CZ303872B6

CZ303872B6 - Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání se stabilizovaným pH

Info

Publication number: CZ303872B6
Application number: CZ20023750A
Authority: CZ
Inventors: Colombo@Giuseppe; Martini@Alessandro; E. Fox@Lloys
Original assignee: Pfizer Italia S.R.L.; Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2013-06-05
Also published as: HK1054194A1; NO332215B1; CN100473376C; EP1282402B1; HUP0302021A3; AR098830A2; HU229800B1; ZA200208738B; CZ20023750A3; DE60116084D1; TWI256310B; JP2003533467A; NZ522324A; KR20030020280A; EE05376B1; US6495534B2; US20030114430A1; PL365793A1; SK287641B6; PL203075B1

Abstract

Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání, který má v podstate stabilizované pH, obsahuje biologicky aktivní steroidní slouceninu a úcinnou koncentraci L-methioninu pro regulaci pH a pufrující cinidlo, pricemz koncentrace L-methioninu, která je úcinná pro regulaci pH, je od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj., takze pufrující cinidlo a L-methionin jsou prítomny v koncentracích, úcinných pro dosazení superaditivního úcinku pri regulaci pH.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká oblasti galenických přípravků. Konkrétně se týká farmaceutického vodného suspenzního přípravu pro parenterální podávání, který má v podstatě stabilizované pH. Tento přípravek obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu, přičemž má stabilizované pH.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutická suspenze je hrubá disperze, ve které jsou v kapalném médiu dispergovány nerozpustné pevné částice.

Suspenze přispívají farmacii a lékařství tím, že dodávají nerozpustné a často nechutné látky ve formě, která má příjemnou chuť, tím, že poskytnou vhodnou formu pro aplikaci dermatologických materiálů na kůže a někdy do mukózních membrán, a pro parenterální podávání nerozpustných léčiv. Farmaceutické suspenze tedy mohou být klasifikovány na tři skupiny: orálně podá20 vaně směsi, externě aplikovaná omývadla a injekční přípravky.

Přijatelná suspenze má některé žádoucí vlastnosti, mezi které patří:

i) suspendovaný materiál by se neměl rychle osazovat, i i) částice, které se usazují na dno nádoby, nesmí tvořit tvrdý koláč, ale měly by být snadno redispergovatelné na jednotnou směs, jestliže se nádoba protřepe, a iii) suspenze nesmí být příliš viskózní, aby volně vytékala z úst nádoby nebo aby protékala jehlou injekční stříkačky.

Je důležité, aby vlastnosti dispergované fáze byly pečlivě zvoleny tak, aby se vyrobila suspenze, která má optimální fyzikální, chemické a farmakologické vlastnosti. Distribuce velikosti částic, specifická plocha povrchu, inhibice růstu krystalů a změny polymemí formy jsou zvláště významné. Ten, kdo přípravek sestavuje, musí zajistit, že tyto a další vlastnosti se během skladování dostatečně nemění, aby nepříznivě neovlivnily provedení suspenze se stárnutím.

V oblasti injektovatelných přípravků byly již ve vědecké a patentové literatuře popsány a dlouhou dobu jsou známy vodné suspenze pro parenterální podávání. Parenterální suspenze se často připravují tak zvaným přístupem s „kontrolovanou flokulací“, tj. aplikací známých principů chemie sestavování přípravků, takže se vyrobí ředidla, která umožňují vločkovatění a usazování léčiva, ale která se snadno resuspendují mírným třepáním a zůstávají stejnoměrně dispergovaná nebo suspendována během takové doby, která je potřebná pro terapeutické podávání. Konkrétně je dobře známo, že jednou z hlavních obtíží při sestavování parenterálních vodných suspenzí steroidů je překonání jejich hydrofobnosti, která významně snižuje smáčitelnost, suspendovatelnost nebo resuspendovatelnost účinné složky ve vodném prostředí. Jsou potřebná jak smáčecí, tak suspendační činidla, aby se získal příslušný přípravek účinné sloučeniny, jako je současné použití ochranných činidel. To je popsáno například Nashem a spolupracovníky v US patentu 3 457 348, kde se pro získání příslušné stability přípravku jako základní excipiens používají neiontová povr50 chově aktivní činidla (jako je polysorbáty) a suspendační činidla (jako je polyethylenglykoly).

Někdy, dokonce v přítomnosti příslušných suspendačních a smáčecích činidel, není suspenze stabilní po dlouhou dobu, aleje nutněji znovu vytvořit právě před podáváním (přičemž se skladuje jako lyofilizovaný přípravek). To je popsáno například v příkladu, který popisuje Geller se

- 1 CZ 303872 B6 spolupracovníky v US patentu 5 002 940, a který má velký vliv na cenu způsobu výroby, jelikož je nutný další postup sušení vymrazováním.

I když lze získat zlepšenou fyzikální stabilitu suspenzí steroidních léčiv ve vodě, jak shora uvedeno, použitím polyethylenglykolů a neiontových povrchově aktivních činidel, stabilita některých chemických položek, jako je příslušné snížení pH, je to, s čím se během jejich vývoje setkáváme.

Ve skutečnosti například jak polyethylenglykoly, tak polysorbáty, jestliže jsou v roztoku, mohou podléhat degradaci, což vede k tvorbě kyselých částic, jako je kyselina mravenčí a kyselina octová.

