szabályozást nem kaptunk .

A pufiereit és az ahogy van' kiszerelések pH-ja, ismételt szuszpen· latosaga es ímez 'vö-os mert'

saga a acetát parenteráJis vizes szuszpenzió kisze A szuszpenzió összetétele (száma 13451/01-1); medroxiprogeszteron-gamma-píkölinium-klorid 0,2 nátrium1,1 %, FEO 3350 2,03 %, ná.trium-hidroxid a pH ~ 6,5 eléréml-re.

A. ahogy van S. ^foszfát puffer C. * foszfát puffét tű (0) 6,35 R >λ v /s)

3,12 körülbelül 0,1 %

6.71 R

3,67 R tu

MT 6,30

Ibelül 1 % reszuszp, tű

5,94

55*C hónap

Q9 <bV a S ΑλΙ =33sj

2,83 R

3,28 R (T

T 3,15 R

MT 5,93

T 5,81 hónap

55°C =3 Is) foszfát pufferek körülbelül 0,1 %

Koncentráció orülbelül 1 %

N átrium-foszfát H₂O (múl 37,99) Dínátríum-loss HaO (mt:358,i4 x mg 69,4/100 ml mg 694 /100 ml (0,005 M) mg 58,8/ (0,05 M) ing o

Reszuszpendálhatösa

R - ismételten feiszuszpemdálbató manuálisan esu klómozgással, Zárójéíben: T « a kézi, csuklóval végzett mozgatás szükséges ideje a homogén szuszpenziók kialakításához (s =^: másodperek

Alkalmazhatósága fecskéndövei: MT ~ a vizsgálatoknak megfelel és ezért homogénen nem szívható tel k el, ismételten nem szuszpendá Iható

u. es nem

A találmány Ismertetése.

A jelen találmány feltalálói meglepő módon azt találták, hogy az L-metíonin. megfelelő koncentrációi képesek úgy a. biológiailag aktív szféráid vizes sznszpenzióban lévő gyógyszerészeti Összetétel pH szabályozására, a. pH csökkenés minimalizálásával, mint a hagyományos pufferelő szerek alacsony és szokatlan koncentrációinak pH szaályozö kapacitásának erősítésére képes szuperadditív (szíoergisfa)

Valóban a jelen találmány lényege azon a mei az öxigén-takadtő L-metíonin nem ess

lajdonságokat mutat per se, mint az ismert antioxídáos tiolszármazékok, hanem meglepetésünkre a pH szabályozásban is szerepet váb

A ie a menomn, a szabályozó képességén kívül per se, a hagyományos pufferek pH szabályozó erejét is szinergista (szuperaddífív) módon felerősíti,

A szuperadditlv (szinergista) hatás azt jelenti, hogy a pH szabályozása nagyobb mértékű mint ami elvárható lenne, amikor kísérpH szabályozó anyagok hatásait azt jelenti, hogy a hagyományos szokatlan koncentrációi a pufferkapacitás elvesztése nélkül beépíthe-

tők a kiszerelésekbe és ugyanakkor a kiindulási szuszpenziók fizíkotecbnológíai mutatói nem károsodnak.

Egy további előnyt biztosít az a tény, hogy nem szükségesek jelentős puffer koncentrációk, a kiszerelések per se alacsony pufferelő képességgel rendelkeznek, vagy nem rendelkeznek azzal, és ezért, ha egyszer beadták, akkor a kiszerelés pH-ja a fiziológiai értékre a testfolyadékok pufferelő kapacitása révén könnyen beállítható.

Ahogy⁷ azt a fentiekben megállapítottuk a hagyományos relő szerek, mint például szervetlen savas sók, mennyiségi tése a kiszerelés fizikai stabilitását javítja, mivel az iontípusok a szereléseket a kiszerelés szuszpendálhatőságára és szabályozott kulációjára kifejtett káros hatásuk revén destabilizálják.

Ezért a jelen találmány egy további tárgyköre a parenterális beadáshoz gyógyszerészeti vizes szuszpenziókat biztosít, melyek alapjában stabilizált pH~val rendelkeznek, valamint biológiailag aktív vegyül· letet, puferelőszert és az L-metionín hatékony koncentrációját tartalmazzák, ami a pH szabályozásban szuperadditiv hatást eredményez,

A jelen találmány az L-metionin és a hagyományos pufferelő szerek kombinált használatáról is gondoskodik olyan koncentrációban, mely egy gyógyszerészeti vizes szuszpenzió kiszerelésben a pH szabályozásban szuperadditiv hatást, eredményez, mely a biológiailag aktív vegyidet parenterális beadásához alapjában stabilizált pH-val rendelkezik.

y azt itt hasznayuK a szer¹ : ·?« j ej eze s {na azt másképpen nem jeleztük) felöleli mind az egyedüli pufferelő szert, mind ezek két vagy több változatának keverékét.

