PL203075B1

PL203075B1 - Preparat farmaceutyczny związku steroidowego w postaci zawiesiny wodnej do stosowania pozajelitowego

Info

Publication number: PL203075B1
Application number: PL365793A
Authority: PL
Inventors: Giuseppe Colombo; Alessandro Martini; Lloyd E. Fox
Original assignee: Pharmacia Italia Spa; Upjohn Co
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2009-08-31
Also published as: SK15982002A3; BR0110841A; EE200200631A; DE60116084T2; IN224279B; EP1282402B1; CN100473376C; SK287641B6; CA2409059C; AR029924A1; KR100828957B1; US20020115645A1; PE20011322A1; CA2409059A1; US20030114430A1; AU6737101A; HK1054194B; AR111695A2; HK1054194A1; CZ20023750A3

Description

Opis wynalazku

Streszczenie wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego związku steroidowego w postaci zawiesiny wodnej do stosowania pozajelitowego. Zawiesina taka jest szczególnie odpowiednia do podawania pozajelitowego ze względu na zasadniczo ustabilizowane pH.

Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że pH farmaceutycznej zawiesiny wodnej związku biologicznie czynnego może być regulowane przez dodanie do niej regulującego pH skutecznego stężenia L-metioniny.

Wówczas, gdy stosuje się regulujące pH skuteczne stężenie L-metioniny, wzmacnia ona zdolność buforową niskich stężeń konwencjonalnych środków buforujących z efektem synergicznym. W ten sposób można ograniczyć stosowanie konwencjonalnych środków buforujących, a zatem poprawić odtwarzalność zawiesiny oraz ograniczać kłaczkowanie preparatu farmaceutycznego.

Tło wynalazku

Zawiesina farmaceutyczna jest gruboziarnistą dyspersją, w której nierozpuszczalne cząstki stałe są zdyspergowane w środowisku płynnym.

Zawiesiny wnoszą wkład do farmacji i medycyny poprzez dostarczanie nierozpuszczalnych i czę sto niesmacznych substancji w postaci, która jest przyjemna w smaku, poprzez dostarczanie odpowiedniej formy do stosowania leków dermatologicznych na skórę, a czasami na błony śluzowe, i do podawania pozajelitowego leków nierozpuszczalnych. Dlatego też zawiesiny farmaceutyczne można sklasyfikować w trzech grupach: mieszaniny podawane doustnie, lotiony stosowane zewnętrznie oraz preparaty do wstrzyknięć.

Dopuszczalna zawiesina posiada pewne pożądane cechy, obejmujące co następuje:

i) zdyspergowany materiał nie powinien szybko osiadać;

ii) cząstki, które osiądą na dnie pojemnika nie mogą tworzyć twardej bryły, lecz powinny szybko wracać do postaci dyspersji tworząc jednorodną mieszaninę, gdy potrząsa się pojemnikiem;

iii) zawiesina nie może być zbyt lepka, żeby swobodnie wylewała się ją przez otwór buteleczki lub żeby przepływała przez igłę do strzykawki.

Ważne jest, że cechy fazy dyspergowanej są wybierane starannie, tak aby wytworzyć zawiesinę posiadającą optymalne właściwości fizyczne, chemiczne i farmakologiczne. Rozkład rozmiaru cząsteczek, pole powierzchni właściwej, hamowanie wzrostu kryształów, oraz zmiany w formie polimorficznej mają szczególne znaczenie, a twórca musi zapewnić, że te i inne właściwości nie zmienią się podczas składowania dostatecznie, aby ujemnie oddziaływać na działanie zawiesin wraz z upływem czasu.

W dziedzinie preparatów wstrzykiwalnych, zawiesiny wodne do podawania pozajelitowego zostały już opisane w literaturze naukowej i patentowej i są znane od długiego czasu. Zawiesiny pozajelitowe często wytwarza się z tak zwanym podejściem ograniczonego kłaczkowania, tj. przez zastosowanie znanych zasad chemii preparatów, aby wytworzyć nośniki, które pozwalają powstawać i osiadać kłaczkom leku, które są z łatwością przywracane do postaci zawiesiny przez słabe mieszanie i pozostają jednolicie zdyspergowane lub zawieszone w okresie wymaganym dla podawania terapeutycznego. Szczególnie, dobrze wiadomo, że jedną z głównych trudności w wytwarzaniu pozajelitowych wodnych zawiesin steroidów jest przezwyciężenie ich hydrofobowości, która istotnie zmniejsza zwilżalność, dyspergowalność lub odtwarzalność zawiesiny substancji czynnej w środowiskach wodnych. Zarówno środki zwilżające jak i dyspergujące są potrzebne po to, aby uzyskać odpowiedni preparat związku czynnego, tak jak towarzyszące zastosowanie konserwantów. Zostało to opisane, na przykład, przez Nasha i współpracowników w patencie USA 3,457,348, gdzie niejonowe środki powierzchniowo czynne (takie jak polisorbaty) i środki dyspergujące (jak glikole polietylenowe) są podstawowymi zarobkami dla osiągnięcia właściwej stabilności preparatu.

Czasami, nawet w obecności odpowiednich środków dyspergujących i zwilżających, zawiesina nie jest stabilna przez długi czas, ale konieczne jest jej wytworzenie tuż przed podaniem (podczas gdy jest ona przechowywana jako preparat liofilizowany). Jest to opisane, na przykład, w przypadku opisanym przez Gellera i współpracowników w patencie USA 5,002,940 i znacznie oddziałuje na koszt procesu produkcji, ponieważ konieczny jest dodatkowy proces liofilizacji.

Nawet jeśli można osiągnąć ulepszoną stabilność fizyczną zawiesin leków steroidowych w wodzie, jak wspomniano wyżej, przez zastosowanie glikoli polietylenowych i niejonowych środków powierzchniowo czynnych, prawdopodobnie podczas wytwarzania staniemy wobec pewnych zagadnień chemicznej stabilności, takich jak istotne zmniejszenie pH.