Příklad tohoto účinku snížení pH je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1 pH typického ředidla pro parenterální vodné suspenzní přípravky

Složení ředidla (dávka 13169/12-1 A): 0,2% methylparabenu, 0,02% propylparabenu, 0,9% chloridu sodného, 3 % PEG 4 000, 0,3 % polysorbátu 80, q.s. hydroxidu sodného pro pH 6,5, doplnit deionizovanou vodou na 100 ml.

podmínky skladování	PH
doba nula	6,46
10 dnů při 65 °C	3,43
15 dnů při 65 °C	3,16
1 měsíc při 65 °C	3,32
3 měsíce při 40 °C	3,24
6 měsíců při 40 °C	3,15
6 měsíců při 25 °C	4,93

Ke snížení pH dochází jak při podmínkách urychleného testování, tak za teploty místnosti. Vezme-li se v úvahu, že po pouze 6 měsících za teploty místnosti došlo k relativnímu snížení o přibližně 1,5 jednotky pH, lze předpovídat velmi nízké hodnoty pH (blízko 3 nebo pod 3) po dlouhodobém skladování. Tato skutečnost nutně způsobuje sníženou skladovatelnost parenterální suspenze, vzhledem k postupujícímu okyselování přípravku souvisejícímu s nemožností podávat tento přípravek např. intramuskulární nebo subkutánní injekcí, aniž by došlo ke vzniku významné bolesti u pacientů (je rozumné, aby se hodnota pH kvůli podávání bezbolestného přípravku udržovala nad hodnotou 3).

Tyto změny pH během skladování lze minimalizovat příslušným pufrováním přípravku. Nejzřejmější přístup pro udržení pH ve specifických a předem stanovených mezích je používat pufrující činidla, jako jsou soli anorganických kyselin, v příslušných koncentracích, aby nejen vykazovaly, ale také si uchovávaly svoji pufrující schopnost. Příklad pufrujících činidel obvykle používaných v parenterálních přípravcích a jejich obvyklé koncentrace lze nalézt ve Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medication, díl 1, druhé vydání, kapitola 5, strana 194, De Luca aBoylan,

-2CZ 303872 B6 „Formulation of Smáli Volume Parenterals“, tabulka 5: Commonly Ušed Addives in Parenteral Products.

Použití solí anorganických kyselin jako pufrujících činidel nabízí tomu, kdo prostředek sestavuje, jak výhody, tak nevýhody. Ve skutečnosti jestliže by měla být dosažena pečlivá regulace pH přípravků, pokud jde o suspenzní přípravky, iontové částice mají naopak tendenci destabilizovat přípravky se škodlivými vlivy na resuspendovatelnost a na regulované vyvločkování přípravku. To znamená, že musí být minimalizováno použití pufrujících systémů na bázi soli anorganické kyseliny. Ve skutečnosti, jestliže se mluví o parenterální suspenzi, podle Nashe (Parenteral suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association, březen až duben 1972, 26(2)) “ ...nerozlišené použití soli a pufrů se normálně obchází za předpokladu, že chemická stabilita není problém, jelikož změny v koncentraci elektrolytu mají často významný vliv na povrchový náboj absorbovaných částic suspenze“.

Jako relevantní příklad je v tabulce ě uvedeno snížení pH vyskytující se v parenterální vodné suspenzi acetátu medroxyprogesteronu. Tato zrychlená studie stability ukazuje, že pH nepufrovaného přípravku významně snižuje hodnotu pH z počáteční hodnoty přibližně 6,5 na pH hodnotu 3 nebo menší než 3. To také ukazuje, že jestliže se pro regulaci pH přidá obvyklá koncentrace (přibližně 1 %) fosforečnanového pufru, je pozorován škodlivý účinek na resuspendovatelnost suspenze a na možnost jejího použití v injekční stříkačce. Ve skutečnosti je potřeba pro resuspendování pufrované suspenze po 1 měsíci při 55 °C zvýšená doba třepání v ruce při srovnání s nepufrovanou suspenzí. Kromě toho po 2 měsících při 55 °C již nemůže být pufrovaná suspenze resuspendována vůbec ručním protřepáním a jako důsledek z toho plynu, že nemůže být podávána. Na druhou stranu, jestliže se použije nižší a neobvyklá koncentrace (přibližně 0,1 %) fosforečnanového pufru, nebyl zjištěn žádný relevantní účinek na resuspendovatelnost suspenze, ale současně se nezíská podstatná regulace pH.

Tabulka 2

Studie pH, resuspendovatelnost a injekčního použití „pufrovaného“ při srovnání s Jako takovým“ 20% parenterálním vodným suspenzním přípravkem acetátu medroxyprogesteronu

Složení suspenze (dávka 13451/01-1): 20% acetátu medroxyprogesteronu, 0,2% myristyl35 gamapikolinium-chloridu, 1,1 % síranu sodného, 2,03 % PEG 3350, hydroxid sodný q.s. pro pH 6,5 a deionizovaná (WFI) voda q.s. do 100 ml.

-3CZ 303872 B6

dávka			13451/01-1
A; jako takový	B; + fosforečnanový pufr 0,1%	C: fosforečnanový pufr 1%
pH	injek.	PH	resusp.	injek.	PH	resusp.	injek.
čas 0 6,35	R MT (T=7s)	6,71	R (T=8s)	MT	6,30	R a=ios)	MT
1 měsíc 3,12 /55 °C	R MT (T=18s)	3,87	R (T»29s)	MT	5,94	R (TMOs)	MT
2 měsíce 2,92 /55 C	R MT fT⁼*}3 s)	3,28	R (T=24s)	MT	5,93	NR	NP
3 měsíce 2,33 /55 °C	R MT (T=31 s,	3,15	R (T=32 s,	MT	5,81	NR	NP
fosforečnanové pufry	koncentrace		koncentrace
(M = molární)	0,1%			1%
dihydrogenfosforečnan	69,4 mg/100 ml		694 mg/100 ml

sodný. 1 Η₂Ο (0.005M) (0,05M) (mol. hmotn. 137,99)

hydrogenfosforečnan	58,8 mg/100 ml	588 mg/100 ml
sodný. 12 H₂O	(0.0016M)	(0,016M)
(mol. hmotn. 358,14)

Resuspendovatelnost:

Injekční použití:

R znamená resuspendovatelný ručním třepáním; v závorkách: T = doba ručního třepání potřebná pro získání homogenní suspenze (s = vteřiny)

NR znamená neresuspendovatelný

MT znamená vyhovuje testu

NP znamená neprovedeno, protože produkt nemůže být resuspendován a proto nemůže být homogenně odebrán a injekčně použit

Podstata vynálezu

Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání, který má v podstatě stabili15 zované pH, podle vynálezu obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu a účinnou koncentraci L-methioninu pro regulaci pH a pufrující činidlo, přičemž koncentrace L-methioninu, která je účinná pro regulaci pH, je od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj. takže pufrující činidlo

-4CZ 303872 B6 a L-methionin jsou přítomny v koncentracích, účinných pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH.