Az alapjában pH stabilizált szakkifejezés jelentése az. hogy a kiszerelés pH-ja a parenterális beadáshoz elfogadható határokon belül bizonyos ideig megmarad, ahogy azt a szakirodalomban, leírták. Ez azt is jelenti, hogy az L-metíonin és pufferelő szer kombinációját tartalmazó kiszerelés hatásos koncentrációi a szabályozó szuperadditív hatású pH-t. biztosítva olyan hosszú ideig elegendők, hogy a kezdő érték közelebb van mint. az ahogy van kiszerelésé (azaz az Lmetioran nélküli vagy az L-metionin és pufferelő szer kombinációját tártaim azó készítmény é).

A jelen találmány szuszpenzíós kiszereléseinek pH tartománya, körülbelül 3,0-8,0, előnyösen pH 3,0-7,5, és legelőnyösebben pH == 4,0-7,0.

Az L-metionin pB-t szabályozó hatásos koncentrációja, kombinált pB~t szabályozó anyagként alkalmazva 0_s0ÖS~5 vegyes%. előnyösen 0,01-1,0 vegyesho.

Az L-metionin pH-t szabályozó és a szuperadditív pH szabályozó tulajdonságainak köszönhetően, ami az L-metionin és a. pufferelő szer kombinációjával érhető el, az utóbbi koncentrációja körülbelül 50-95 % mértékben lecsökkenthető. Nevezetesen a pufferelő szer koncentrációja. így körülbelül a. nem szokásos pufferelő koncentráció 5-50 %a, előnyösen körülbelül 5-25 %-a.

A hagyományos pufferelő szerek szokásos koncentrációi parenterális kiszereléseknél a szakirodalomban megtalálhatok (Pharmaeeutical Dosage Fórra: Párén teral. Medications, i, 2. kiadás, 5. fejezet, 194; De Luca és Boylan, Pormulation of Small Volume Parenterals, 5. táblázat; általánosan használt adalékok a

A szóban forgó szakirodalom, szerint a szokásos púderein koncentrációk a foszforsav sóinál körülbelül 0,8-2,0 vegyes% vagy tömeggé, Bzzei szemben az újonnan talált szuperaddítív hatásnak köszönhetően, aj ív kiszerelései szennö sav 'fosén centrációja kisebb mint 0,4 tőmeg% vagy vég sebb mint 0,2 % tőmeg% vagy vegyes%.

így javítottuk a vizes gyógyszerészeti szusz szuszpendálhatóságát és szabályozott ílokkulációját.

A. jelen találmány szerinti gyógyszerészeti vizes szuszpenzió továbbá egy vagy több felületaktív anyagot, szuszpendáló szert és/vagy sürítőszert tartalmazhat.

A megfelelő felületaktív anyagok például a következők; foszfolípidek (például lecitín), kation os felületaktív anyagok (például mirisztíl-gamma-pikoiinium-kforid), anion.os felületaktív anyagok és nem ionos felületaktív anyagok (például poliszorbát 80).

A megfelelő szuszpendáló és sűrűséget beállító szerek például a polívinilpirrolidon vegyületek és a políetílén-glikolok. Az előnyben részesített polietilén-glikolok azok, amelyek molekulatömege körülbelül 3ÖÖ-Ü000, például polleiilén-glikol 3350 és polietilén-glikol 4000. A jelen találmány előnyben részesített polívinilpirrolidon (PVP) vegyületei azok, melyek molekulatömege körülbelül 7000-54000, például PVP K12, K1’7, K25 és K3Ö, különösen a K.12 és K17, a PVP K17 a legelőnyösebb. A jelen találmány előnyben részesített megvalósítási formája szerint a jelen találmány szerinti gyógyszerészeti vizes szuszpenzió kiszerelése a fentieken kívül megfelelő mennyiségű PVP vegyületet tartalmaz, különösen KI2-t vagy KI7-t, főleg K17~t,

A megfelelő sűrítő vagy viszkozitást biztosító szerek közé például a jól ismert cellulózszármazékok (például metíl-cellulóz, cellulóz. hidroxi-etil-cellulóz és hádrozi-propil-tnetil-cellulóz), a zselatin és az akácmézga. tartoznak, különösen előnyös a metíl-cetiulőz. Továbbá, a jelen találmány kiszerelései femkelálő szereket, antioxidánsokat vagy tiolt tartalmazó vegyuletckct és konzerváló szereket is

Például a megfelelő fémkeláló szerek közé tartoznak az etilén· diamín-tetraeeetsav sók (például edetát-dinátriumj.

