CZ303872B6 - Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání se stabilizovaným pH - Google Patents
Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání se stabilizovaným pH Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303872B6 CZ303872B6 CZ20023750A CZ20023750A CZ303872B6 CZ 303872 B6 CZ303872 B6 CZ 303872B6 CZ 20023750 A CZ20023750 A CZ 20023750A CZ 20023750 A CZ20023750 A CZ 20023750A CZ 303872 B6 CZ303872 B6 CZ 303872B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aqueous suspension
- parenteral administration
- pharmaceutical aqueous
- suspension formulation
- methionine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims abstract description 48
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims abstract description 47
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 33
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 33
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 22
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 claims description 17
- 229960005416 estradiol cypionate Drugs 0.000 claims description 17
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 5
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- XYGMEFJSKQEBTO-KUJXMBTLSA-N Clostebol acetate Chemical compound C1CC2=C(Cl)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 XYGMEFJSKQEBTO-KUJXMBTLSA-N 0.000 claims description 2
- KHKDIUPVDIEHAH-KXLSUQFWSA-N Oxabolone cipionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C(O)=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 KHKDIUPVDIEHAH-KXLSUQFWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002039 clostebol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 claims description 2
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 7
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 5
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 5
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 4
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- NEDJKVIUOSOCNB-AWPSVMBFSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclo Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21.O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 NEDJKVIUOSOCNB-AWPSVMBFSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CKDULIWBRNAIIU-MOBQZEGBSA-N (2s)-2-azanyl-4-methylsulfanyl-butanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O.CSCC[C@H](N)C(O)=O.CSCC[C@H](N)C(O)=O CKDULIWBRNAIIU-MOBQZEGBSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- OSOVNLTXXLKBQC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyphenol;sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O.COC1=CC=CC=C1O OSOVNLTXXLKBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- AIWXQURDQHMMDO-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfite;propan-2-one Chemical compound [Na+].CC(C)=O.OS([O-])=O AIWXQURDQHMMDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání, který má v podstate stabilizované pH, obsahuje biologicky aktivní steroidní slouceninu a úcinnou koncentraci L-methioninu pro regulaci pH a pufrující cinidlo, pricemz koncentrace L-methioninu, která je úcinná pro regulaci pH, je od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj., takze pufrující cinidlo a L-methionin jsou prítomny v koncentracích, úcinných pro dosazení superaditivního úcinku pri regulaci pH.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká oblasti galenických přípravků. Konkrétně se týká farmaceutického vodného suspenzního přípravu pro parenterální podávání, který má v podstatě stabilizované pH. Tento přípravek obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu, přičemž má stabilizované pH.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutická suspenze je hrubá disperze, ve které jsou v kapalném médiu dispergovány nerozpustné pevné částice.
Suspenze přispívají farmacii a lékařství tím, že dodávají nerozpustné a často nechutné látky ve formě, která má příjemnou chuť, tím, že poskytnou vhodnou formu pro aplikaci dermatologických materiálů na kůže a někdy do mukózních membrán, a pro parenterální podávání nerozpustných léčiv. Farmaceutické suspenze tedy mohou být klasifikovány na tři skupiny: orálně podá20 vaně směsi, externě aplikovaná omývadla a injekční přípravky.
Přijatelná suspenze má některé žádoucí vlastnosti, mezi které patří:
i) suspendovaný materiál by se neměl rychle osazovat, i i) částice, které se usazují na dno nádoby, nesmí tvořit tvrdý koláč, ale měly by být snadno redispergovatelné na jednotnou směs, jestliže se nádoba protřepe, a iii) suspenze nesmí být příliš viskózní, aby volně vytékala z úst nádoby nebo aby protékala jehlou injekční stříkačky.
Je důležité, aby vlastnosti dispergované fáze byly pečlivě zvoleny tak, aby se vyrobila suspenze, která má optimální fyzikální, chemické a farmakologické vlastnosti. Distribuce velikosti částic, specifická plocha povrchu, inhibice růstu krystalů a změny polymemí formy jsou zvláště významné. Ten, kdo přípravek sestavuje, musí zajistit, že tyto a další vlastnosti se během skladování dostatečně nemění, aby nepříznivě neovlivnily provedení suspenze se stárnutím.
V oblasti injektovatelných přípravků byly již ve vědecké a patentové literatuře popsány a dlouhou dobu jsou známy vodné suspenze pro parenterální podávání. Parenterální suspenze se často připravují tak zvaným přístupem s „kontrolovanou flokulací“, tj. aplikací známých principů chemie sestavování přípravků, takže se vyrobí ředidla, která umožňují vločkovatění a usazování léčiva, ale která se snadno resuspendují mírným třepáním a zůstávají stejnoměrně dispergovaná nebo suspendována během takové doby, která je potřebná pro terapeutické podávání. Konkrétně je dobře známo, že jednou z hlavních obtíží při sestavování parenterálních vodných suspenzí steroidů je překonání jejich hydrofobnosti, která významně snižuje smáčitelnost, suspendovatelnost nebo resuspendovatelnost účinné složky ve vodném prostředí. Jsou potřebná jak smáčecí, tak suspendační činidla, aby se získal příslušný přípravek účinné sloučeniny, jako je současné použití ochranných činidel. To je popsáno například Nashem a spolupracovníky v US patentu 3 457 348, kde se pro získání příslušné stability přípravku jako základní excipiens používají neiontová povr50 chově aktivní činidla (jako je polysorbáty) a suspendační činidla (jako je polyethylenglykoly).
Někdy, dokonce v přítomnosti příslušných suspendačních a smáčecích činidel, není suspenze stabilní po dlouhou dobu, aleje nutněji znovu vytvořit právě před podáváním (přičemž se skladuje jako lyofilizovaný přípravek). To je popsáno například v příkladu, který popisuje Geller se
- 1 CZ 303872 B6 spolupracovníky v US patentu 5 002 940, a který má velký vliv na cenu způsobu výroby, jelikož je nutný další postup sušení vymrazováním.