PL 203 075 B1

W rzeczywistoś ci, na przykł ad, zarówno glikole polietylenowe jak i polisorbaty, kiedy są rozpuszczone, mogą ulegać rozkładowi, prowadzącemu do powstawania kwasów takich jak kwas mrówkowy i kwas octowy.

Przykład efektu zmniejszenia pH podano w tabeli 1.

Tabela 1: pH typowego nośnika do pozajelitowych wodnych preparatów zawiesinowych

Skład nośnika (partia 13169/12-1A): 0,2% metyloparabenu, 0,02% propyloparabenu, 0,9% chlorku sodu, 3% PEG 4000, 0,3% Polysorbate 80, wodorotlenek sodu q.s. do pH 6,5, woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml.

Warunki przechowywania	PH
Czas początkowy	6,46
10 dni w 65°C	3,43
15 dni w 65°C	3,16
1 miesiąc w 65°C	3,32
3 miesiące w 40°C	3,24
6 miesięcy w 40°C	3,15
6 miesięcy w 25°C	4,93

To obniżenie pH następuje zarówno w warunkach badania przyspieszonego jak i w temperaturze pokojowej. Biorąc pod uwagę, że po zaledwie 6 miesiącach w temperaturze pokojowej doświadczono istotnego zmniejszenia pH w przybliżeniu o 1,5 jednostki, przewiduje się bardzo niskie wartości pH (bliskie lub niższe niż 3) po długotrwałym przechowywaniu (1-2 lata). Fakt ten z konieczności powoduje zmniejszenie okresu przechowywania zawiesiny pozajelitowej, przy czym stopniowe zakwaszanie preparatu jest połączone z niemożliwością podania preparatu, np. przez wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne, bez wywoływania znacznego bólu u pacjentów (wskazane jest, aby dla bezbolesnego podania preparatu wartość pH była utrzymywana powyżej 3).

Ta zmiana pH podczas przechowywania może być minimalizowana przez odpowiednie buforowanie preparatu. Najbardziej oczywistym podejściem, w celu utrzymania pH w specyficznych i określonych z góry granicach, jest zastosowanie środków buforujących, takich jak sole kwasów nieorganicznych, w odpowiednich stężeniach, po to, aby nie tylko oddziaływać ale także utrzymywać ich zdolność buforującą. Przykład powszechnie stosowanych środków buforujących w preparatach pozajelitowych oraz ich konwencjonalnych stężeń można znaleźć w Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, tom 1, wydanie 2, rozdział 5, str. 194, De Luca i Boylan, Formulation of Small Volume Parenterals, Tabela 5: Commonly used additives in Parenteral Products.

Zastosowanie soli kwasów nieorganicznych jako środków buforujących ma dla wytwórcy zarówno zalety jak i wady. W rzeczywistości, jeśli można osiągnąć dokładną kontrolę pH preparatów, przeciwnie, gdy bierzemy pod uwagę preparaty zawiesinowe, gatunki jonowe mają tendencje do destabilizacji preparatów ze szkodliwymi oddziaływaniami na odtwarzalność zawiesiny oraz na ograniczone kłaczkowanie preparatu. Oznacza to, że zastosowanie soli kwasu nieorganicznego, stanowiącej podstawę systemów buforujących w preparatach, musi być minimalizowane. W rzeczywistości, mówiąc o zawiesinie pozajelitowej, wed ł ug Nasha (Parenteral Suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association, marzec-kwiecień 1972, t. 26, nr 2), ... normalnie unika się stosowania soli i roztworów buforowych, pod warunkiem, że stabilność chemiczna nie jest problemem, ponieważ zmiany w stężeniu elektrolitów często mają głęboki wpływ na zaadsorbowany ładunek powierzchniowy cząstek zawiesiny.

Przykład istotnego zmniejszenia pH zachodzącego w pozajelitowej wodnej zawiesinie octanu medoksyprogesteronu pokazano w tabeli 2. To przyspieszone badanie stabilności pokazuje, że pH preparatu niezbuforowanego istotnie spada od początkowej wartości pH w przybliżeniu 6,5 do wartości pH 3 lub niższej niż 3. Ukazuje to również, że gdy dodaje się konwencjonalnego stężenia (w przybliżeniu 1%) roztworu buforowego fosforanu w celu regulowania pH, doświadcza się szkodliwego oddziaływania na odtwarzalność zawiesiny i zdolność do przenoszenia strzykawką. W rzeczywistości potrzeba zwiększonego czasu ręcznego wytrząsania, aby odtworzyć buforowaną zawiesinę po 1 miesiącu w 55°C w porównaniu do zawiesiny niezbuforowanej. Poza tym, po 2 miesiącach w 55°C nie można w ogóle odtworzyć zawiesiny buforowanej przez ręczne wytrząsanie, a w konsekwencji nie

PL 203 075 B1 może ona być podawana. Z drugiej strony, gdy stosuje się niższe i niekonwencjonalne stężenie (w przybliżeniu 0,1%) roztworu buforowego fosforanu, nie doświadcza się żadnego istotnego wpływu na odtwarzalność zawiesiny, ale równocześnie nie osiąga się żadnej istotnej regulacji pH.

Tabela 2: pH, badanie odtwarzalności zawiesiny i zdolności do przenoszenia strzykawką zbuforowanych w odniesieniu do niezbuforowanych pozajelitowych wodnych preparatów zawiesinowych 20% octanu medroksyprogesteronu

Skład zawiesiny (partia 13451/01-1): 20% octanu medroksyprogesteronu, 0,2% chlorku mirystylo-gamma-pikoliniowego, 1,1% siarczanu sodu, 2,03% PEG 3350, wodorotlenek sodu q.s. do pH 6,5, woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml.