A. megfelelő antioxidánsok például az· aszkorbínsav származél aszkrobínsav, erítorbínsav, nátrium-»*’^ tiolszármazékok (például tioglicerin, risztéin, acetílrisztem., eisztín, ditioerítreitol, ditiotreítol, gtutatíon), tokoférolok, butílezett hidroxianizol, butílezett. hidroxi toluol, kénsavas sok (például nátrium-szulfát, nátrium-hiszulát, aceton-nátrium-biszulfit, nátriommeta.biszu.ldt, nátrium.-szülőt, nátrium-formaldehid-szulfoxüát, nátrium-üoszulfát) és nordihidroguaiaretínsav.

A megfelelő konzerváló szerek például a. fenol, klórbutanol, bonzilalkohol, metííparabén, propilparabén, benzalkóníum-kloríd és cetilpírídiníum-kloríd.

Továbbá a jelen találmány kiszerelései ionerösséget biztosító szereket is tartalmazhatnak. A megfelelő ionerosséget beállító szerek például a nátrium-klorid, a nátrium-szulfát, a dextrőz, a xnannit és a glicerin.

A jelen találmány kiszerelései nitrogénnel felülrétegzett fejes fiolákban is lehetnek. Továbbá a jelen találmány kiszereléseinél a kiszerelés puSerei héliummal, argonnal vagy nitrogénnel moshatók, kiszerelése L-metíonin mellett pufferelő szereli az ecetsav, akonítsav, citromsáv, glutársav, tejsav, alm.asav, borostyánkősav, foszforsav és szénsav közül

a lég vannak válawtva, ahogy az. a szakirodalomban ismeretes. Tipikusan a. fentiekben említett savak alkáli vagy alkáli földfém sóit alkalmazzuk. A foszfát és a cifrát pufferek., mint például a foszforsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, vagy a citromsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, előnyösek. A nátrium-foszfátot, vagy a. nátrium-nitrátot az előnyben részesített puíferelő szerek közé soroljuk, de előnyösebb a nátrium-foszfát,

A jelen találmány szerinti gyógyszerészeti vizes szuszpenziók 1 megfelelnek intramuszkuláris, szufokután és intradermális beadáshoz, előnyösen intramuszkuláris ős szufokután beadáshoz,

A. jelen találmány szerinti biológiailag aktív szteroid vegyidet miután emlősbe, beleértve az embert is, beadták, terápiásán haté-

A szfceroídok közé tartozó biológiai aktív vegyületek a jelen találmány szerint maguk a szteroid vegyületek, amikor megfelelő gyógyszerészetíleg elfogadható, a szakirodalomban ismert sóban fordulnak elő, mint például medroxiprogeszteron-acetát, exemesztán, metilprednizolon-acetát, oxabolon-cipíonát,

-aeetáf, tesztoszteron-d píonát; előnyösen medroxiprogeszteron-acetát, ösztradiol-cipfonát és exemesztán, vagy ezekből a szakirodalom szerinti két: vagy több kombináció.

A kiszerelésben a medroxiprogeszteron-acetát koncentrációja körülbelül 1-40 vegyes%-ig terjedhet, előnyösen körülbelül 3-30 vegyesié között szerepel. A kiszerelésben az· ösztradíol-cipionát koncentrációja. körülbelül 0,1-5 vegyes%, előnyösen körülbelül 0,25-2,5 vegyesfo.

a jelen találmány gyogyszereszeti ossz önt az ösztradíol-cipionát és a medroxiprogeszteron-acetát iqj a szerepei, akkor a gyogyszereszeti összetételben a vegyumennyisége alapjában a fentiekkel megegyezik,

A kiszerelésben az exemesztán koncentrációja körülbelül 1-25 vegyes% között szerepelhet, előnyösen körülbelül 5-20 vegyes%. Az általános gyakorlatban a biológiailag aktív szteroid vegyúlet előnyösen őrölt vagy mikrc-nizált formában szerepek

Az L-metionin pH szabályozó aktivitás példái hagyományos pufféiról kombinációban a következő példákban találhatók.

Azok a kiviteli módok, amelyek az L-meiioniní önmagában alkalmazva mutatják be a pH szabályozó aktivitást, nem képezik részét az oltalmi körnek.

L Példa

Az exemesztán. (CAS: 6~me£iién-andröszln~13-dién“3>17-diön; vagy más néven androszta- Lá-díén-S.lT-dion-o-metílén) parenterális vizes szuszpenziójának pH stabilizálása L-nietioninnal:

Az exemesztán pH stabilizált, parenterális vizes sznszpenziőja egy irreverzibilis aromatáz inhibitor, mely strukturálisan a természetes szteroid andrnszténdionnal rokon, és ez a molekula oxidációra hajlamos. A során a exemesztán vizes szuszpenziőjához különböző mennyiségű antioxidánst adagoltunk, és meglepetésünkre azt találtuk, hogy a sxuszpenziö pH-ját az L-meíionin stabilizálja. Valóban a kísérleti adatok, melyeket a 3. táblázatban mutattunk be, világosan azt mutálják:, hogy az· L-metíonint tartalmazó szuszpenzió kiszerelésben a pH csökkenés minimális, szemben az ahogy van kiszereléssel, és hogy az L~ metionin adásával, a szuszpenziő pH-ja még két hónapos 55 °C-on végzett tárolás után is nagyobb mint 4 pH-erteken stabilizálódott.