I když lze získat zlepšenou fyzikální stabilitu suspenzí steroidních léčiv ve vodě, jak shora uvedeno, použitím polyethylenglykolů a neiontových povrchově aktivních činidel, stabilita některých chemických položek, jako je příslušné snížení pH, je to, s čím se během jejich vývoje setkáváme.
Ve skutečnosti například jak polyethylenglykoly, tak polysorbáty, jestliže jsou v roztoku, mohou podléhat degradaci, což vede k tvorbě kyselých částic, jako je kyselina mravenčí a kyselina octová.
Příklad tohoto účinku snížení pH je uveden v tabulce 1.
Tabulka 1 pH typického ředidla pro parenterální vodné suspenzní přípravky
Složení ředidla (dávka 13169/12-1 A): 0,2% methylparabenu, 0,02% propylparabenu, 0,9% chloridu sodného, 3 % PEG 4 000, 0,3 % polysorbátu 80, q.s. hydroxidu sodného pro pH 6,5, doplnit deionizovanou vodou na 100 ml.
| podmínky skladování | PH |
| doba nula | 6,46 |
| 10 dnů při 65 °C | 3,43 |
| 15 dnů při 65 °C | 3,16 |
| 1 měsíc při 65 °C | 3,32 |
| 3 měsíce při 40 °C | 3,24 |
| 6 měsíců při 40 °C | 3,15 |
| 6 měsíců při 25 °C | 4,93 |
Ke snížení pH dochází jak při podmínkách urychleného testování, tak za teploty místnosti. Vezme-li se v úvahu, že po pouze 6 měsících za teploty místnosti došlo k relativnímu snížení o přibližně 1,5 jednotky pH, lze předpovídat velmi nízké hodnoty pH (blízko 3 nebo pod 3) po dlouhodobém skladování. Tato skutečnost nutně způsobuje sníženou skladovatelnost parenterální suspenze, vzhledem k postupujícímu okyselování přípravku souvisejícímu s nemožností podávat tento přípravek např. intramuskulární nebo subkutánní injekcí, aniž by došlo ke vzniku významné bolesti u pacientů (je rozumné, aby se hodnota pH kvůli podávání bezbolestného přípravku udržovala nad hodnotou 3).
Tyto změny pH během skladování lze minimalizovat příslušným pufrováním přípravku. Nejzřejmější přístup pro udržení pH ve specifických a předem stanovených mezích je používat pufrující činidla, jako jsou soli anorganických kyselin, v příslušných koncentracích, aby nejen vykazovaly, ale také si uchovávaly svoji pufrující schopnost. Příklad pufrujících činidel obvykle používaných v parenterálních přípravcích a jejich obvyklé koncentrace lze nalézt ve Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medication, díl 1, druhé vydání, kapitola 5, strana 194, De Luca aBoylan,
-2CZ 303872 B6 „Formulation of Smáli Volume Parenterals“, tabulka 5: Commonly Ušed Addives in Parenteral Products.
Použití solí anorganických kyselin jako pufrujících činidel nabízí tomu, kdo prostředek sestavuje, jak výhody, tak nevýhody. Ve skutečnosti jestliže by měla být dosažena pečlivá regulace pH přípravků, pokud jde o suspenzní přípravky, iontové částice mají naopak tendenci destabilizovat přípravky se škodlivými vlivy na resuspendovatelnost a na regulované vyvločkování přípravku. To znamená, že musí být minimalizováno použití pufrujících systémů na bázi soli anorganické kyseliny. Ve skutečnosti, jestliže se mluví o parenterální suspenzi, podle Nashe (Parenteral suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association, březen až duben 1972, 26(2)) “ ...nerozlišené použití soli a pufrů se normálně obchází za předpokladu, že chemická stabilita není problém, jelikož změny v koncentraci elektrolytu mají často významný vliv na povrchový náboj absorbovaných částic suspenze“.
Jako relevantní příklad je v tabulce ě uvedeno snížení pH vyskytující se v parenterální vodné suspenzi acetátu medroxyprogesteronu. Tato zrychlená studie stability ukazuje, že pH nepufrovaného přípravku významně snižuje hodnotu pH z počáteční hodnoty přibližně 6,5 na pH hodnotu 3 nebo menší než 3. To také ukazuje, že jestliže se pro regulaci pH přidá obvyklá koncentrace (přibližně 1 %) fosforečnanového pufru, je pozorován škodlivý účinek na resuspendovatelnost suspenze a na možnost jejího použití v injekční stříkačce. Ve skutečnosti je potřeba pro resuspendování pufrované suspenze po 1 měsíci při 55 °C zvýšená doba třepání v ruce při srovnání s nepufrovanou suspenzí. Kromě toho po 2 měsících při 55 °C již nemůže být pufrovaná suspenze resuspendována vůbec ručním protřepáním a jako důsledek z toho plynu, že nemůže být podávána. Na druhou stranu, jestliže se použije nižší a neobvyklá koncentrace (přibližně 0,1 %) fosforečnanového pufru, nebyl zjištěn žádný relevantní účinek na resuspendovatelnost suspenze, ale současně se nezíská podstatná regulace pH.
Tabulka 2
Studie pH, resuspendovatelnost a injekčního použití „pufrovaného“ při srovnání s Jako takovým“ 20% parenterálním vodným suspenzním přípravkem acetátu medroxyprogesteronu
Složení suspenze (dávka 13451/01-1): 20% acetátu medroxyprogesteronu, 0,2% myristyl35 gamapikolinium-chloridu, 1,1 % síranu sodného, 2,03 % PEG 3350, hydroxid sodný q.s. pro pH 6,5 a deionizovaná (WFI) voda q.s. do 100 ml.