Partia	13451/01-1
	A:	iezbuforowana	B: + roztwór buforowy fosforanu ~ 0,1%	C: + roztwór buforowy fosforanu ~ 1%
	PH	Odtwarz. zaw.	Zd. prz. strzyk.	PH	Odtwarz. zaw.	Zd. Prz. strzyk.	PH	Odtwarz. zaw.	Zd. Prz. strzyk.
Czas początkowy	6,35	R (T=7 s)	MT	6,71	R (T=8 s)	MT	6,30	R (T=10 s)	MT
1 miesi ąc w 55°C	3,12	R (T=18 s)	MT	3,67	R (T=29 s)	MT	5,94	R (T=40 s)	MT
2 miesiące w 55°C	2,92	R (T=33 s)	MT	3,28	R (T=24 s)	MT	5,93	NR	NP.
3 miesiące w 55°C	2,83	R (T=31 s)	MT	3,15	R (T=32 s)	MT	5,81	NR	NP

bufory fosforanowe (M = stężenie molowe)	Stężenie ~ 0,1%	Stężenie ~ 1%
Jednozasadowy fosforan sodud^O (C.cz. 137,99) Dwuzasadowy fosforan sodud2H2O (C.cz. 358,14)	69,4 mg/100 ml (0,005 M) 58,8 mg/100 ml (0,0016 M)	694 mg/100 ml (0,05 M) 588 mg/100 ml (0,016 M)

Odtwarzalność zawiesiny

R = zawiesina odtwarzalna przez ręczne wytrząsanie. W nawiasach: T = czas ręcznego wytrząsania wymagany w celu otrzymania jednolitej zawiesiny (s = sekundy).

NR = zawiesina nie odtwarzalna

Zdolność do przenoszenia strzykawką

MT = spełnia test

NP = nie wykonano, gdyż produkt nie może być przywrócony do postaci zawiesiny i dlatego też nie może być jednolicie pobrany ani wstrzyknięty

Opis wynalazku

Twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie odkryli, że odpowiednie stężenia L-metioniny są zdolne zarówno do regulowania pH farmaceutycznej zawiesiny wodnej związku steroidowego, przez minimalizowanie zmniejszania się jego pH, i do wzmacniania zdolności regulowania pH przez niższe i niekonwencjonalne stężenia konwencjonalnych ś rodków buforują cych, z efektem synergicznym.

Istota niniejszego wynalazku opiera się na odkryciu, że L-metionina sama przez się nie tylko wykazuje właściwości przeciwutleniacza, jak znane przeciwutleniacze pochodne tioli, ale nieoczekiwanie sama bierze udział w czynności regulowania pH.

Pierwszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem preparat farmaceutyczny zawierający L-metioninę i sól kwasu fosforowego, który stanowi zawiesina wodna do podawania pozajelitowego; przy czym preparat ma pH w zakresie od 3,0 do 8,0; preparat zawiera ponadto biologicznie czynny związek steroidowy wybrany spośród egzemestanu, octanu medroksyprogesteronu i cypionianu estradiolu lub mieszaninę octanu medroksyprogesteronu i cypionianu estradiolu; L-metionina jest obecna w stężeniu między 0,005% wagowo/objętościowych a 5% wagowo/objętościowych; oraz stężenie soli kwasu fosforowego jest mniejsze niż 0,4% wagowo/objętościowych.

Twórcy wynalazku stwierdzili również, że L-metionina, oprócz czynności regulującej pH, sama przez się wzmacnia również zdolność regulowania pH konwencjonalnych roztworów buforowych z efektem synergicznym.

PL 203 075 B1

Synergiczny efekt jest efektem regulującym pH, który jest większy niż taki, który spodziewano się otrzymać przez zsumowanie doświadczalnie sprawdzonych efektów regulowania pH pojedynczych środków.

Oznacza to, że niskie niekonwencjonalne stężenia konwencjonalnych środków buforujących mogą być włączane do preparatów, bez jakiegokolwiek ryzyka utraty zdolności buforującej oraz, równocześnie, pogorszenia fizyczno-technologicznej jakości zawiesin pozajelitowych.

Dalszą zaletą jest fakt, że ponieważ żadne istotne stężenia roztworów buforowych nie są potrzebne, preparat ma niską lub żadną zdolność buforującą sam z siebie i dlatego też, gdy jest podawany, pH preparatu będzie łatwo dostosowane do wartości fizjologicznej przez zdolność buforującą płynów ustrojowych.

Jak stwierdzono wyżej, zmniejszenie ilości konwencjonalnych środków buforujących, takich jak sole kwasów nieorganicznych, poprawia fizyczną stabilność preparatu, ponieważ jony mają tendencję do destabilizacji preparatów ze skutkiem szkodliwym dla odtwarzalności zawiesiny oraz ograniczania kłaczkowania preparatu.

Znaczenie wyrażenia środek buforujący obejmuje tutaj (jeśli nie określono inaczej) zarówno pojedynczy środek buforujący jak i mieszaninę dwóch lub więcej takich środków.

Wyrażenie zasadniczo ustabilizowane pH oznacza, że pH preparatu z upływem czasu pozostaje w dopuszczalnych granicach dla podawania pozajelitowego, zgodnie z praktyką znaną w stanie techniki. Oznacza to również, że pH preparatu zawierającego połączenie L-metioniny i środka buforującego w stężeniach skutecznych dla wywołania regulującego pH efektu synergicznego, utrzymuje się w czasie bliż ej wartości począ tkowej niż pH preparatu jako takiego (to jest preparatu bez L-metioniny lub połączenia L-metioniny i środka buforującego).

Zakres pH dla preparatu zawiesinowego według wynalazku wynosi korzystnie od pH 3,0 do pH 7,5, a najbardziej korzystnie pH 4,0 do 7,0.11

Skuteczne przy regulowaniu pH stężenie L-metioniny może korzystnie zmieniać się od 0,01% wagowo/objętościowych do 1,0% wagowo/objętościowych.

Dzięki regulującym pH właściwościom L-metioniny i synergicznemu efektowi regulacji pH, który uzyskuje się przez stosowanie L-metioniny w połączeniu z konwencjonalnym środkiem buforującym, stężenie tego ostatniego można zmniejszyć o około 50% do około 95%. Mianowicie stężenie środka buforującego może zatem być w zakresie od około 5% do około 50% jego konwencjonalnego stężenia buforującego, korzystnie od około 5% do około 25%.