A legmeglepőbb, hogy a szuszpenzió pH~jának ly ozásában / stabilizálásában a hozzáadott antioxidánsok között csak a metionin hatásos (az aszkorbin savat tartalmazó kiszerelések pH-ja. 2 hónapos tárolás titán SS °C~on csökkenést mutatott, és a nátriumvast^; rosszabb eredményt adott mint az egybevette ? van.” kiszerelést

Ezért a kapott eredmények egyszerű antioxidáns hatással nem magyarázhatók, és a specifikus stabilizálok, mint például L-metionin megaKadaiyozasara, es a.

az a semlég parenterális vizes szuszpenziók stabilizálására.

Bár a jelen, találmány szándékunknak megfelelően egyik elméleti irányban sem kötelezi el magát ezen alapvető pH stabilizálás pontos mechanizmusát tekintve, mégis megbízik abban a tényben, hogy alapvető pH stabilizálást kapott, nem hagyományos úton, mellyel ez az alapvető pH stabilizálás elérhető, és ez minden kétséget kizáróan előnyős.

A jelen találmány egyik előnye abban rejlik, hogy az ily módon stabilizált parenterális vizes szuszpenziók pH-ja a tárolás során, drámaian. nem csökken, viszont értéke a kiindulási közelében marad (az, és ezért ezek a stabilizált szuszpenziók a besztonsagosan

A 1Ö %-os exemesztán mányozása, mely In

A szuszpenzió összetétele (száma: 13833/111: exemesztán 10

Ízes szuszpenzió pH jónak tanulázott metüparabén 0,

0,02 %, nátrium.··

0,9 %,

P'EG 4000 3,0 %, poliszorbát 80 0,2 %, nátrium-hidroxid pH ~ 6,06,5-ig kiegészítés , WFI kiegészítés 100 rnl-re.

	A: ''ahogy van	B: * asz- korbinsav	D: + nátrium- metabiszulfit	E: 6· L- metionin
__ ! Idő (01	•4 Ó-Ö	6,40 ,y OA	6,47 Ο O A	(5,00 λ oí; ⁵
\| .1 : 155 °C-on			: Ζλ ν ύ$ Λ. Λ	•4,00
(2 hónap j 4,03 i 4,18 1 t 155 °C-on J: j	2,50	4,74 I

Példa

A medroxiprogeszteron-acetát parenteráiis vizes szuszpenziöjának pH és technológiai minőségének (reszuszpendálhatóság, használat fecskendővel) stabilizálása magában csak L-metionín.nal vagy kombinációban, alacsony és nem hagyományos foszfát pufféi' koncentrációknál:

Ahogy azt az előző 2. táblázatban bemutattuk, a hagyományos pufferelö szerek, mint például foszfát puffer használata, szokott hatásos koncentrációkban, (hozzávetőleg 1 %) a medroxiprogeszteronacetát vizes szuszpenziójának pH stabilizációját a szuszpenziós technológia minőségre nézve lerontotta, azaz ismételt, szuszpendálhatóságát és fecskendőben való használatát károsította.

Ebben a példában,, amit a 4. táblázatban körvonalaztunk (4a. és 4b. táblázat), nyilvánvaló, hogy az azonos típusú szuszpenziók pH-ja csak L-metíoninnal vagy kombinációban szokatlanul alacsony foszfát puffer koncentrációkkal (hozzávetőleg 0, 1 %). szabályozható/ stabilizálható. Valóban, amikor az L-metionint magában alkalmaztűk, mint a 13451/47-1 számú kiszerelés esetében, akkor alapvetően stabilizált pH-t kaptunk.

Emellett, amikor az L-meüonint kombinációban szokatlanul ly (hozzávetőleg 0,1 %) koncentrációjú foszfát pufferrel .használtuk, akkor szinergista hatást kaptunk.

Valóban a 13451Z47-C jelű kiszerelés tisztán mutatta, hogy amikor szokatlanul alacsony koncentrációjú foszfát puffért használtunk {hozzávetőleg 0,1 %), akkor jelentős pH stabilizációt nem kaptunk, szemben az ahogy van” kiszerelésekkel.

Ezzel szemben, amikor az azonosan szokatlanul alacsony foszfát puffét koncentrációt (hozzávetőleg Ö,1 %} L-metioninnal kombinálva használtuk, mint. a 13451/84-D számú kiszerelés esetében, akkor meri

θ' szuperadditív hatást

Emellett, amikor az L-metíonint önmagában használtuk, vagy kombinációban szokatlanul alacsony mennyiségű foszfát pufferrel, akkor a szuszpenzió technikai minőségében negauv hatást nem észleltünk, így a pH stabilizált medroxíprogereszleron-· acélát szuszpenzió az ismételt szuszpendáihatóságot és fecskendővel való használatot lehetővé teszi, ami a tárolás során megmarad.