Bylo tedy v předloženém vynálezu překvapivě zjištěno, že vhodné koncentrace L-methioninu jsou jak schopny regulovat pH farmaceutické vodné suspenze biologicky účinné steroidní sloučeniny minimalizováním zvýšení jejího pH, tak zesílit schopnost regulovat PH při nižších a neobvyklých koncentracích konvenčních pufrujících činidel se superaditivním (synergickým) účinkem.

Ve skutečnosti je podstata předloženého vynálezu založena na zjištění, že vychytávač kyslíku, jako je L-methionin, vykazuje nejenom antioxidační vlastnosti jako takové, podobně jako antioxidační thiolové deriváty, ale překvapivě se sám účastní regulace pH.

V předloženém vynálezu bylo zjištěno, že L-methionin, kromě toho, že vykazuje aktivitu regu15 lovat pH jako takové, synergickým (superaditivním) účinkem rovněž zesiluje schopnost konvenčního pufru regulovat pH.

Superaditivní (synergický) účinek je takový účinek regulování pH, který je větší než takový, který je očekáván, když se sečtou experimentálně ověřené účinky regulování pH pro jednotlivá činidla.

To znamená, že mohou být do prostředků přidány neobvykle nízké koncentrace konvenčních pufrujících činidel bez jakéhokoliv rizika ztráty pufrační kapacity a současně zhoršení íýzikálně-technologické kvality parenterálních suspenzí.

Další výhoda je dána skutečností, že vzhledem k tomu, že není potřeba žádná relevantní koncentrace pufrů, prostředek sám á nízkou nebo nemá žádnou pufrovací schopnost, a proto, jakmile je jednou podán, pH přípravku se bude snadno upravovat na fysiologickou hodnotu pufrující schopnost tělesných kapalin.

Jak bylo shora uvedeno, snížení kvality konvenčních pufrujících činidel, jako jsou soli anorganických kyselin, zlepšuje fyzikální stabilitu prostředku, jelikož iontové částice mají tendenci destabilizovat přípravky se škodlivými účinky na resuspendovatelnost a na regulovanou flokulaci přípravku.

Dalším předmětem vynálezu je tedy získat farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání, který má v podstatě stabilizované pH a který obsahuje biologicky aktivní sloučeninu, pufrující činidlo a L-methionin v takových koncentracích, které jsou účinné pro získání superaditivního účinku při regulaci pH.

Předložený vynález také poskytuje kombinované použití L-methioninu a konvenčního pufrujícího činidla v takových koncentracích, které jsou účinné pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH, při přípravě farmaceutického vodného suspenzního přípravku, který má v podstatě stabilizované pH, pro parenterální podávání biologicky aktivní sloučeniny.

Pojem „pufrující činidlo“ zde znamená, že zahrnuje (pokud není jinak uvedeno) jak jediné pufrující činidlo, tak směs dvou nebo více těchto činidel.

Pojem „v podstatě stabilizované pH“ znamená, že pH přípravku zůstává během času v přijatel50 ných mezích pro parenterální podávání podle dobře známé praxe v oblasti techniky. To také znamená, že pH přípravku obsahujícího kombinaci L-methioninu a pufrujícího činidla v koncentracích účinných pro dosažení superaditivního účinku regulování pH je udržováno blíže původní hodnotě než pH přípravku Jako takového“ (tj. přípravku bez L-methioninu nebo kombinace Lmethioninu a pufrujícího činidla).

-5CZ 303872 B6

Rozmezí pH pro suspenzní přípravek podle vynálezu je od pH 3,0 do pH 8,0, s výhodou pH 3,0 až pH 7,5, a nejvýhodněji pH 4,0 až pH 7,0.

Koncentrace L-methioninu účinná pro regulování pH, jestliže se používá jako kombinované činidlo regulující pH, se může pohybovat v rozmezí od 0,005 % do 5 % hmotn./obj., s výhodou od 0,01 % do 1,0 % hmotn./obj.

Díky vlastnostem L-methioninu regulovat pH a díky superaditivnímu regulačnímu účinku, který se získá použití L-methioninu v kombinaci s konvenčním pufrujícím činidlem, koncentrace posledně uvedené může být snížena o 50 až 95 %. Konkrétně tak koncentrace pufrujícího činidla může být v rozmezí od 5 % do 50 % obvyklé koncentrace pufru, s výhodou od 5 do 25 %.

Obvyklé koncentrace konvenčních pufrujících činidel používaných v parenterálních přípravcích lze nalézt ve Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, díl 1, druhé vydání, kapitola 5, strana 194, De Luca a Boylan, „Formulation of Smáli Volume Parenterals“, tabulka 5: Obvykle používané přísady v parenterálních produktech.

Podle uvedené literatury je obvyklá pufrující koncentrace pro soli kyseliny fosforečné v rozmezí od 0,8 do 2,0 % hmotn./obj. nebo hmotn./hmotn. díky nově zjištěnému superaditivnímu účinku jsou koncentrace solí kyseliny fosforečné přípravků podle vynálezu nižší než 0,4 %, s výhodou nižší než 0,2 % hmotn./hmotn., nebo hmotn./obj.