Konwencjonalne stężenia konwencjonalnych środków buforujących stosowanych w preparatach pozajelitowych można znaleźć w: Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, tom 1, wydanie 2, rozdział 5, str. 194, De Luca i Boylan, Formulation of Smali Volume Parenterals, Tabela 5: Commonly Used Additives In Parenteral Products.

Według wspomnianej literatury, konwencjonalne stężenie buforujące dla soli kwasu fosforowego ma zakres od około 0,8% do około 2,0% wagowo/objętościowych lub wagowych. Dla odróżnienia, dzięki nowo odkrytemu efektowi synergicznemu, stężenie soli kwasu fosforowego jest niższe niż 0,4% wagowo/objętościowych lub wagowych, korzystnie niższe niż 0,2% wagowo/objętościowych lub wagowych.

Odtwarzalność zawiesiny i ograniczone kłaczkowanie farmaceutycznej zawiesiny wodnej są więc ulepszone.

Farmaceutyczna zawiesina wodna, według wynalazku, może dodatkowo zawierać również jeden lub więcej środków powierzchniowo czynnych, środków zawieszających (tj. utrzymujących zawiesinę) i/lub środków zagęszczających.

Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi są na przykład fosfolipidy (np. lecytyna), kationowe środki powierzchniowo czynne (np. chlorek mirystylogammapikoliniowy), anionowe środki powierzchniowo czynne oraz niejonowe środki powierzchniowo czynne (np. Polysorbate 80).

Odpowiednimi środkami zawieszającymi i/lub dostosowującymi gęstość są na przykład poliwinylopirolidony i glikole polietylenowe. Korzystnymi przykładami glikoli polietylenowych są te, które mają ciężar cząsteczkowy od 300 do 6000, np. glikol polietylenowy 3350 i glikol polietylenowy 4000. Korzystnymi poliwinylopirolidonami (PVP) zgodnie z wynalazkiem są te, które mają ciężar cząsteczkowy od 7000 do 54000, na przykład PVP K12, K17, K25 i K30, w szczególności K12 i K17, a najkorzystniej PVP K17. W korzystnym wykonaniu wynalazku, farmaceutyczny wodny preparat zawiesinowy według wynalazku dodatkowo obejmuje odpowiednią ilość związku PVP, w szczególności PVP K12 albo K17, zwłaszcza PVP K17.

PL 203 075 B1

Odpowiednimi środkami zagęszczającymi lub modyfikatorami lepkości są na przykład znane pochodne celulozy (np. metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza), żelatyna oraz guma arabska, w szczególności metyloceluloza.

Dodatkowo, preparaty według niniejszego wynalazku mogą również zawierać środki chelatujące metale, przeciwutleniacze albo związki zawierające tiole i konserwanty.

Odpowiednimi środkami chelatującymi metale są na przykład sole kwasu etylenodiaminotetraoctowego (np. wersenian disodowy).

Odpowiednimi przeciwutleniaczami są na przykład pochodne kwasu askorbinowego (np. kwas askorbinowy, kwas erytorbowy, askorbinian sodu), pochodne tiolowe (np. tioglicerol, cysteina, acetylocysteina, cystyna, ditioerytreitol, ditiotreitol, glutation), tokoferole, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen, sole kwasu siarkawego (np. siarczan sodu, wodorosiarczyn sodu, addukt acetonwodorosiarczyn sodu, wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu, formaldehydosulfoksylan sodu, tiosiarczan sodu) oraz kwas nordihydrogwajaretowy.

Odpowiednimi konserwantami są na przykład fenol, chlorobutanol, alkohol benzylowy, metyloparaben, propyloparaben, chlorek benzalkoniowy oraz chlorek cetylopirydyniowy.

Ponadto, preparaty według niniejszego wynalazku mogą również zawierać środki regulujące toniczność. Odpowiednimi środkami regulującymi toniczność są na przykład chlorek sodu, siarczan sodu, dekstroza, mannit, glicerol.

Preparaty według niniejszego wynalazku mogą również być osłaniane przez obecność osłoną azotu w górnej części fiolki. Dodatkowo, wytwarzanie preparatów według niniejszego wynalazku może obejmować przedmuchanie buforu preparatu helem, argonem, albo azotem.

Najbardziej korzystnie sól kwasu fosforowego stanowi fosforan sodu.

Farmaceutyczna zawiesina wodna według wynalazku służy np. do podawania domięśniowego, podskórnego, śródskórnego, korzystnie do podawania domięśniowego i podskórnego.

Steroidowym związkiem biologicznie czynnym według wynalazku jest sam związek steroidowy albo, kiedy jest to właściwe, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Octan medroksyprogesteronu może być obecny w preparacie w stężeniu od 1% wagowo/objętościowych do 40% wagowo/objętościowych, korzystnie od 3% wagowo/objętościowych do 30% wagowo/objętościowych.

Cypionian estradiolu może być obecny w preparacie w stężeniu od 0,1% wagowo/objętościowych do 5% wagowo/objętościowych, korzystnie od 0,25% wagowo/objętościowych do 2,5% wagowo/objętościowych.

Kiedy składnikiem czynnym preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest połączenie cypionianu estradiolu i octanu medroksyprogesteronu, to octan medroksyprogesteronu jest obecny w stężeniu od 3% wagowo/objętościowych do 30% wagowo/objętościowych, a cypionian estradiolu jest obecny w stężeniu od 0,1% wagowo/objętościowych do 5% wagowo/objętościowych.

Egzemestan może być obecny w preparacie w stężeniu od 1% wagowo/objętościowych do 25% wagowo/objętościowych, korzystnie od 5% wagowo/objętościowych do 20% wagowo/objętościowych.

Steroidowy związek biologicznie czynny korzystnie jest obecny w postaci zmielonej lub mikronizowanej zgodnie ze konwencjonalną praktyką.

Regulujące pH działanie L-metioniny pokazano przy pomocy następujących przykładów.

P r z y k ł a d porównawczy 1 (poza zakresem wynalazku)

Stabilizowanie pH pozajelitowej zawiesiny wodnej egzemestanu (CAS: 6-metylenoandrosto-1,4-dieno-3,17-dion; inna nazwa: androsta-1,4-dieno-3,17-diono-6-metylen) za pomocą L-metioniny.