-3CZ 303872 B6
| dávka | 13451/01-1 | ||||||
| A; jako takový | B; + fosforečnanový pufr 0,1% | C: fosforečnanový pufr 1% | |||||
| pH | injek. | PH | resusp. | injek. | PH | resusp. | injek. |
| čas 0 6,35 | R MT (T=7s) | 6,71 | R (T=8s) | MT | 6,30 | R a=ios) | MT |
| 1 měsíc 3,12 /55 °C | R MT (T=18s) | 3,87 | R (T»29s) | MT | 5,94 | R (TMOs) | MT |
| 2 měsíce 2,92 /55 C | R MT fT=*}3 s) | 3,28 | R (T=24s) | MT | 5,93 | NR | NP |
| 3 měsíce 2,33 /55 °C | R MT (T=31 s, | 3,15 | R (T=32 s, | MT | 5,81 | NR | NP |
| fosforečnanové pufry | koncentrace | koncentrace | |||||
| (M = molární) | 0,1% | 1% | |||||
| dihydrogenfosforečnan | 69,4 mg/100 ml | 694 mg/100 ml |
sodný. 1 Η2Ο (0.005M) (0,05M) (mol. hmotn. 137,99)
| hydrogenfosforečnan | 58,8 mg/100 ml | 588 mg/100 ml |
| sodný. 12 H2O | (0.0016M) | (0,016M) |
| (mol. hmotn. 358,14) |
Resuspendovatelnost:
Injekční použití:
R znamená resuspendovatelný ručním třepáním; v závorkách: T = doba ručního třepání potřebná pro získání homogenní suspenze (s = vteřiny)
NR znamená neresuspendovatelný
MT znamená vyhovuje testu
NP znamená neprovedeno, protože produkt nemůže být resuspendován a proto nemůže být homogenně odebrán a injekčně použit
Podstata vynálezu
Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání, který má v podstatě stabili15 zované pH, podle vynálezu obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu a účinnou koncentraci L-methioninu pro regulaci pH a pufrující činidlo, přičemž koncentrace L-methioninu, která je účinná pro regulaci pH, je od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj. takže pufrující činidlo
-4CZ 303872 B6 a L-methionin jsou přítomny v koncentracích, účinných pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH.
Bylo tedy v předloženém vynálezu překvapivě zjištěno, že vhodné koncentrace L-methioninu jsou jak schopny regulovat pH farmaceutické vodné suspenze biologicky účinné steroidní sloučeniny minimalizováním zvýšení jejího pH, tak zesílit schopnost regulovat PH při nižších a neobvyklých koncentracích konvenčních pufrujících činidel se superaditivním (synergickým) účinkem.
Ve skutečnosti je podstata předloženého vynálezu založena na zjištění, že vychytávač kyslíku, jako je L-methionin, vykazuje nejenom antioxidační vlastnosti jako takové, podobně jako antioxidační thiolové deriváty, ale překvapivě se sám účastní regulace pH.
V předloženém vynálezu bylo zjištěno, že L-methionin, kromě toho, že vykazuje aktivitu regu15 lovat pH jako takové, synergickým (superaditivním) účinkem rovněž zesiluje schopnost konvenčního pufru regulovat pH.
Superaditivní (synergický) účinek je takový účinek regulování pH, který je větší než takový, který je očekáván, když se sečtou experimentálně ověřené účinky regulování pH pro jednotlivá činidla.
To znamená, že mohou být do prostředků přidány neobvykle nízké koncentrace konvenčních pufrujících činidel bez jakéhokoliv rizika ztráty pufrační kapacity a současně zhoršení íýzikálně-technologické kvality parenterálních suspenzí.
Další výhoda je dána skutečností, že vzhledem k tomu, že není potřeba žádná relevantní koncentrace pufrů, prostředek sám á nízkou nebo nemá žádnou pufrovací schopnost, a proto, jakmile je jednou podán, pH přípravku se bude snadno upravovat na fysiologickou hodnotu pufrující schopnost tělesných kapalin.
Jak bylo shora uvedeno, snížení kvality konvenčních pufrujících činidel, jako jsou soli anorganických kyselin, zlepšuje fyzikální stabilitu prostředku, jelikož iontové částice mají tendenci destabilizovat přípravky se škodlivými účinky na resuspendovatelnost a na regulovanou flokulaci přípravku.
Dalším předmětem vynálezu je tedy získat farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání, který má v podstatě stabilizované pH a který obsahuje biologicky aktivní sloučeninu, pufrující činidlo a L-methionin v takových koncentracích, které jsou účinné pro získání superaditivního účinku při regulaci pH.
Předložený vynález také poskytuje kombinované použití L-methioninu a konvenčního pufrujícího činidla v takových koncentracích, které jsou účinné pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH, při přípravě farmaceutického vodného suspenzního přípravku, který má v podstatě stabilizované pH, pro parenterální podávání biologicky aktivní sloučeniny.
Pojem „pufrující činidlo“ zde znamená, že zahrnuje (pokud není jinak uvedeno) jak jediné pufrující činidlo, tak směs dvou nebo více těchto činidel.
Pojem „v podstatě stabilizované pH“ znamená, že pH přípravku zůstává během času v přijatel50 ných mezích pro parenterální podávání podle dobře známé praxe v oblasti techniky. To také znamená, že pH přípravku obsahujícího kombinaci L-methioninu a pufrujícího činidla v koncentracích účinných pro dosažení superaditivního účinku regulování pH je udržováno blíže původní hodnotě než pH přípravku Jako takového“ (tj. přípravku bez L-methioninu nebo kombinace Lmethioninu a pufrujícího činidla).
-5CZ 303872 B6
Rozmezí pH pro suspenzní přípravek podle vynálezu je od pH 3,0 do pH 8,0, s výhodou pH 3,0 až pH 7,5, a nejvýhodněji pH 4,0 až pH 7,0.