Tímto způsobem se zlepší resuspedovatelnost a regulovaná flokulace farmaceutické vodné suspenze.

Farmaceutická vodná suspenze podle tohoto vynálezu může dále obsahovat také jedno nebo více povrchově aktivních činidel, suspendačních činidel a/nebo zahušťujících činidel.

Vhodnými povrchově aktivními činidly jsou například fosfolipidy (např. lecitin), kationtová povrchově aktivní činidla (např. myristylgamapikolinium-chlorid), aniontová povrchově aktivní činidla a neiontová povrchově aktivní činidla (např. polysorbát 80).

Vhodnými suspendačními a/nebo hustoty upravujícími činidly jsou například polyvinylpyrrolidonové sloučeniny a polyethylenglykoly. Výhodnými příklad polyethylenglykolů jsou ty, které mají molekulovou hmotnost od 300 do 6000, např. polyethylenglykol 3350 a polyethylenglykol 4000. Výhodné polyvinylpyrrolidonové sloučeniny (PVP) podle vynálezu jsou ty, které mají molekulovou hmotnost od 7000 do 54 000, například PVP K12, K17, K25 aK30, zvláště K12 a K17, nejvýhodnějším je PVP K17. Podle výhodného provedení tohoto vynálezu farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle vynálezu dále obsahuje vhodné množství PVP sloučeniny, zvláště K12 nebo K17, zvláště K17.

Vhodnými zahušťujícími nebo viskozitu upravujícími činidly jsou například dobře známé celulózové deriváty (např. methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza), želatina a akacia, zvláště methylcelulóza.

Přípravky podle předloženého vynálezu mohou také dále obsahovat činidla tvořící komplexy s kovy, antioxidační činidla nebo sloučeniny obsahující thiolovou skupinu a ochranná činidla.

Vhodnými činidly tvořícími komplexy s kovy jsou například soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (například edetát disodný).

Vhodnými antioxidačními činidly jsou například deriváty kyseliny askorbové (např. kyselina askorbová, kyselina erythorbová a askorbát sodný), thiolové deriváty (např. thioglycerol, cystin, acetylcystein, cystein, dithioerythreitol, dithiothreitol a glutathion), tokoferoly, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, soli kyseliny sírové (např. síran sodný, hydrogen-6CZ 303872 B6 siřičitan sodný, acetonhydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný, siřičitan sodný, sodná sůl sulfoxylátu formaldehydu a thiosíran sodný) a nordihydroguajarová kyselina.

Vhodnými ochrannými činidly jsou například fenol, chlorbutanol, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, benzalkoniumchlorid a cetylpyridiniumchlorid.

Přípravky podle předloženého vynálezu mohou dále obsahovat činidla upravující tonicitu. Mezi vhodná činidla upravující tonicitu patří například chlorid sodný, síran sodný, dextróza, mannitol a glycerol.

Přípravky podle předloženého vynálezu mohou mít také dusíkovou atmosféru v horní části ampulky. Přípravky podle předloženého vynálezu mohou dále zahrnovat promývání pufru pro přípravek heliem, argonem nebo dusíkem.

Přípravek podle vynálezu, kromě L-methioninu, obsahuje také pufrující činidla, např. taková, která jsou odvozena od kyseliny octové, akonitové, citrónové, glutarové, mléčné, jablečné, jantarové, fosforečné a uhličité, jak je známo v oblasti techniky. Typicky se používají alkalické soli nebo soli alkalických zemin shora uvedených kyselin. Výhodné jsou fosforečnanové acitranové pufry, jak je kyselina fosforečná nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo kyselina citrónová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Výhodným pufrujícím činidlem je fosforečnan sodný nebo citran sodný, nejvýhodnější je fosforečnan sodný.

Farmaceutická vodná suspenze podle vynálezu je např. pro intramuskulámí, subkutánní a intradermální podávání, s výhodou pro intramuskulámí a subkutánní podávání.

Biologicky aktivní steroidní sloučenina podle vynálezu znamená jakoukoliv sloučeninu, která po podání savci, včetně člověka, poskytuje terapeutický efekt.

Steroidní biologicky aktivní sloučenina podle vynálezu znamená steroidní sloučeninu jako tako30 vou nebo, jestliže je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je známo v oblasti techniky, např. acetát medroxyprogesteronu, exemestan, cypionát estradiolu, acetát methylprednisolonu, cypionát oxabolonu, acetát clostebolu, cypionát testosteronu, s výhodou acetát medroxyprogesteronu, cypionát estradiolu a exemestan, nebo kombinaci dvou nebo více uvedených sloučenin podle oblasti techniky.

Koncentrace acetátu medroxyprogesteronu v přípravku jsou v rozmezí od 1 do 40 %, s výhodou od 3 do 30 % hmotn./obj. Koncentrace cypionátu estradiolu v přípravku může být v rozmezí od 0,1 do 5 %, s výhodou od 0,25 do 2,5 % hmotn./obj.

Jestliže je účinnou složkou farmaceutického přípravku podle vynálezu kombinace cypionátu estradiolu a acetátu medroxyprogesteronu, množství těchto sloučenin přítomné ve farmaceutickém přípravku je v podstatě shodné, jak shora uvedeno.

Koncentrace exemestanu v přípravku může být v rozmezí od 1 do 25, s výhodou od 5 do 20 % hmotn./obj.

Steroidní biologicky účinná sloučenina existuje s výhodou v rozemleté nebo jemně rozemleté formě, podle obvyklé praxe v oblasti techniky.

Aktivita regulování pH L-methioninem v kombinaci s konvenčním pufrem je ukázána například na následujících příkladech.