Ezzel szemben, amikor a foszfát puffért a szokásos hatásos koncentrációban (hozzávetőleg 1. %} használjuk a pH stabilizálására, mint például a 13451/47-G számú, kiszerelésnél, akkor a kiszerelés stabilitását károsító hatás éri,

A jelen találmány égjük előnye, hogy a. parenterálís vizes szuszpH-ja alapvetően stabilizálható a hagyományos pufferelö szerek szokásosan hatásos koncentrációi nélkül, azaz a tipikus szervetlen vagy szerves savak sói nélkül, így néhány alapvető hátrány elke18 rűlhető, mint például az ionok és különösen a pohvalens ionok okozta jelentős hatások, melyek a Ookkulált szuszpenzíók természetére és stabilitására hatnak, a szuszpenzió reszuszpendáihatóságának és fecskendőben történő alkalmazásának károsításával.

4. Táblázat

A 20 %-os medroxíprogeszteron-acet.á.1 (MPAj parenterálís vizes szuszpenzió pH-jának, reszuszpendáihatóságának és a fecskendős használatának vizsgálata, melyet különböző mennyiségű L-metioninnal és foszfát pufíerrel szereltek ki > szeletelő:

Medröxiprogeszlerün-aoelát 20 %, mírisztil-gamma-pikolínium-klorid 0,1. % (kiszerelési száma: 13451/84) vagy 0,2 % (kiszerelési száma

13451/47), nátrium-szülfát 1,1 %, PEG 33oö 2,03 %, nátriumf 100 ml-re.

4a. Táblázat

	13451/47-A	13451/474	J 13451 /47-G 1345
	.....ahogy van”	foszfát -0,1	%. foszfát - 1% L-.me
		(0,0066Mj	(0,0öóM)
pH
Idő (0)	6,07	6,35	6,33 6,11
65”C:	2,85	3,03	* 5,29
10 nap
6S*C:	2.82	2,97	* 5,13
15 nap
65*C: 1	2,88	3,06	5,13 * 4,76

nem a pH mérés a szuszpenzió spatulával végzett keverése után történt.

abJazat

13451/84-A 13451/84-1 ahogy van L~metfenfn 0, 1 %

13451/8^ZL-metíomn 0,25 %

C 13451/84-D L-metionin 0,1 % + foszfát kb. 0,1 %

65°C:

.nap

65^CC:

65*€; 1 nap

6,10	6,04	5,94	6,31
3,00	4,49	5,28	5,92
2,89	4,30	4,88	6,25
3,01	3,83	4,55	6, 20

igen igen (15 sj igen (14 s) fecskendő65 ^ÖC megfelel megfelel meí foszlat pufferek (M ~ Koncentráció moláris) körülbelül 0,1 %

Nátrium-foszfát x HsO mg 69,4/100 ml (mt: 137,99) (0,005 M)

Dinát.num-foszfátxl2 mg 58,8/100 ml H2O (mt: 358,14) (0,0016 M)

Koncentráció körülbelül 1 % mg 694 /100 ml (0,05 M) mg ),016 M)

R «= ismételten felszuszpendálható manuálisan esuklomozgással, Zárójelben: T ~ a kézi, csuklóval végzett mozgatás szükséges ideje á homogén szuszpenziók kialakításához (s = másodperc).

3. Példa

A medroxiprogeszteron-acetát és az ösztradíol-cipionát parenterális vizes szuszpenziök pH stabilizálása magában L-metíoninnal vagy kombinációban nem hagyományos, alacsony mennyiségű foszfát pufferrel

Az ösztradiol-cípionát és a medroxiprogeszteron-acetát ösztroprogesztin kombinációt a fogamzásgátlásban használlak.. Mind az ösztradiol-cípionát, mind a medroxiprogeszteron-acetát igen stabil molekulák, és számottevő lebomlást nem mutatnak, ha a két aktivitást egyetlen parenterális vizes szuszpenzióban szerelik ki. Valójában a két aktív alkotórész molekula kémiai stabilizálásához adott stabilizálok szükségesek, melyek hidrofobitásuk miatt csak folyékony állapotban szerepelhetnek, és ezért megfelelő nedvesítő szerekre van szükség a reszuszpendálható és fecskendőben alkalmazható szusz·-$ <