Egzemestan jest nieodwracalnym inhibitorem aromatazy, strukturalnie związanym z naturalnym steroidem androstenodionem i jest on cząsteczką podatną na utlenianie. Kiedy wykonywano badanie doświadczalne, przez dodawanie różnych przeciwutleniaczy do 10% pozajelitowej wodnej zawiesiny egzemestanu, nieoczekiwanie odkryto, że L-metionina może stabilizować pH zawiesiny. W rzeczywistości, dane doświadczalne zawarte w tabeli 3 jasno pokazują, że w preparacie zawiesinowym zawierającym L-metioninę zmniejszenie pH jest zminimalizowane w porównaniu z preparatem jako takim oraz że przez dodanie L-metioniny, pH zawiesiny jest ustabilizowane przy powyżej pH 4,5 nawet po 2 miesiącach przechowywania w 55°C.

Najbardziej zaskakujące jest to, że wśród dodawanych przeciwutleniaczy, tylko metionina jest skuteczna przy istotnej regulacji/stabilizacji pH zawiesiny (po 2 miesiącach przechowywania w 55°C zmniejszenie pH preparatów zawierających kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu jest w rzeczywistości porównywalne lub gorsze niż to doświadczane w preparacie jako takim, czyli bez dodatku).

PL 203 075 B1

Dlatego też proste działanie przeciwutleniacza nie może wyjaśnić osiągniętego rezultatu, zaś obecność specyficznego stabilizatora, takiego jak L-metionina, potrzebna jest po to aby zapobiec radykalnemu spadkowi pH oraz ustabilizować pozajelitową zawiesinę wodną.

Jednak, niniejszy wynalazek nie ma być ograniczony do jakiejkolwiek szczególnej teorii konkretnego mechanizmu tego istotnego ustabilizowania pH, ale odnosi się do faktu, że otrzymuje się istotne ustabilizowanie pH, do niekonwencjonalnego sposobu, przez który otrzymuje się to istotne ustabilizowanie pH i do jego możliwych zalet.

Zaletą niniejszego wynalazku jest to, że pH tych stabilizowanych pozajelitowych zawiesin wodnych nie zmniejsza się radykalnie podczas przechowywania, lecz przeciwnie, jest utrzymywane bliżej wartości początkowej (tj. bliżej odczynu obojętnego) i dlatego też te zawiesiny stabilizowane mogą być bezpiecznie podawane bez wywoływania znacznego bólu u pacjentów.

Tabela 3: badanie pH 10% wodnego pozajelitowego preparatu zawiesinowego egzemestanu zawierającego różne przeciwutleniacze.

Skład zawiesiny (partia 13833/11): egzemestan 10%, metyloparaben 0,18%, propyloparaben 0,02%, chlorek sodu 0,9% PEG 4000 3,0%, Polysorbate 80 0,2%, wodorotlenek sodu q.s. do pH 6,0 - 6,5, woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml.

	A: jako taka	B:+ kwas askorbinowy	D: + wodorosiarczyn sodu	E: + L-metionina
Czas początkowy	6,02	6,40	6,47	6,00
1 miesiąc w 55°C	4,28	4,20	2,30	4,86
2 miesiące w 55°C	4,03	4,18	2,50	4,74

P r z y k ł a d 2

Ustabilizowanie pH i jakości technologicznej (odtwarzalność zawiesiny, zdolność do przenoszenia strzykawką) pozajelitowej wodnej zawiesiny octanu medroksyprogesteronu za pomocą L-metioniny stosowanej pojedynczo lub w połączeniu z niskimi i niekonwencjonalnymi stężeniami roztworu buforowego fosforanu.

Jak poprzednio pokazano w tabeli 2, zastosowanie konwencjonalnego środka buforującego, takiego jak roztwór buforowy fosforanu, w konwencjonalnych skutecznych stężeniach (w przybliżeniu 1%) w celu ustabilizowania pH wodnej zawiesiny octanu medroksyprogesteronu ma szkodliwy wpł yw na technologiczną jakość zawiesiny, tj. odtwarzalność zawiesiny oraz zdolność do przenoszenia strzykawką.

W tym przykładzie, naszkicowanym w tabeli 4 (tabele 4a i 4b), oczywistym jest, ż e pH tego samego typu zawiesiny można regulować/stabilizować przez stosowanie L-metioniny samodzielnie albo przez połączenie L-metioniny z niższym i niekonwencjonalnym stężeniem roztworu buforowego fosforanu (w przybliżeniu 0,1%). W rzeczywistości, kiedy stosuje się samą L-metioninę, jak w przypadku partii 13451/47-l, otrzymuje się zasadniczo ustabilizowane pH.

Ponadto, kiedy stosuje się L-metioninę w połączeniu z niskim niekonwencjonalnym stężeniem roztworu buforowego fosforanu (w przybliżeniu 0,1%), to otrzymuje się efekt synergiczny.

W rzeczywistoś ci, jak jasno pokazano w przypadku partii 13451/47-C, kiedy stosuje się niekonwencjonalne stężenie roztworu buforowego fosforanu (w przybliżeniu 0,1%), to nie uzyskuje się żadnego istotnego ustabilizowania pH w porównaniu z preparatem jako takim.

Przeciwnie, kiedy stosuje się takie samo niskie niekonwencjonalne stężenie roztworu buforowego fosforanu (w przybliżeniu 0,1%), w połączeniu z L-metioniną, jak w przypadku partii 13451/84-D, otrzymuje się zaskakujący synergiczny efekt regulacji/stabilizacji pH preparatu.

Ponadto, kiedy stosuje się samą L-metioninę albo w połączeniu z niską niekonwencjonalną ilością roztworu buforowego fosforanu, nie powstaje żaden negatywny efekt odnośnie technologicznej jakości zawiesiny, dlatego też, pozwala osiągnąć zawiesinę octanu medroksyprogesteronu o ustabilizowanym pH z dobrymi właściwościami odtwarzalności zawiesiny oraz zdolności do przenoszenia strzykawką, które utrzymywane są podczas przechowywania.