-7CZ 303872 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Stabilizace pH parenterální vodné suspenze Exemestanu (CAS: 6-methylenadrosta-l,4-dien-3,17-dion; jiný název: androsta-l,4-dien-3,17-dion-6-methylen) působením L-methioninu

Exemestan je ireversibilní inhibitor aromatasy, strukturně příbuzný steroidnímu androstendionu. Jeho molekula je náchylná k oxidaci. Jestliže se provádí pokusná studie přidáním různých antioxidačních činidel k 10% (hmotn.) exemestanové parenterální vodné suspenzi, překvapivě jsme zjistili, že L-methionin může stabilizovat pH této suspenze. Experimentální data v tabulce 3 jasně ukazují, že v suspenzním přípravku obsahujícím L-methionin je snížení pH minimalizováno při srovnání s přípravkem Jako takovým“ a že přidáním L-methioninu je pH suspenze stabilizováno na hodnotách nad pH 4,5 i po dvou měsících skladování při 55 °C.

Co je nej překvapivější, je to, že z přidaných antioxidačních činidel pouze methionin je účinný pro podstatnou regulaci/stabilizaci pH suspenze (po dvou měsících skladování při 55 °C snížení pH přípravku obsahujícího kyselinu askorbovou a disiřičitan sodným je ve skutečnosti srovnatelné nebo horší než to, které bylo zjištěno u přípravku Jako takového“).

Proto jednoduchý antioxidační účinek nemůže vysvětlit získaný výsledek a přítomnost specifického stabilizátoru, jako je L-methionin, je potřebná pro to, aby se zabránilo dramatickému snížení pH a aby se stabilizovala parenterální vodná suspenze.

Předložený vynález však není myšlen tak, že by byl omezen nějakou zvláštní teorií přesného mechanismu této podstatné stabilizace pH, ale týká se skutečnosti, že se podstatná stabilizace pH získává nekonvenčním způsobem a toto jsou jeho možné výhody.

Výhody předloženého vynálezu je to, že pH těchto stabilizovaných parenterálních vodných suspenzí se během skladování dramaticky nesnižuje, ale naopak se udržuje blízkou počáteční hodnoty (tj. blíže neutrálnímu) a tedy se tyto stabilizované suspenze mohou bezpečně podávat bez toho, aby se u pacientů objevovala významná bolest.

Tabulka 3

Studie pH u 10% (hmotn.) exemestanového parenterálního vodného suspenzního přípravku obsahujícího různá antioxidační činidla

Složení suspenze (dávka 13833/11): 10% exemestenu, 0,18 % methylparabenu, 0,02% propylparabenu, 0,9 % chloridu sodného, 3,0 % PEG 4000, 0,2 % polysobrátu 80, hydroxid sodný q.s. pro pH 6,0 až 6,5 a deionizovaná voda q.s. do 100 ml.

-8CZ 303872 B6

	A: jako takový	B: + kyselina askorbová	D: + disiřičitan sodný	E: + L-me- thionin
čas nula	6,02	6,40	6,47	6,00
1 měsíc
pn 55 °C	4,28	4,20	2,30	4,86
2 měsíce
pň 55 °C	4,03	4,18	2,50	4,74

Příklad 2

Stabilizace pH a technologické kvality (resuspendovatelnost a injektovatelnost) parenterální vodné suspenze acetátu medroxyprogesteronu L-methioninem použitým samostatně nebo v kombinaci s nízkými a nekonvenčními koncentracemi fosforečnanového pufru.

Jak je shora uvedeno v tabulce 2, použití konvenčních pufrujících činidel, jako je fosforečnanový pufr, v obvykle účinných koncentracích (přibližně 1 % hmotn.) pro stabilizování pH vodné susio penze acetátu medroxyprogesteronu má škodlivý účinek na technologickou kvalitu suspenze, tj.

resuspendovatelnost a injektovatelnost.

V tomto příkladu, jak je uvedeno v tabulce 4 (tabulky 4a a 4b), je zřejmé, že pH suspenze stejného typu lze regulovat/stabilizovat použitím L-methioninu samotného nebo kombinací L-methio15 ninu s nižší a neobvyklou koncentrací fosforečnanového pufru (přibližně 0,1 %). Skutečně se při použití L-methioninu samotného, jako je tomu v případě dávky 13451/47-1, dosáhne podstatná stabilizace pH.

Kromě toho, jestliže se L-methionin používá v kombinaci s nízkou neobvyklou koncentrací fosforečnanového pufru (0,1 % hmotn.), dosáhne se synergický účinek.

Ve skutečnosti -jak je jasné v případu dávky 13451/47-C - jestliže se použije neobvykle nízká koncentrace fosforečnanového pufru (0,1 %), nezíská se žádná podstatná stabilizace pH při srovnání s přípravkem Jako takovým“.

Naopak, jestliže se použije stejná neobvykle nízká koncentrace fosforečnanového pufru (0,1 %) v kombinaci s L-methioninem, jak je tomu v případě dávky 13451/84—D, získá se překvapující superaditivní účinek při regulaci/stabilizaci pH přípravku.

Kromě toho, jestliže se L-methionin použije samotný nebo v kombinaci s nízkým neobvyklým množstvím fosforečnanového pufru, neobjeví se žádný negativní účinek na technologickou kvalitu suspenze, což umožňuje dosažení suspenze acetátu medroxyprogesteronu se stabilizovaným pH, s drobnou resuspendovatelností a dobrými injektovatelnými vlastnostmi, které se během skladování zachovávají.

-9CZ 303872 B6

Naopak, jestliže se pro stabilizaci pH použije obvyklá účinná koncentrace fosforečnanového pufru (1%), jako je tomu v případě dávky 13451/47—G, získá se škodlivý účinek na fyzikální stabilitu přípravku.