penzió kialakításához. Az 5. táblázatban feltüntetett kísérleti megközelítésben 1 % ösztradiol-cipionát és 5 % medroxiprogeszteron-acetát parenterális vizes szuszpenziót alkalmaztunk, mely a megfelelő nedvesítő/ szuszpendálő szereket különböző mennyiségű L-metioninnal együtt tartalmazta, valamint az L-metionin és a szokatlanul alacsony koncentrációjú (hozzávetőleg Ö,I %) foszfát puffét kombinációját.. A fentiekben kapott adatokból látható, hogy nem csak az L-metionin képes per se” jelentős pH csökkentést megakadályozni, mely az ahogy van” kiszerelésben fordul elő, és a kiszerelés pH-ját. jóval 4,5 felett tartani 1 hónapig 65 ^<;·€-οη végzett tároláskor, hanem, ami a traetojával kombinációban használjuk (hozzávetőleg 0,1 %), akkor a pH közel a kiindulási értéken stabilizálódik. Emellett, a. stabilizáló hatás hasonló ahhoz, amit a szokásosan hatásos koncentrációjú (hozzávetőleg 1 %, vagy 0,066 M) foszfát pufferes kiszerelés pufferelő hatásánál

A jelen találmány előnye, hogy bizonyos parenterális vizes pH-ja a kiszerelés további hagyományos pufferelő szer nélkül vagy a hagyományos pufferelő szer szokásosan, hatásos menynyi sége nélkül stabilizálható. Ahogy azt az előzőekben említettük, a jelen találmány szerint kapott pH stabilizált parenterális vizes szuszpenziők a hagyományos pufferelő szereket, vagy a pufferelő szerek szokásosan hatásos koncentrációit nem tartalmazzák. Ennek következtében a jelen találmány további előnye, hogy a kapott parenterális vizes szuszpenziók: pufferkapacitással vagy jelentős pufferkapacitással por se nem rendelkeznek, és ezért injektálásukkor a termék pH-ja könnyebben beállítható a fiziológiai szintre a. szöveti folyadék pufíerkapacitásávak •·?0^;

Az 1 % ösztradíol-cipíonát (ECP) és az 5 % medroxíprogeszteronaeetát (MPA) parenterális vizes szuszpenziók pH-inak tanulmányozása, melyeket különböző mennyiségű L-metionmnal és foszfát puííerrel szereltek ki

A szuszpenzió összetétele; MPA 5 % , ECF 1 %, metílparabén 0,18 %, propilparabén 0,02 %, nátrium-klorid 0,856 %, PEG 3350 2.856 %, poliszorbát 80 0.19 %, nátrium-hidroxid a pH 6,0-6,5 eléréséhez, WFI

kiegészítő;	t 100 :	ml-re.
	135 WÖ	1-4 13510/91--0	23S10 / ö 1 -C 13S40/01 -	13540:	Ό1-Β 43510/01.-F
	a&ógy v<	3.6 1,-iYieílösiri	L-i&cööJiin ö	Feszföt	kfe. L-iaetfenia 0,1 3í
		6.5 %	9,25 % Í -Tüeíiofiíí',	I	% Pesafál kte. 0,1 9
			0. i -·>>	{0,6661	<!: {O.OOóOMi
lci« {6{	6,31	6,37	6,40 6.45	6,32	6,44
63 C: 10 ösp	4,49	5/1’ :	5,62 5.54	6,26	6,24
6SC: i5 sáp	4,29	S,ö9	5,46 5.40	6,33	6.23
65¾ 1 tónsp	3,91	4,73	4,67 4.62	6,29	5,95

foszfát pufferek (M = moláris) Nátrium-foszfát, x HzO (mf; 137,99) Dináfriumföszfálxl.2 Hz

Koncentráció körülbelül 0,1 % mg 69,4/ 100 ml (0,005 M) mg 58,8/ löö ml 0 (0,0016 Mj

(mt:358,14)

A következő példák a jelen találmány szerinti gyógyszerészeti összetételek példái, amelyek szándékunknak megfelelően a jelen találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

A, Példa

A medroxiprogeszteron-acetát stabilizált parenterális vizes

A kiszerelés összetétele a következő (vegyes %-ban): Medroxiprogeszteron-acetáf fenkronizáJtj 20 %

Mírisztíl-gamma-pikoli N átrium- szulfát Polietilén-gükoi 3350 Polivinílpirroiidon KI7 Nátrium-foszfát: hidrát

Dinátrium- foszfát dodekahidrát L-medonin

0,085 % 1,1 % 2,03 % 0,25 % 0,0694 %

0,0588 % 0,150 %

Nátríum-hidroxid vagy' sósav pH 6,0-7,0-ig

Víz injekciókhoz 100 ml-re kiegészítve,

A kötőanyagokat injektáláshoz használható vízben feloldottuk, A kapott hordozót gőz sterilizálással vagy sterilre szűréssel sterilizáltuk.

A steril mikronizált medroxiprogeszteron-acetátot a. hordozóhoz hoza kapott szuszpenziőt aszeptikus körülmények között megnogenizáiön keresztül átengedtük és a pH-t beállítottuk. A igén szuszpenzlót ezek után aszeptikus körülmények között egyezer használatos edényekbe szétosztottuk.