Koncentrace L-methioninu účinná pro regulování pH, jestliže se používá jako kombinované činidlo regulující pH, se může pohybovat v rozmezí od 0,005 % do 5 % hmotn./obj., s výhodou od 0,01 % do 1,0 % hmotn./obj.
Díky vlastnostem L-methioninu regulovat pH a díky superaditivnímu regulačnímu účinku, který se získá použití L-methioninu v kombinaci s konvenčním pufrujícím činidlem, koncentrace posledně uvedené může být snížena o 50 až 95 %. Konkrétně tak koncentrace pufrujícího činidla může být v rozmezí od 5 % do 50 % obvyklé koncentrace pufru, s výhodou od 5 do 25 %.
Obvyklé koncentrace konvenčních pufrujících činidel používaných v parenterálních přípravcích lze nalézt ve Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, díl 1, druhé vydání, kapitola 5, strana 194, De Luca a Boylan, „Formulation of Smáli Volume Parenterals“, tabulka 5: Obvykle používané přísady v parenterálních produktech.
Podle uvedené literatury je obvyklá pufrující koncentrace pro soli kyseliny fosforečné v rozmezí od 0,8 do 2,0 % hmotn./obj. nebo hmotn./hmotn. díky nově zjištěnému superaditivnímu účinku jsou koncentrace solí kyseliny fosforečné přípravků podle vynálezu nižší než 0,4 %, s výhodou nižší než 0,2 % hmotn./hmotn., nebo hmotn./obj.
Tímto způsobem se zlepší resuspedovatelnost a regulovaná flokulace farmaceutické vodné suspenze.
Farmaceutická vodná suspenze podle tohoto vynálezu může dále obsahovat také jedno nebo více povrchově aktivních činidel, suspendačních činidel a/nebo zahušťujících činidel.
Vhodnými povrchově aktivními činidly jsou například fosfolipidy (např. lecitin), kationtová povrchově aktivní činidla (např. myristylgamapikolinium-chlorid), aniontová povrchově aktivní činidla a neiontová povrchově aktivní činidla (např. polysorbát 80).
Vhodnými suspendačními a/nebo hustoty upravujícími činidly jsou například polyvinylpyrrolidonové sloučeniny a polyethylenglykoly. Výhodnými příklad polyethylenglykolů jsou ty, které mají molekulovou hmotnost od 300 do 6000, např. polyethylenglykol 3350 a polyethylenglykol 4000. Výhodné polyvinylpyrrolidonové sloučeniny (PVP) podle vynálezu jsou ty, které mají molekulovou hmotnost od 7000 do 54 000, například PVP K12, K17, K25 aK30, zvláště K12 a K17, nejvýhodnějším je PVP K17. Podle výhodného provedení tohoto vynálezu farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle vynálezu dále obsahuje vhodné množství PVP sloučeniny, zvláště K12 nebo K17, zvláště K17.
Vhodnými zahušťujícími nebo viskozitu upravujícími činidly jsou například dobře známé celulózové deriváty (např. methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza), želatina a akacia, zvláště methylcelulóza.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou také dále obsahovat činidla tvořící komplexy s kovy, antioxidační činidla nebo sloučeniny obsahující thiolovou skupinu a ochranná činidla.
Vhodnými činidly tvořícími komplexy s kovy jsou například soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (například edetát disodný).
Vhodnými antioxidačními činidly jsou například deriváty kyseliny askorbové (např. kyselina askorbová, kyselina erythorbová a askorbát sodný), thiolové deriváty (např. thioglycerol, cystin, acetylcystein, cystein, dithioerythreitol, dithiothreitol a glutathion), tokoferoly, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, soli kyseliny sírové (např. síran sodný, hydrogen-6CZ 303872 B6 siřičitan sodný, acetonhydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný, siřičitan sodný, sodná sůl sulfoxylátu formaldehydu a thiosíran sodný) a nordihydroguajarová kyselina.
Vhodnými ochrannými činidly jsou například fenol, chlorbutanol, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, benzalkoniumchlorid a cetylpyridiniumchlorid.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou dále obsahovat činidla upravující tonicitu. Mezi vhodná činidla upravující tonicitu patří například chlorid sodný, síran sodný, dextróza, mannitol a glycerol.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou mít také dusíkovou atmosféru v horní části ampulky. Přípravky podle předloženého vynálezu mohou dále zahrnovat promývání pufru pro přípravek heliem, argonem nebo dusíkem.
Přípravek podle vynálezu, kromě L-methioninu, obsahuje také pufrující činidla, např. taková, která jsou odvozena od kyseliny octové, akonitové, citrónové, glutarové, mléčné, jablečné, jantarové, fosforečné a uhličité, jak je známo v oblasti techniky. Typicky se používají alkalické soli nebo soli alkalických zemin shora uvedených kyselin. Výhodné jsou fosforečnanové acitranové pufry, jak je kyselina fosforečná nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo kyselina citrónová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Výhodným pufrujícím činidlem je fosforečnan sodný nebo citran sodný, nejvýhodnější je fosforečnan sodný.
Farmaceutická vodná suspenze podle vynálezu je např. pro intramuskulámí, subkutánní a intradermální podávání, s výhodou pro intramuskulámí a subkutánní podávání.
Biologicky aktivní steroidní sloučenina podle vynálezu znamená jakoukoliv sloučeninu, která po podání savci, včetně člověka, poskytuje terapeutický efekt.
Steroidní biologicky aktivní sloučenina podle vynálezu znamená steroidní sloučeninu jako tako30 vou nebo, jestliže je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je známo v oblasti techniky, např. acetát medroxyprogesteronu, exemestan, cypionát estradiolu, acetát methylprednisolonu, cypionát oxabolonu, acetát clostebolu, cypionát testosteronu, s výhodou acetát medroxyprogesteronu, cypionát estradiolu a exemestan, nebo kombinaci dvou nebo více uvedených sloučenin podle oblasti techniky.