Výhodou tohoto vynálezu je to, že pH parenterálních vodných suspenzí může být v podstatě stabilizováno bez použití efektivních obvyklých koncentrací konvenčních pufrujících činidel, tj. typicky solí anorganických nebo organických kyselin, čímž se vyhneme některým podstatným nedostatkům, jako jsou významné účinky způsobené iontovými částicemi, a zvláště vícevaznými ionty, na povahu a stabilitu vločkovaných suspenzí bez škodlivých účinků na resuspendovaio telnost a injektovatelnost suspenze.

Tabulka 4

Studie pH, resuspendovatelnosti a injektovatelnosti 20% (hmotn.) parenterální vodné suspenze acetátu medroxyprogesteronu (MPA) připraveného ve formě přípravku s různými množstvími L-methioninu a fosforečnanových pufrů.

Složení suspenze: 20 % acetátu medroxyprogesteronu, 0,1 nebo 0,2 % myristylgamapikolinium20 chloridu (dávka 13451/84 nebo dávka 13451/47), 1,1 % síranu sodného, 2,03 % PEG 3350, q.s. hydroxidu sodného pro pH 6,5 a q.s. deionizované vody do 100 ml.

Tabulka 4a

13451/47-A 13451/47-C	13451/47-G	13451/47-1
jako takový 0,1 %	1 %	0,5 %
fosforečnanu	fosforečnanu	L-methioninu
(0.0066M)	(0,066M)

PH

čas nula	6,07	6,35	6,33	6,11
65 °C: 10 dnů	2,85	3,03	*	5,29
65 °C: 15 dnů	2,82	2,97	*	5,13
65 °C: 1 měsíc	2,88	3,06	5,13*	4,76

*neresuspendovatelný ručním protřepáním, pH měřeno po promíchání suspenze špachtlí

-10V **-4 / Λ «₉._kwu / S_ _{Λ s}„

Tabulka 4b

13451/84-A	13451/84-B	13451/84-C	13451/84-D
jako takový	0,1 %	0,25 %	0,1 %
	L-methioninu	L-methioninu	L-methioninu

+ 0,1 % fosforečnanu (0.0066M) pH

čas nula 65 °C:	6,10	6,04	5,94	6,31
10 dnů 65 °C:	3,00	4,49	5,28	5,92
15 dnů 65 °C:	2,89	4,30	4,88	6,25
1 měsíc	3,01	3,83	4,55	6,20

resuspendovatelnost

65 °C: 1 měsíc	15s	všechny případy byly resuspedovatelné a to za: 13s 15s 14s
injektovatelnost
65 °C: 1 měsíc		všechny případy vyhovovaly testu

- 11 CZ 303872 B6

Fosforečnanové pufry (M znamená molámí)

	0,1%	1%
dihydrogenfosforečnan
sodný. 1 Η₂Ο
(mol. hmotn. 137,99)	69,4 mg/100 ml 694 mg/100 ml
	(0,005M)	(0,05M)
hydrogenfosforečnan sodný. 12 H2O
(mol. hmotn. 358,14)	58,8 mg/100 ml 588 mg/100 ml
	(0,0016M)	(0,016M)

Resuspendovatelnost: v závorkách je uvedena doba ručního protřepání, která je potřebná pro to, aby se získala homogenní suspenze (s znamená vteřiny)

Příklad 3

Stabilizace parenterální vodné suspenze acetátu medroxyprogesteronu a cypinátu estradiolu pomocí L-methioninu samotného nebo v kombinaci s nekonvenčně nízkými množstvími fosforečnanového pufru.

Cypionát estradiolu a acetát medroxyprogesteronu je estro-progestenová kombinace, která se používá při antikoncepci. Jak cypionát estradiolu, tak acetát medroxyprogesteronu jsou zcela stabilní molekuly. Není popsána žádná degradace, jestliže se tyto dvě účinné složky připravují jako parenterální vodná suspenze. Ve skutečnosti nejsou vyžadována žádná zvláštní stabilizační činidla pro chemickou stabilizaci těchto dvou molekul aktivních přísad. Jedinou věcí při rozpouštění je jejich hydrofobnost, a proto potřebuje používat vhodná smáčecí/suspendační činidla, aby se získala resuspendovatelná a injektovatelná suspenze. V pokusu popsaném v tabulce 5 se sestavuje přípravek parenterální vodné suspenze s 1 % cypionátu estradiolu a 5 % acetátu medroxyprogesteronu, který obsahuje vhodná smáčecí/suspendační činidla s různými množstvími L-methioninu a s kombinacemi L-methioninu a nízkou a neobvyklou koncentrací (0,1%) fosforečnanového pufru. Ze získaných dat nejen L-methionin Jako takový“ je schopen zabránit relevantnímu snížen pH, ke kterému dochází v přípravku Jako takovém“, a udržovat pH přípravku dobře nad 4,5 ještě 1 měsíc při skladování při 65 °C, ale nepřekvapivější je to, že v případě, jestliže se používá v kombinaci s nižším a nekonvenčním množstvím fosforečnanového pufru (přibližně 0,1% nebo 0,0066M), je pH stabilizováno na hodnoty blízké hodnotám v čase nula. Kromě toho je stabilizační účinek podobný tomu, který se získá obvyklou účinnou koncentrací (přibližně 1% nebo 0,066M) fosforečnanového pufru.

Výhodou tohoto vynálezu je to, že pH jistých parenterálních vodných suspenzí se může stabilizovat bez pufrování přípravku konvenčními pufrujícími činidly (tj. solemi anorganických/organických kyselin) nebo bez obvykle účinných koncentrací konvenčních pufrujících činidel.