A kapott, termék a parenterális

donságok.ka.1 rendelkezik, ezt

A medroxiprogeszteron-acetát stabilizált parenterális vizes szuszpenziőj a:

A kiszerelés összetétele a következő (vegyes bán):

Medroxiprogeszteron-acetát (míkronizált) 14 %

Metilparabén 0,1.8 %

Propílparabén

Nátrium-klorid

0,02 % 0,8 % 2,875 % 0,3 %

Folivinilpirrolidon K. 17 L-metionin

Nátnum-föszfát hidrát

0,5 % 0,150 % 0,0694 %

Dinátrium-foszfát dodekabidrát 0,0588 %

Nátrium-hidroxid vagy sósav pH 6,0-7,0-ig Víz injekciókhoz 100 mí-re kiegészítve,

A gyártási eljárás a steril hordozó elkészítését, a steril mikronizált medroxiprogeszteron-acetát aszeptikus kompandálását és a kapott steril homogén szuszpenzió aszeptikus körülmények között egydőzisos tartályokba helyezését öleli fel.

A termék hatósága és injekc iáit, jó az ismételt szuszf vagy intarmuszknláris beadáshoz megfelel.

A medroxiprogeszteron-acetát és az ősztradiol-cipionát stábé parenteráks vizes szuszpenzíőja:

A kiszerelés összetétele a következő (vegyes %-ban); rogeszterpnac etát

Ő sztradíol- cipionát (mikronizált)

Propilparabén

1. %

0,020 %

0,800 % 2.856 %

0,25 %

0,150% 0,0694 % 0,0588 %

100 ml-re kiegészítve.

vu lietilén-glikol 33S0 Poliszorbát 80 Polivinilpirrolídon KI7

L-metíonin

Nátrium·· foszfát hidrát Din átrium-fo szfát dodekahldrát Nátríum-hidroxíd vagy sósav pH 6,0-7,0-íg Víz injekciókhoz

A parabéneket az injw mielőtt hozzávetőleg 70-90 °C-on melegítettük. A parabének oldatát szobahőmérsékletűre lehütöttük, és a fennmaradó kötőanyagokat hozzáadtuk és feloldottuk, és a pH-t a kívánt tartományba beállítottuk. A mikronizált medromprogeszteron-acetátot és az ösztradiolcipionátot a hordozóhoz hozzáfolyattuk, és a kapott diszperziót finom fecskendővel, alkalmazható diszperzió kialakításáig homogenizáltok.

A p&renterális beadású a steril szuszpenzió kialakításához steril aktív gyógyszereket és hordozókat használtunk, és a kapott szuszpenziót aszeptikus körülmények között egydózísos edényekbe osztottuk. A kapott termék könnyén reszuszpendálható és 1

2é a fecskendő tűn, alapjában pH stabilizált és intraderniális, szubkután és intramuszkuláris beadáshoz megfelelő tulajdonságokkal rendelkeAz exemesztán stabilizált parenterális vizes szuszpenzíója

A kiszerelés összetétele a köv Exemesztán (míkronizált)

Metilparabén ezö (vegyes %-oam

Nátrium-klorid

Metil cellulóz

Lecitin

L-metíonin

Edatát-nátrium

Binátónm-foszfát dodekahidrát

0,02 % 0,83 % 3,0 %

0.2 %

0,15 % 0,5 %

0,1 % 0,05 % 0,0694 %

0,0588 %

Nátrium-hidroxid vagy sósav pH 6,ö~7,0-ig Víz injekciókhoz 100 ml-re kiegészítve

A lecitint és a metil-cellulozt hozzávetőleg az in felelő víz 20 %-ában diszpergáltuk, és a megautokiá.voztuk. A többi kötőanyagot a fennmaradt 80 % vízben, feloldottuk, és a kapott oldatot sterilre szűrtük, A két oldatot aszeptikus körülmények között elegyítettük, a pH-t beállítottuk és steril exemesztánt adtunk hozzá.

·->*?

A kapott szuszpenziót megfelelő homogenizátoron átengedtük, míg finom, fecskendezhető szuszpenzíőt kaptunk, majd aszeptikus körülmények között szétosztottuk, A termék parenterális használathoz a kívánt, tulajdonságokkal rendelkezik, jól fenntartható, és alapjában ρΗ-ja stabilizált.