Przeciwnie, kiedy stosuje się konwencjonalne skuteczne stężenie roztworu buforowego fosforanu (w przybliżeniu 1%) w celu ustabilizowania pH, jak w przypadku partii 13451/47-G, uzyskuje się szkodliwy wpływ na fizyczną stabilność preparatu.

Zaletą niniejszego wynalazku jest to, że pH wodnych pozajelitowych zawiesin może być zasadniczo ustabilizowane bez stosowania konwencjonalnych skutecznych stężeń konwencjonalnych środków buforujących, tj. typowo soli kwasu nieorganicznego albo organicznego, dlatego unika się kilku

PL 203 075 B1 istotnych wad, takich jak znaczne skutki powodowane przez jony, a szczególnie przez jony wielowartościowe, odnośnie natury i stabilności zawiesin kłaczkowych, ze skutkami szkodliwymi co do odtwarzalności zawiesiny i zdolności do przenoszenia strzykawką.

Tabela 4: Badanie pH, odtwarzalności i zdolności do przenoszenia strzykawką 20% wodnej pozajelitowej zawiesiny octanu medroksyprogesteronu (MPA) wytworzonego z różnymi ilościami L-metioniny oraz buforów fosforanowych.

Skład zawiesiny: 20% octanu medroksyprogesteronu, 0,1% chlorku mirystylo-gamma-pikoliniowego (partia 13451/84) albo 0,2% (partia 13451/47), 1,1% siarczanu sodu, 2,03% PEG 3350, wodorotlenek sodu q.s. do pH 6,5, woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml.

Tabela 4a	13451/47-A jako taka	13451/47-C fosforan ~0,1% (0,0066 M)	13451/47-G fosforan ~1% (0,066 M)	13451/47-l L-metionina 0,5%
PH
Czas początkowy	6,07	6,35	6,33	6,11
65°C: 10 dni	2,85	3,03	_*	5,29
65°C: 15 dni	2,82	2,97	_*	5,13
65°C: 1 miesiąc	2,88	3,06	5,13*	4,76

* zawiesina nie odtwarza się przez wytrząsanie rę czne, pH zmierzone po zamieszaniu zawiesiny przy pomocy ł opatki

Tabela 4b	13451/84-A jako taka	13451/84-B L-metionina 0,1%	13451/84-C L-metionina 0,25%	13451/84-D L-metionina 0,1% + fosforan ~ 0,1% (0,0066 M)
PH
Czas początkowy	6,10	6,04	5,94	6,31
65°C 10 dni	3,00	4,49	5,28	5,92
65°C 15 dni	2,89	4,30	4,88	6,25
65°C 1 miesiąc	3,01	3,83	4,55	6,20
odtwarzalność zawiesiny
65°C: 1 miesiąc	Zawiesina odtwarzalna (15 s)	Zawiesina odtwarzalna (13 s)	Zawiesina odtwarzalna (15 s)	Zawiesina odtwarzalna (14 s)
Zdolność do przenoszenia strzykawką
65°C: 1 miesiąc Spełnia test Spełnia test Spełnia test Spełnia test

Bufory fosforanowe (M = stężenie molowe)	W przybliżeniu 0,1%	W przybliżeniu 1%
Jednozasadowy fosforan sodu1H2O (C.cz. 137,99) Dwuzasadowy fosforan sodu12H2O (C.cz. 358,14)	69,4 mg/100 ml (0,005 M) 58,8/100 ml (0,0016 M)	694 mg/100 ml (0,05 M) 588/100 ml (0,016 M)

Odtwarzalność zawiesiny: w nawiasach podano czas wytrząsania ręcznego wymagany dla otrzymania jednolitej zawiesiny (s = sekundy).

P r z y k ł a d 3

Ustabilizowanie pH pozajelitowej wodnej zawiesiny octanu medroksyprogesteronu i cypionianu estradiolu za pomocą L-metioniny stosowanej pojedynczo albo w połączeniu z niekonwencjonalnymi niskimi ilościami buforu fosforanowego.

Cypionian estradiolu i octan medroksyprogesteronu to kombinacja estro-progestynowa, którą stosuje się w antykoncepcji. Zarówno cypionian estradiolu jak i octan medroksyprogesteronu są dość stabilnymi cząsteczkami i nie doniesiono o żadnym istotnym rozkładzie, kiedy te dwa związki czynne przygotowuje się jako pozajelitową zawiesinę wodną. W rzeczywistości, żadne szczególne stabilizatory nie są wymagane, aby chemicznie ustabilizować cząsteczki tych dwóch składników czynnych, jedyPL 203 075 B1 nym problemem odnośnie ich rozpuszczenia jest ich hydrofobowość i dlatego też trzeba stosować odpowiednie środki zwilżające/dyspergujące w celu uzyskania odtwarzalnej oraz zdolnej do przenoszenia strzykawką zawiesiny. W próbie doświadczalnej zrelacjonowanej w tabeli 5, z 1% cypionianu estradiolu i 5% octanu medroksyprogesteronu wytworzono pozajelitową zawiesinę wodną zawierającą odpowiednie środki zwilżające/dyspergujące z różnymi ilościami L-metioniny oraz z kombinacją L-metioniny i buforu fosforanowego w niekonwencjonalnym i niskim stężeniu (w przybliżeniu 0,1%). Z otrzymanych danych, L-metionina sama z siebie nie tylko jest zdolna do zapobiegania istotnemu obniżeniu pH zachodzącemu w preparacie jako takim oraz do utrzymywania pH preparatu znacznie powyżej 4,5, nawet po 1 miesiącu przechowywania w 65°C, ale najbardziej zaskakująco, kiedy jest stosowana w połączeniu z niższą i niekonwencjonalną ilością buforu fosforanowego (w przybliżeniu 0,1% albo 0,0066M), pH stabilizuje się do wartości bliskich wartości w czasie początkowym. Ponadto, efekt stabilizujący jest podobny do otrzymanego przez buforowanie preparatu za pomocą konwencjonalnego skutecznego stężenia (w przybliżeniu 1% albo 0,066 M) buforu fosforanowego.