Jak bylo shora uvedeno, parenterální vodná suspenze se stabilizovaným pH získaná pomocí tohoto vynálezu neobsahuje konvenční pufrující činidla nebo obvykle účinné koncentrace pufru- 12CZ 303872 B6 jících činidel. Jako důsledek toho je další výhoda tohoto vynálezu, že takto získané parenterální vodné suspenze nemají pufrační kapacitu nebo významnou pufrační kapacitu jako takové a tedy, jestliže se podávají injekčně, hodnota pH produktu se může snadno upravit na fysiologickou hodnotu pufrační kapacitou tkáňových kapalin.

Tabulka 5

Studie pH parenterální vodné suspenze 1% (hmotn.) cypionátu estradiolu (ECP) a 5% (hmotn.) acetátu medroxyprogesteronu (MPA) připravených s různým množstvím L-methioninu a fosforečnanových pufrů

Složení suspenze: 5% MPA, 1 % ECP, 0,18% methylparabenu, 0,02% propylparabenu, 0,856 % chloridu sodného, 2,856 % PEG 3350, 019 % polysorbátu, q.s. hydroxidu sodného pro pH 6,0 až 6,5 a q.s. deionizované vody do 100 ml.

dávka 13510/01-A jako takový

13510/01-B	13510/01-C	13410/01-D	13510/01-E	13510/01 -F
L-methionin	L-methionin	L-methionin	fosforečnan	L-methionin
0,5 %	0,25 %	0,1 %	1 %	0,1 % +
		(0.066IVI)	fosforečnan

0,1 % (0.0066M)

PH

čas nula	6,31	6,37	6,40	6,45	6,32	6,41
65 °C 10 dnů	4,49	5,71	5,62	5,54	6,26	6,21
65 °C 15 dnů	4,29	5,69	5,46	5,40	6,33	6,25
65 °C 1 měsíc	3,91	4,73	4,67	4,62	6,29	5,98

Fosforečnanové pufry (M znamená molární)
0,1%	1%

dihydrogenfosforenčan sodný. 1 H2O (mol. hmotn. 137,99) hyd rogenfosforečnan sodný. 12 H₂O (mol. hmotn. 358,14)

69,4 mg/100 ml 694mg/100ml (0.005M) (0,05M)

58,8 mg/100 ml 588 mg/100 ml (0.0016M) (0.016M)

Následující příklady farmaceutických přípravků podle vynálezu, které nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu samotného.

- 13 CZ 303872 B6

Příklad A

Stabilizovaná parenterální vodná suspenze acetátu medroxyprogesteronu Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udána v % hmotn./obj.):

acetát medroxyprogesteronu Gemně rozemletý)	20%
myristylgamapikolinium-chlorid	0,085 %
síran sodný	1,1 %
polyethylenglykol 3350	2,03 %
polyvinylpyrrolidon K17	0,25 %
hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného	0,0694 %
dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného	0,0588 %
L-methionin	0,150%
hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková
q.s. pro	pH 6,0 až 7,0
voda pro injekce q.s. do	100 ml

Excipiens se rozpustí ve vodě pro injekce. Získané ředidlo se sterilizuje parní sterilizací nebo sterilním zfiltrováním. K. ředidlu se přidá sterilní jemně rozemletý acetát medroxyprogesteronu a získaná suspenze se nechá projít vhodným homogenizátorem za aseptických podmínek. Upraví s pH. Homologenní suspenze se potom asepticky distribuuje do nádobek pro jedno použití.

Získaná produkt má žádoucí vlastnosti pro parenterální použití, dobře se, uchovává a má v podstatě stabilizované pH.

- 14CZ 303872 B6

Příklad B

Stabilizovaná parenterální vodná suspenze acetátu medroxyprogesteronu Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udávána v % hmotn./obj.):

acetát medroxyprogesteronu 14 % methylparaben 0,18% propylparaben 0,02 % chlorid sodný 0,8 % polyethylenglykol 3350 2,875 % polysorbát 80 0,3 % polyvinylpyrrolidon K17 0,5 %

L-methionín 0,15 % hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková

q.s. pro pH 6,0 až 7,0 voda pro injekce q.s. do 100 ml

Způsob výroby zahrnuje přípravu sterilního ředidla, aseptické přidání sterilního jemně rozemletého acetátu medroxyprogesteronu do ředidla a aseptická rozdělení získané homogenní suspenze i o do nádobek pro jedno použití.

Produkt má v podstatě stabilizované pH, dobrou resuspendovatelnost a může být podáván injekční jehlou vhodnou pro subkutánní a intramuskulární používání.

- 15CZ 303872 B6

Příklad C

Stabilizovaná parenterální vodná suspenze kombinace acetátu medroxyprogesteronu a cypionátu estradiolu

Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udávána v % hmotn./obj.):

acetát medroxyprogesteronu (jemně rozemletý) 5 % cypionát estradiolu (jemně rozemletý) 1 % methylparaben 0,180 % propylparaben 0,020 % chlorid sodný 0,800 % polyethylenglykol 3350 2,856 % polyscrbát 80 0,190 % polyvinylpyrrolidon K17 0,250 %

L-methionin 0,150 % hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková

q.s. pro pH 6,0 až 7,0 voda pro injekce q.s. do 100 ml

Parabeny se rozpustí ve vodě pro injekce předem zahřáté na 70 až 90 °C. Parabenový roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidají a rozpustí se zbývající excipiens a pH se upraví na požadoío váné rozmezí.

Do ředidla se vmíchá jemně rozemletý acetát medroxyprogesteronu a cypionát estradiolu a získaná disperze se homogenizuje tak dlouho, dokud se nezíská jemná injektovatelná suspenze.

Aby se získala steroidní suspenze vhodná pro parenterální podávání, použijí se sterilní účinná léčiva a ředidlo a získaná suspenze se asepticky rozdělí do nádobek po jedné dávce.

Získaný produkt je snadno resuspendovatelný, snadno prochází injekční jehlou, má v podstatě stabilizované pH a je vhodný pro intradermální, subkutánní a intramuskulámí podávání.