Koncentrace acetátu medroxyprogesteronu v přípravku jsou v rozmezí od 1 do 40 %, s výhodou od 3 do 30 % hmotn./obj. Koncentrace cypionátu estradiolu v přípravku může být v rozmezí od 0,1 do 5 %, s výhodou od 0,25 do 2,5 % hmotn./obj.
Jestliže je účinnou složkou farmaceutického přípravku podle vynálezu kombinace cypionátu estradiolu a acetátu medroxyprogesteronu, množství těchto sloučenin přítomné ve farmaceutickém přípravku je v podstatě shodné, jak shora uvedeno.
Koncentrace exemestanu v přípravku může být v rozmezí od 1 do 25, s výhodou od 5 do 20 % hmotn./obj.
Steroidní biologicky účinná sloučenina existuje s výhodou v rozemleté nebo jemně rozemleté formě, podle obvyklé praxe v oblasti techniky.
Aktivita regulování pH L-methioninem v kombinaci s konvenčním pufrem je ukázána například na následujících příkladech.
-7CZ 303872 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stabilizace pH parenterální vodné suspenze Exemestanu (CAS: 6-methylenadrosta-l,4-dien-3,17-dion; jiný název: androsta-l,4-dien-3,17-dion-6-methylen) působením L-methioninu
Exemestan je ireversibilní inhibitor aromatasy, strukturně příbuzný steroidnímu androstendionu. Jeho molekula je náchylná k oxidaci. Jestliže se provádí pokusná studie přidáním různých antioxidačních činidel k 10% (hmotn.) exemestanové parenterální vodné suspenzi, překvapivě jsme zjistili, že L-methionin může stabilizovat pH této suspenze. Experimentální data v tabulce 3 jasně ukazují, že v suspenzním přípravku obsahujícím L-methionin je snížení pH minimalizováno při srovnání s přípravkem Jako takovým“ a že přidáním L-methioninu je pH suspenze stabilizováno na hodnotách nad pH 4,5 i po dvou měsících skladování při 55 °C.
Co je nej překvapivější, je to, že z přidaných antioxidačních činidel pouze methionin je účinný pro podstatnou regulaci/stabilizaci pH suspenze (po dvou měsících skladování při 55 °C snížení pH přípravku obsahujícího kyselinu askorbovou a disiřičitan sodným je ve skutečnosti srovnatelné nebo horší než to, které bylo zjištěno u přípravku Jako takového“).
Proto jednoduchý antioxidační účinek nemůže vysvětlit získaný výsledek a přítomnost specifického stabilizátoru, jako je L-methionin, je potřebná pro to, aby se zabránilo dramatickému snížení pH a aby se stabilizovala parenterální vodná suspenze.
Předložený vynález však není myšlen tak, že by byl omezen nějakou zvláštní teorií přesného mechanismu této podstatné stabilizace pH, ale týká se skutečnosti, že se podstatná stabilizace pH získává nekonvenčním způsobem a toto jsou jeho možné výhody.
Výhody předloženého vynálezu je to, že pH těchto stabilizovaných parenterálních vodných suspenzí se během skladování dramaticky nesnižuje, ale naopak se udržuje blízkou počáteční hodnoty (tj. blíže neutrálnímu) a tedy se tyto stabilizované suspenze mohou bezpečně podávat bez toho, aby se u pacientů objevovala významná bolest.
Tabulka 3
Studie pH u 10% (hmotn.) exemestanového parenterálního vodného suspenzního přípravku obsahujícího různá antioxidační činidla
Složení suspenze (dávka 13833/11): 10% exemestenu, 0,18 % methylparabenu, 0,02% propylparabenu, 0,9 % chloridu sodného, 3,0 % PEG 4000, 0,2 % polysobrátu 80, hydroxid sodný q.s. pro pH 6,0 až 6,5 a deionizovaná voda q.s. do 100 ml.
-8CZ 303872 B6
| A: jako takový | B: + kyselina askorbová | D: + disiřičitan sodný | E: + L-me- thionin | |
| čas nula | 6,02 | 6,40 | 6,47 | 6,00 |
| 1 měsíc | ||||
| pn 55 °C | 4,28 | 4,20 | 2,30 | 4,86 |
| 2 měsíce | ||||
| pň 55 °C | 4,03 | 4,18 | 2,50 | 4,74 |
Příklad 2
Stabilizace pH a technologické kvality (resuspendovatelnost a injektovatelnost) parenterální vodné suspenze acetátu medroxyprogesteronu L-methioninem použitým samostatně nebo v kombinaci s nízkými a nekonvenčními koncentracemi fosforečnanového pufru.
Jak je shora uvedeno v tabulce 2, použití konvenčních pufrujících činidel, jako je fosforečnanový pufr, v obvykle účinných koncentracích (přibližně 1 % hmotn.) pro stabilizování pH vodné susio penze acetátu medroxyprogesteronu má škodlivý účinek na technologickou kvalitu suspenze, tj.
resuspendovatelnost a injektovatelnost.
V tomto příkladu, jak je uvedeno v tabulce 4 (tabulky 4a a 4b), je zřejmé, že pH suspenze stejného typu lze regulovat/stabilizovat použitím L-methioninu samotného nebo kombinací L-methio15 ninu s nižší a neobvyklou koncentrací fosforečnanového pufru (přibližně 0,1 %). Skutečně se při použití L-methioninu samotného, jako je tomu v případě dávky 13451/47-1, dosáhne podstatná stabilizace pH.
Kromě toho, jestliže se L-methionin používá v kombinaci s nízkou neobvyklou koncentrací fosforečnanového pufru (0,1 % hmotn.), dosáhne se synergický účinek.