Zaletą niniejszego wynalazku jest to, że pH pewnych pozajelitowych zawiesin wodnych można ustabilizować bez buforowania preparatu za pomocą konwencjonalnych skutecznych stężeń konwencjonalnego środka buforującego.

Jak wspomniano wcześniej, pozajelitowe zawiesiny wodne o ustabilizowanym pH otrzymane według niniejszego wynalazku nie zawierają konwencjonalnych skutecznych stężeń środków buforujących. W konsekwencji, dalszą zaletą niniejszego wynalazku jest to, że tak otrzymane pozajelitowe zawiesiny wodne same z siebie nie mają znaczącej zdolności buforującej, i dlatego też, gdy są wstrzykiwane, pH produktu może być łatwiej dostosowywane do fizjologicznej wartości przez zdolność buforującą płynów tkankowych.

Tabela 5: Badanie pH pozajelitowej wodnej zawiesiny 1% cypionianu estradiolu (ECP) i 5% octanu medroksyprogesteronu (MPA) wytworzonego z różną ilością L-metioniny i roztworów buforowych fosforanu.

Skład zawiesiny: 5% MPA, 1% ECP, 0,18% metyloparabenu, 0,02% propyloparabenu, 0,856% chlorku sodowego, 2,856% PEG 3350, 0,19% Polysorbate 80, wodorotlenek sodu q.s. do pH 6,0-6,5, woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml.

Partia	13510/01-A jako taka	13510/01-B 0,5% L-metionina	13510/01-C 0,25% L-metionina	13510/01-D 0,1% L-metionina	13510/01-E ~ 1% fosforan (0,066 M)	13510/01-F 0,1% L-metionina + ~0,1% fosforan (0,0066 M)
PH
Czas początkowy	6,31	6,37	6,40	6,45	6,32	6,41
65°C 10 dni	4,49	5,71	5,62	5,54	6,26	6,21
65°C 15 dni	4,29	5,69	5,46	5,40	6,33	6,25
65°C 1 miesiąc	3,91	4,73	4,67	4,62	6,29	5,98

Bufory fosforanowe (M = stężenie molowe)	W przybliżeniu 0,1%	W przybliżeniu 1%
Jednozasadowy fosforan sodu1H2O (C.cz. 137,99) Dwuzasadowy fosforan sodu12H2O (C.cz. 358,14)	69,4 mg/100 ml (0,005 M) 58,8 mg/100 ml (0,0016 M)	694 mg/100 ml (0,05 M) 588 mg/100 ml (0,016 M)

Dalej znajdują się przykłady kompozycji farmaceutycznych według wynalazku i nie mają one ograniczać zakresu samego wynalazku.

P r z y k ł a d A

Stabilizowana pozajelitowa wodna zawiesina octanu medroksyprogesteronu.

Preparat jest następujący (% wagowo/objętościowych):

Octan medroksyprogesteronu (mikronizowany) 20%

Chlorek mirystylo-gamma-pikoliniowy 0,085%

Siarczan sodu 1,1%

Glikol polietylenowy 3350 2,03%

Poliwinylopirolidon K17 0,25%

PL 203 075 B1

Hydrat jednozasadowego fosforanu sodu Dodekahydrat dwuzasadowego fosforanu sodu L-Metionina

Wodorotlenek sodu albo kwas solny Woda do wstrzyknięć

0,0694%

0,0588%

0,150% q.s. do pH 6,0-7,0

q.s. do 100 ml

Zaróbki rozpuszcza się w wodzie do wstrzyknięć. Otrzymany nośnik sterylizuje się za pomocą sterylizacji parą wodną albo sterylizacji filtracyjnej. Sterylny mikronizowany octan medroksyprogesteronu dodaje się do nośnika, otrzymaną zawiesinę przepuszcza się przez odpowiedni homogenizator w warunkach aseptycznych i dostosowuje się pH. Następnie jednorodną zawiesinę pakuje się aseptycznie do pojemników do jednorazowego użycia.

Otrzymany produkt posiada pożądane właściwości dla stosowania pozajelitowego, dobrze się przechowuje i ma zasadniczo ustabilizowane pH.

P r z y k ł a d B

Stabilizowana pozajelitowa wodna zawiesina octanu medroksyprogesteronu.

Preparat jest następujący (% wagowo/objętościowych):

Octan medroksyprogesteronu Metyloparaben Propyloparaben Chlorek sodu Glikol polietylenowy 3350 Polysorbate 80 Poliwinylopirolidon K17 L-Metionina

Hydrat jednozasadowego fosforanu sodu Dodekahydrat dwuzasadowego fosforanu sodu Wodorotlenek sodu albo kwas solny Woda do wstrzyknięć

14%

0,18%

0,02%

0,8%

2,875%

0,3%

0,5%

0,15%

0,0694%

0,0588%

q.s. do pH 6,0-7,0 q.s. do 100 ml

Metoda produkcji obejmuje wytworzenie sterylnego nośnika, aseptyczne łączenia sterylnego mikronizowanego octanu medroksyprogesteronu z nośnikiem oraz aseptyczne zapakowanie otrzymanej sterylnej zawiesiny jednorodnej do pojemników jednorazowych.

Produkt posiada zasadniczo ustabilizowane pH, dobrą odtwarzalność do postaci zawiesiny i moż e być podawany za pomocą igł y do wstrzyknięć odpowiedniej do stosowania podskórnie i domięśniowo.

P r z y k ł a d C

Stabilizowana pozajelitowa wodna zawiesina kombinacji octanu medroksyprogesteronu i cypionianu estradiolu.