-16CZ 303872 Β6

Příklad D

Stabilizovaná parenterální vodná suspenze exemestanu 5 Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udávána v % hmotn./obj.):

exemestan (jemné rozemletý) 10 % methylparaben 0,18% propylparaben 0,02 % chlorid sodný 0,83 % polyethylenglykol 4000 3,0 % polysorbát 80 0,2 % methyJcelulosa 0,15% lecitin 0,5 %

L-methionin 0,1 % edetát disodný 0,05 % hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková

q.s. pro pH 6,0 až 7,0 voda pro injekce q.s. do 100 ml

Lecitin a methylcelulóza se dispergují v přibližně 20 % vody pro injekce. Získaná disperze se autoklavuje. Další excipiens se rozpustí ve zbývajících 80 % vody pro injekce a získaný roztok se steriluje sterilní filtrací. Tyto dva přípravky se smíchají za aseptických podmínek, upraví se pH a přidá se sterilní exemestan.

Získaná suspenze se nechá procházet vhodným homogenizátorem tak dlouho, dokud se nezíská jemná, injektovatelná suspenze, která se asepticky distribuuje.

Tento produkt má žádoucí vlastnosti pro parenterální použití, dobře se uchovává a má v podstatě stabilizované pH.

- 17CZ 303872 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání, který má v podstatě stabilizované pH, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu a účinnou koncentraci L-methioninu pro regulaci pH a pufrující činidlo, přičemž koncentrace L-methioninu, která je účinná pro regulaci pH, je od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj., takže pufrující činidlo a L-methionin jsou přítomny v koncentracích, účinných pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH.
2. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pufrujícím činidlem je sůl kyseliny fosforečné v koncentraci menší než 0,4 % hmotn./obj.
3. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace soli kyseliny fosforečné je menší než 0,2 % hmotn./obj.
4. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až

3, vyznačující se tím, že rozmezí pH přípravku je od pH 3,0 do pH 8,0.
5. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až

4, vyznačující se tím, že biologicky účinná steroidní sloučenina je vybrána z exemestanu, acetátu medroxyprogesteronu a cypionátu estradiolu nebo směsi acetátu medroxyprogesteronu a cypionátu estradiolu.
6. Použití L-methioninu a pufrujícího činidla v koncentracích účinných pro dosažení superaditivního efektu regulujícího pH, pro přípravu farmaceutického vodného suspenzního přípravku, který mu v podstatě stabilizované pH, pro parenterální podávání biologicky aktivní steroidní sloučeniny.
7. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 1, který má v podstatě stabilizované pH, přičemž pH je v rozmezí od 3,0 do 8,0, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu, L-methionin v množství od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj., a pufrující činidlo, přičemž pufrující činidlo a L-methionin jsou přítomny v koncentracích účinných pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH, a popřípadě jedno nebo více z následujících činidel: povrchově aktivní činidlo, suspendační činidlo, zahušťovací činidlo, činidlo chelatující kov, antioxidační činidlo, sloučenina obsahující thiol, ochranné činidlo, činidlo upravující tonicitu.
8. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že L-methionin je přítomen v množství od 0,01 % hmotn./obj. do 1,0 % hmotn./obj.
9. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že suspendační činidlo je vybráno z polyvinylpyrrolidonu, polythylenglykolu a jejich kombinací.
10. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol smolekulovou hmotností od 300 do 6000.
11. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje polyvinylpyrrolidon smolekulovou hmotností od 7000 do 54 000.

-18CZ 303872 Β6
12. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že pufrující činidlo je vybráno z fosfátového a citrátového pufru.
13. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 12,

5 vyznačující se tím, že pufrujícím činidlem je sůl kyseliny fosforečné v množství menším než 0,4 % hmotn./obj.
14. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 13, vyznačující se tím, že sůl kyseliny fosforečné je přítomna v množství menším než

10 0,2 % hmotn./obj.
15. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 12, vyznačující se tím, že pufrem je fosforečnan sodný.

15
16. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že pH je v rozmezí od 3,0 do 7,5.
17. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 16, vyznačující se tím, že pH je v rozmezí od 4,0 do 7,0.
18. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina je v rozemletém nebo mikronizovaném stavu.

25
19. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučenina je vybrána z acetátu medroxyprogesteronu, exemestanu, cypionátu estradiolu, acetátu methylprednisolonu, cypionátu oxabolonu, acetátu clostebolu a cypionátu testosteronu.

30
20. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 19, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučenina je vybrána z acetátu medroxyprogesteronu, exemestanu, cypionátu estradiolu a kombinací dvou nebo více těchto steroidních sloučenin.

35
21. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučeninou je acetát medroxyprogesteronu v množství od 1 % hmotn./obj. do 40 % hmotn./obj.
22. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 21,

40 vyznačující se tím, že acetát medroxyprogesteronu je přítomný v množství od 3 % hmotn./obj. do 30 % hmotn./obj.
23. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučeninou je cypionát estradiolu

45 v množství od 0,1 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj.
24. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 23, vyznačující se tím, že cypionát estradiolu je přítomný v množství od 0,25 % hmotn./obj. do 2,5 % hmotn./obj.
25. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že acetát medroxyprogesteronu je přítomný v množství od 3 % hmotn./obj. do 30 % hmotn./obj. a cypionát estradiolu v množství od 0,1 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj.

- 19CZ 303872 B6
26. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučeninou je exemestan a je přítomen v množství od 1 % hmotn./obj. do 25 % hmotn./obj.

5
27. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 26, vyznačující se tím, že exemestan je přítomen v množství od 5 % hmotn./obj. do 20 % hmotn./obj.
28. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, io vyznačující se tím, že je vhodný pro intramuskulámí nebo subkutánní podávání.