Ve skutečnosti -jak je jasné v případu dávky 13451/47-C - jestliže se použije neobvykle nízká koncentrace fosforečnanového pufru (0,1 %), nezíská se žádná podstatná stabilizace pH při srovnání s přípravkem Jako takovým“.
Naopak, jestliže se použije stejná neobvykle nízká koncentrace fosforečnanového pufru (0,1 %) v kombinaci s L-methioninem, jak je tomu v případě dávky 13451/84—D, získá se překvapující superaditivní účinek při regulaci/stabilizaci pH přípravku.
Kromě toho, jestliže se L-methionin použije samotný nebo v kombinaci s nízkým neobvyklým množstvím fosforečnanového pufru, neobjeví se žádný negativní účinek na technologickou kvalitu suspenze, což umožňuje dosažení suspenze acetátu medroxyprogesteronu se stabilizovaným pH, s drobnou resuspendovatelností a dobrými injektovatelnými vlastnostmi, které se během skladování zachovávají.
-9CZ 303872 B6
Naopak, jestliže se pro stabilizaci pH použije obvyklá účinná koncentrace fosforečnanového pufru (1%), jako je tomu v případě dávky 13451/47—G, získá se škodlivý účinek na fyzikální stabilitu přípravku.
Výhodou tohoto vynálezu je to, že pH parenterálních vodných suspenzí může být v podstatě stabilizováno bez použití efektivních obvyklých koncentrací konvenčních pufrujících činidel, tj. typicky solí anorganických nebo organických kyselin, čímž se vyhneme některým podstatným nedostatkům, jako jsou významné účinky způsobené iontovými částicemi, a zvláště vícevaznými ionty, na povahu a stabilitu vločkovaných suspenzí bez škodlivých účinků na resuspendovaio telnost a injektovatelnost suspenze.
Tabulka 4
Studie pH, resuspendovatelnosti a injektovatelnosti 20% (hmotn.) parenterální vodné suspenze acetátu medroxyprogesteronu (MPA) připraveného ve formě přípravku s různými množstvími L-methioninu a fosforečnanových pufrů.
Složení suspenze: 20 % acetátu medroxyprogesteronu, 0,1 nebo 0,2 % myristylgamapikolinium20 chloridu (dávka 13451/84 nebo dávka 13451/47), 1,1 % síranu sodného, 2,03 % PEG 3350, q.s. hydroxidu sodného pro pH 6,5 a q.s. deionizované vody do 100 ml.
Tabulka 4a
| 13451/47-A 13451/47-C | 13451/47-G | 13451/47-1 |
| jako takový 0,1 % | 1 % | 0,5 % |
| fosforečnanu | fosforečnanu | L-methioninu |
| (0.0066M) | (0,066M) |
PH
| čas nula | 6,07 | 6,35 | 6,33 | 6,11 |
| 65 °C: 10 dnů | 2,85 | 3,03 | * | 5,29 |
| 65 °C: 15 dnů | 2,82 | 2,97 | * | 5,13 |
| 65 °C: 1 měsíc | 2,88 | 3,06 | 5,13* | 4,76 |
*neresuspendovatelný ručním protřepáním, pH měřeno po promíchání suspenze špachtlí
-10V **-4 / Λ «9.kwu / S_ Λ s„
Tabulka 4b
| 13451/84-A | 13451/84-B | 13451/84-C | 13451/84-D |
| jako takový | 0,1 % | 0,25 % | 0,1 % |
| L-methioninu | L-methioninu | L-methioninu |
+ 0,1 % fosforečnanu (0.0066M) pH
| čas nula 65 °C: | 6,10 | 6,04 | 5,94 | 6,31 |
| 10 dnů 65 °C: | 3,00 | 4,49 | 5,28 | 5,92 |
| 15 dnů 65 °C: | 2,89 | 4,30 | 4,88 | 6,25 |
| 1 měsíc | 3,01 | 3,83 | 4,55 | 6,20 |
resuspendovatelnost
| 65 °C: 1 měsíc | 15s | všechny případy byly resuspedovatelné a to za: 13s 15s 14s |
| injektovatelnost | ||
| 65 °C: 1 měsíc | všechny případy vyhovovaly testu |
- 11 CZ 303872 B6
Fosforečnanové pufry (M znamená molámí)
| 0,1% | 1% | |
| dihydrogenfosforečnan | ||
| sodný. 1 Η2Ο | ||
| (mol. hmotn. 137,99) | 69,4 mg/100 ml 694 mg/100 ml | |
| (0,005M) | (0,05M) | |
| hydrogenfosforečnan sodný. 12 H2O | ||
| (mol. hmotn. 358,14) | 58,8 mg/100 ml 588 mg/100 ml | |
| (0,0016M) | (0,016M) |
Resuspendovatelnost: v závorkách je uvedena doba ručního protřepání, která je potřebná pro to, aby se získala homogenní suspenze (s znamená vteřiny)
Příklad 3
Stabilizace parenterální vodné suspenze acetátu medroxyprogesteronu a cypinátu estradiolu pomocí L-methioninu samotného nebo v kombinaci s nekonvenčně nízkými množstvími fosforečnanového pufru.