Claims

IGÉNYPONTOK . , Parenterális beadásra szolgáló gyógyszerészeti vizes szuszkiszerelés, mely lényegében stabilizált pH-val rendelkezik, biológiailag aktív szterold vegyületet, és a pHt hatásosan szabályozó mennyiségben L-metíonínt, és egy pnffer anyagot tartalmaz, ahol az L-raetionin p'H-t szabályozó hatású koncentrációja 0,005 tömeg/ térfogat% - 5,0 tőmeg/térfogat%, úgy, hogy a. puffer anyag és az L-metionin a pH-t szabályozó sznper-additív hatáshoz el ín van
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a pnffer egy foszforsav só, 0,4 tömeg/téríogal% alatti mennyiségben.
3, A 2, igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a íoszforsav sók koncentrációja 0,2 tömeg/térfogata alatti
4. Az elázó Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszeré szeri szerelés, amelyben a készítmény pH tartománya pH 3,0 - pH 8,0,
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti szerelés, melyben a. szteroidot a kővetkezők közül választjuk exemeszfán, medroxiprogeszteron-acetát és ösztradiol-cipionát, vagy medroxi-progeszteron-acetát és ösztradiol-cipionát kombinációja, b, L-Metionin és pufferelő szer alkalmazása pH-t szabályozó, szuper-additív hatású mennyiségben, alapjában stabil pH-val rendelkező, gyógyszerészeti vizes szuszpenzióban, biológiailag aktív szterold anyagok parenterális beadására szolgáló győgyszerkészítménysek

7.

Parenterális beadásra szolgáló gyógyszerészeti vizes szuszpenzió ' a. kiszerelés

0,005-5,0 tömeg/térfogat% L-metíonint, és sz mely alapjában stabilizált pH-val rendelkezik, ahol 4-ia 3,0-8,0, biológiailag aktív szterold vegyületet, szokásos puffer koncentráció 20-25 %-ában, és adott esetben a következők közül egyet vagy többet tartalmaz: felületaktív anyag, szuszpendáló szer, sűrítő anyag, fém-kelát képző anyag, antioxidáns, tioltartalmú vegyület, konzerválószer, toníeltást beállító anyag.
8. A. 7. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben az. b-metionin mennyisége 0,01 ~l_fO tömeg/térfogati.
9, A 7. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amely szuszpendálö szerként poliviníl-pírrolidont, polietilén-glikolt, va
10, A 9. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amely 300-6000 molekulatömegű, polietitén-giikolt tartalmaz.
11, A 9. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amely 7000-54000 molekulatömegű polivínil-pirrolidont tartalmaz.
12, A 11. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a polivilil-pirrolidonPVP KI2 vagy K1.7,
13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a polivilil-pirrolidon FVF KI.7,
14. A 7, igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amely szokásos puSerelo anyagként foszfát- vagy eítrát-puffert tartalmaz;
15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amely foszforsav sót tartalmaz, kevesebb, mint 0,4 tőmeg/térfogat% menyηνι se
16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a foszforsav só kevesebb, mint 0,2 tömeg/térfogat% mennyiségben van jelen.
17. A 14, igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a pufferelo anyag nátrium-foszfát.

3δ

8, A 7. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben
19, A 18, igénypont szerinti .gyégyszeréswtá kiszerelés, amelyben a pH érték 4,0-7,0,
20, A 7. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a. szteroíd vegyület őrölt vagy mikronizáit formában van,
21, A 7. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a biológiailag aktív szteroíd vegyület medroxiprogeszteron-aeetát, exemesztán, ösztradiol-cipionát, metil-prednizolon-acetát, oxabolon-eipíonát, klosztebol-aoetát és tesztoszteron-cipíonát valamelyike.
22, A 21. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a biológiailag aktív szteroíd vegyület medroxiprogeszteron-acetát, exemesztán, öszfradiol-eipionát, és ezek közöl kettő vagy több komben a biológiailag aktív szteroíd vegyület 1-40 tömeg/térfog:
23. A 22, igénypont szerinti ^ógyszerészeti kiszerelés, amelymenv
24, A 23. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyen a meároxiprogeszteron-acetát mennyisége 3-30 tömeg/térfogat%,
25. A 22, igénypont szerinti gyögyszeré-szeö kiszerelés, amelyaílag aktív szteroíd vegyület ösztradiol-cipionát, 0,1-5,0

H.

tömeg, st% mennyiségi
26, A 25, igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben az osztradíöl-dpíonát 0,25-2,5 tömeg/térfogat⁰/» mennyiségben van jele O?

jU·. /

A 22. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben a medroxiprogeszteron-acetát mennyisége 3-30 tömeg/térfogat⁰/», és az ösztradiol-cipionát mennyisége ö, 1--5,0 tömeg/térfbgal%.
28. A 22.. igénypont, szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben. a biológiailag aktív sztereód vegyület exámésztán, mely 1-25 tömeg/térfogat % mennyiségben van jelen.
29. A 28. igénypont szerinti, gyógyszerészeti kiszerelés, amelyben az examesztán 5-20 tömeg/teríogat% mennyiségben van jelen,

3Ö. A '7. igénypont szerinti gyógyszerészeti kiszerelés, amely intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra alkalmas,
31. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti kiszerelést tartalmazó fiola, mely nitrogénnel felülrétegzetfc fejes fiola.

A meghatalmazott