Preparat jest następujący (% wagowo/objętościowych):

Octan medroksyprogesteronu

Cypionian estradiolu (mikronizowany)

Metyloparaben

Propyloparaben

Chlorek sodu

Glikol polietylenowy 3350

Polysorbate 80

Poliwinylopirolidon K17

L-Metionina

Hydrat jednozasadowego fosforanu sodu

Dodekahydrat dwuzasadowego fosforanu sodu

Wodorotlenek sodu albo kwas solny

5%

0,180% 0,020% 0,800% 2,856% 0,190% 0,250% 0,150% 0,0694% 0,0588% q.s. do pH 6,0-7,0

Woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml

Parabeny rozpuszcza się w wodzie do wstrzyknięć uprzednio ogrzanej do około 70-90°C. Roztwór parabenów ochładza się do temperatury pokojowej, dodaje się i rozpuszcza pozostałe zaróbki, a pH dostosowuje się do pożądanego zakresu.

Mikronizowany octan medroksyprogesteronu i cypionian estradiolu dysperguje się w nośniku i otrzymaną dyspersję homogenizuje się aż do uzyskania jednolitej, zdolnej do przenoszenia strzykawką zawiesiny.

PL 203 075 B1

W celu uzyskania sterylnej zawiesiny odpowiedniej do podawania pozajelitowego stosuje się sterylne leki czynne oraz nośniki, a otrzymaną zawiesinę aseptycznie umieszcza się w jednorazowych pojemnikach.

Otrzymany produkt może zostać łatwo przywrócony do postaci zawiesiny oraz może on łatwo przepływać przez igłę do strzykawki, ma zasadniczo ustabilizowane pH i jest odpowiedni do podawania śródskórnego, podskórnego oraz domięśniowego.

P r z y k ł a d D

Stabilizowana pozajelitowa wodna zawiesina egzemestanu.

Preparat jest następujący (% wagowo/objętościowych):

Egzemestan (mikronizowany) 10%

Metyloparaben 0,18%

Propyloparaben 0,02%

Chlorek sodu 0,83%

Glikol polietylenowy 4000 3,0%

Polysorbate 80 0,2%

Metyloceluloza 0,15%

Lecytyna 0,5%

L-Metionina 0,1%

Sól dwusodowa kwasu wersenowego 0,05%

Hydrat jednozasadowego fosforanu sodu 0,0694%

Dodekahydrat dwuzasadowego fosforanu sodu 0,0588%

Wodorotlenek sodu albo kwas solny q.s. do pH 6,0-7,0

Woda do wstrzyknięć q.s. do 100 ml

Lecytynę i metylocelulozę dysperguje się w przybliżeniu w 20% wody do wstrzyknięć, a otrzymaną dyspersję sterylizuje w autoklawie. Inne zaróbki rozpuszcza się w pozostałych 80% wody do wstrzyknięć i otrzymany roztwór sterylizuje się przez sterylizację filtracyjną. Te dwa preparaty łączy się w ś rodowisku aseptycznym, dostosowuje się pH i dodaje sterylny egzemestan.

Otrzymaną zawiesinę przepuszcza się przez odpowiedni homogenizator aż do uzyskania jednolitej, zdolnej do przenoszenia strzykawką zawiesiny, a następnie dozuje aseptycznie.

Produkt ma właściwości pożądane dla stosowania pozajelitowego, dobrze się przechowuje i ma zasadniczo ustabilizowane pH.

Claims

1. Preparat farmaceutyczny zawierający L-metioninę i sól kwasu fosforowego, znamienny tym, że

- preparat stanowi zawiesina wodna do podawania pozajelitowego;

- preparat ma pH w zakresie od 3,0 do 8,0;

- preparat ponadto zawiera biologicznie czynny zwią zek steroidowy wybrany spoś ród egzemestanu, octanu medroksyprogesteronu i cypionianu estradiolu lub mieszaninę octanu medroksyprogesteronu i cypionianu estradiolu;

- L-metionina jest obecna w stężeniu mię dzy 0,005% wagowo/objętościowych a 5% wagowo/objętościowych; oraz

- stężenie soli kwasu fosforowego jest mniejsze niż 0,4% wagowo/objętościowych.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie soli kwasu fosforowego jest niższe niż 0,2% wagowo/objętościowych.

3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że L-metionina jest obecna w stężeniu między 0,01% wagowo/objętościowych a 1,0% wagowo/objętościowych.

4. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że ponadto zawiera środek zawieszający wybrany spośród poliwinylopirolidonu i glikolu polietylenowego oraz ich kombinacji.

5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera glikol polietylenowy o ciężarze cząsteczkowym od 300 do 6000.

6. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera poliwinylopirolidon o ciężarze cząsteczkowym od 7000 do 54000.

7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że jako poliwinylopirolidon zawiera PVP K12 lub K17.

8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że jako poliwinylopirolidon zawiera PVP K17.

PL 203 075 B1

9. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, ż e sól kwasu fosforowego stanowi fosforan sodu.

10. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że pH preparatu leży w zakresie od 3,0 do 7,5.

11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że pH preparatu leży w zakresie od 4,0 do 7,0.

12. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że związek steroidowy jest obecny w postaci zmielonej lub mikronizowanej.

13. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że związek steroidowy biologicznie czynny stanowi octan medroksyprogesteronu i jest obecny w stężeniu od 1% wagowo/objętościowych do 40% wagowo/objętościowych.

14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że octan medroksyprogesteronu jest obecny w stężeniu od 3% wagowo/obję toś ciowych do 30% wagowo/obję toś ciowych.

15. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że związek steroidowy biologicznie czynny stanowi cypionian estradiolu i jest obecny w stężeniu od 0,1% wagowo/objętościowych do 5% wagowo/objętościowych.

16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że cypionian estradiolu jest obecny w stężeniu od 0,25% wagowo/objętościowych do 2,5% wagowo/objętościowych.

17. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że octan medroksyprogesteronu jest obecny w stężeniu od 3% wagowo/objętościowych do 30% wagowo/objętościowych, a cypionian estradiolu jest obecny w stężeniu od 0,1% wagowo/objętościowych do 5% wagowo/objętościowych.

18. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że związek steroidowy biologicznie czynny stanowi egzemestan i jest obecny w stężeniu od 1% wagowo/objętościowych do 25% wagowo/objętościowych.

19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że egzemestan jest obecny w stężeniu od 5% wagowo/objętościowych do 20% wagowo/objętościowych.