Cypionát estradiolu a acetát medroxyprogesteronu je estro-progestenová kombinace, která se používá při antikoncepci. Jak cypionát estradiolu, tak acetát medroxyprogesteronu jsou zcela stabilní molekuly. Není popsána žádná degradace, jestliže se tyto dvě účinné složky připravují jako parenterální vodná suspenze. Ve skutečnosti nejsou vyžadována žádná zvláštní stabilizační činidla pro chemickou stabilizaci těchto dvou molekul aktivních přísad. Jedinou věcí při rozpouštění je jejich hydrofobnost, a proto potřebuje používat vhodná smáčecí/suspendační činidla, aby se získala resuspendovatelná a injektovatelná suspenze. V pokusu popsaném v tabulce 5 se sestavuje přípravek parenterální vodné suspenze s 1 % cypionátu estradiolu a 5 % acetátu medroxyprogesteronu, který obsahuje vhodná smáčecí/suspendační činidla s různými množstvími L-methioninu a s kombinacemi L-methioninu a nízkou a neobvyklou koncentrací (0,1%) fosforečnanového pufru. Ze získaných dat nejen L-methionin Jako takový“ je schopen zabránit relevantnímu snížen pH, ke kterému dochází v přípravku Jako takovém“, a udržovat pH přípravku dobře nad 4,5 ještě 1 měsíc při skladování při 65 °C, ale nepřekvapivější je to, že v případě, jestliže se používá v kombinaci s nižším a nekonvenčním množstvím fosforečnanového pufru (přibližně 0,1% nebo 0,0066M), je pH stabilizováno na hodnoty blízké hodnotám v čase nula. Kromě toho je stabilizační účinek podobný tomu, který se získá obvyklou účinnou koncentrací (přibližně 1% nebo 0,066M) fosforečnanového pufru.
Výhodou tohoto vynálezu je to, že pH jistých parenterálních vodných suspenzí se může stabilizovat bez pufrování přípravku konvenčními pufrujícími činidly (tj. solemi anorganických/organických kyselin) nebo bez obvykle účinných koncentrací konvenčních pufrujících činidel.
Jak bylo shora uvedeno, parenterální vodná suspenze se stabilizovaným pH získaná pomocí tohoto vynálezu neobsahuje konvenční pufrující činidla nebo obvykle účinné koncentrace pufru- 12CZ 303872 B6 jících činidel. Jako důsledek toho je další výhoda tohoto vynálezu, že takto získané parenterální vodné suspenze nemají pufrační kapacitu nebo významnou pufrační kapacitu jako takové a tedy, jestliže se podávají injekčně, hodnota pH produktu se může snadno upravit na fysiologickou hodnotu pufrační kapacitou tkáňových kapalin.
Tabulka 5
Studie pH parenterální vodné suspenze 1% (hmotn.) cypionátu estradiolu (ECP) a 5% (hmotn.) acetátu medroxyprogesteronu (MPA) připravených s různým množstvím L-methioninu a fosforečnanových pufrů
Složení suspenze: 5% MPA, 1 % ECP, 0,18% methylparabenu, 0,02% propylparabenu, 0,856 % chloridu sodného, 2,856 % PEG 3350, 019 % polysorbátu, q.s. hydroxidu sodného pro pH 6,0 až 6,5 a q.s. deionizované vody do 100 ml.
dávka 13510/01-A jako takový
| 13510/01-B | 13510/01-C | 13410/01-D | 13510/01-E | 13510/01 -F |
| L-methionin | L-methionin | L-methionin | fosforečnan | L-methionin |
| 0,5 % | 0,25 % | 0,1 % | 1 % | 0,1 % + |
| (0.066IVI) | fosforečnan |
0,1 % (0.0066M)
PH
| čas nula | 6,31 | 6,37 | 6,40 | 6,45 | 6,32 | 6,41 |
| 65 °C 10 dnů | 4,49 | 5,71 | 5,62 | 5,54 | 6,26 | 6,21 |
| 65 °C 15 dnů | 4,29 | 5,69 | 5,46 | 5,40 | 6,33 | 6,25 |
| 65 °C 1 měsíc | 3,91 | 4,73 | 4,67 | 4,62 | 6,29 | 5,98 |
| Fosforečnanové pufry (M znamená molární) | |
| 0,1% | 1% |
dihydrogenfosforenčan sodný. 1 H2O (mol. hmotn. 137,99) hyd rogenfosforečnan sodný. 12 H2O (mol. hmotn. 358,14)
69,4 mg/100 ml 694mg/100ml (0.005M) (0,05M)
58,8 mg/100 ml 588 mg/100 ml (0.0016M) (0.016M)
Následující příklady farmaceutických přípravků podle vynálezu, které nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu samotného.
- 13 CZ 303872 B6
Příklad A
Stabilizovaná parenterální vodná suspenze acetátu medroxyprogesteronu Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udána v % hmotn./obj.):
| acetát medroxyprogesteronu Gemně rozemletý) | 20% |
| myristylgamapikolinium-chlorid | 0,085 % |
| síran sodný | 1,1 % |
| polyethylenglykol 3350 | 2,03 % |
| polyvinylpyrrolidon K17 | 0,25 % |
| hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného | 0,0694 % |
| dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného | 0,0588 % |
| L-methionin | 0,150% |
| hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková | |
| q.s. pro | pH 6,0 až 7,0 |
| voda pro injekce q.s. do | 100 ml |
Excipiens se rozpustí ve vodě pro injekce. Získané ředidlo se sterilizuje parní sterilizací nebo sterilním zfiltrováním. K. ředidlu se přidá sterilní jemně rozemletý acetát medroxyprogesteronu a získaná suspenze se nechá projít vhodným homogenizátorem za aseptických podmínek. Upraví s pH. Homologenní suspenze se potom asepticky distribuuje do nádobek pro jedno použití.
Získaná produkt má žádoucí vlastnosti pro parenterální použití, dobře se, uchovává a má v podstatě stabilizované pH.
- 14CZ 303872 B6
Příklad B
Stabilizovaná parenterální vodná suspenze acetátu medroxyprogesteronu Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udávána v % hmotn./obj.):
acetát medroxyprogesteronu 14 % methylparaben 0,18% propylparaben 0,02 % chlorid sodný 0,8 % polyethylenglykol 3350 2,875 % polysorbát 80 0,3 % polyvinylpyrrolidon K17 0,5 %
L-methionín 0,15 % hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková
q.s. pro pH 6,0 až 7,0 voda pro injekce q.s. do 100 ml
Způsob výroby zahrnuje přípravu sterilního ředidla, aseptické přidání sterilního jemně rozemletého acetátu medroxyprogesteronu do ředidla a aseptická rozdělení získané homogenní suspenze i o do nádobek pro jedno použití.
Produkt má v podstatě stabilizované pH, dobrou resuspendovatelnost a může být podáván injekční jehlou vhodnou pro subkutánní a intramuskulární používání.
- 15CZ 303872 B6
Příklad C
Stabilizovaná parenterální vodná suspenze kombinace acetátu medroxyprogesteronu a cypionátu estradiolu
Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udávána v % hmotn./obj.):
acetát medroxyprogesteronu (jemně rozemletý) 5 % cypionát estradiolu (jemně rozemletý) 1 % methylparaben 0,180 % propylparaben 0,020 % chlorid sodný 0,800 % polyethylenglykol 3350 2,856 % polyscrbát 80 0,190 % polyvinylpyrrolidon K17 0,250 %
L-methionin 0,150 % hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková
q.s. pro pH 6,0 až 7,0 voda pro injekce q.s. do 100 ml
Parabeny se rozpustí ve vodě pro injekce předem zahřáté na 70 až 90 °C. Parabenový roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidají a rozpustí se zbývající excipiens a pH se upraví na požadoío váné rozmezí.
Do ředidla se vmíchá jemně rozemletý acetát medroxyprogesteronu a cypionát estradiolu a získaná disperze se homogenizuje tak dlouho, dokud se nezíská jemná injektovatelná suspenze.
Aby se získala steroidní suspenze vhodná pro parenterální podávání, použijí se sterilní účinná léčiva a ředidlo a získaná suspenze se asepticky rozdělí do nádobek po jedné dávce.
Získaný produkt je snadno resuspendovatelný, snadno prochází injekční jehlou, má v podstatě stabilizované pH a je vhodný pro intradermální, subkutánní a intramuskulámí podávání.
-16CZ 303872 Β6
Příklad D
Stabilizovaná parenterální vodná suspenze exemestanu 5 Přípravek sestává z následujících složek (množství jsou udávána v % hmotn./obj.):
exemestan (jemné rozemletý) 10 % methylparaben 0,18% propylparaben 0,02 % chlorid sodný 0,83 % polyethylenglykol 4000 3,0 % polysorbát 80 0,2 % methyJcelulosa 0,15% lecitin 0,5 %
L-methionin 0,1 % edetát disodný 0,05 % hydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,0694 % dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného 0,0588 % hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková
q.s. pro pH 6,0 až 7,0 voda pro injekce q.s. do 100 ml
Lecitin a methylcelulóza se dispergují v přibližně 20 % vody pro injekce. Získaná disperze se autoklavuje. Další excipiens se rozpustí ve zbývajících 80 % vody pro injekce a získaný roztok se steriluje sterilní filtrací. Tyto dva přípravky se smíchají za aseptických podmínek, upraví se pH a přidá se sterilní exemestan.
Získaná suspenze se nechá procházet vhodným homogenizátorem tak dlouho, dokud se nezíská jemná, injektovatelná suspenze, která se asepticky distribuuje.
Tento produkt má žádoucí vlastnosti pro parenterální použití, dobře se uchovává a má v podstatě stabilizované pH.
- 17CZ 303872 B6
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání, který má v podstatě stabilizované pH, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu a účinnou koncentraci L-methioninu pro regulaci pH a pufrující činidlo, přičemž koncentrace L-methioninu, která je účinná pro regulaci pH, je od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj., takže pufrující činidlo a L-methionin jsou přítomny v koncentracích, účinných pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH.
- 2. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pufrujícím činidlem je sůl kyseliny fosforečné v koncentraci menší než 0,4 % hmotn./obj.
- 3. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace soli kyseliny fosforečné je menší než 0,2 % hmotn./obj.
- 4. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až3, vyznačující se tím, že rozmezí pH přípravku je od pH 3,0 do pH 8,0.
- 5. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až4, vyznačující se tím, že biologicky účinná steroidní sloučenina je vybrána z exemestanu, acetátu medroxyprogesteronu a cypionátu estradiolu nebo směsi acetátu medroxyprogesteronu a cypionátu estradiolu.
- 6. Použití L-methioninu a pufrujícího činidla v koncentracích účinných pro dosažení superaditivního efektu regulujícího pH, pro přípravu farmaceutického vodného suspenzního přípravku, který mu v podstatě stabilizované pH, pro parenterální podávání biologicky aktivní steroidní sloučeniny.
- 7. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 1, který má v podstatě stabilizované pH, přičemž pH je v rozmezí od 3,0 do 8,0, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky aktivní steroidní sloučeninu, L-methionin v množství od 0,005 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj., a pufrující činidlo, přičemž pufrující činidlo a L-methionin jsou přítomny v koncentracích účinných pro dosažení superaditivního účinku při regulaci pH, a popřípadě jedno nebo více z následujících činidel: povrchově aktivní činidlo, suspendační činidlo, zahušťovací činidlo, činidlo chelatující kov, antioxidační činidlo, sloučenina obsahující thiol, ochranné činidlo, činidlo upravující tonicitu.
- 8. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že L-methionin je přítomen v množství od 0,01 % hmotn./obj. do 1,0 % hmotn./obj.
- 9. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že suspendační činidlo je vybráno z polyvinylpyrrolidonu, polythylenglykolu a jejich kombinací.
- 10. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol smolekulovou hmotností od 300 do 6000.
- 11. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje polyvinylpyrrolidon smolekulovou hmotností od 7000 do 54 000.-18CZ 303872 Β6
- 12. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že pufrující činidlo je vybráno z fosfátového a citrátového pufru.
- 13. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 12,5 vyznačující se tím, že pufrujícím činidlem je sůl kyseliny fosforečné v množství menším než 0,4 % hmotn./obj.
- 14. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 13, vyznačující se tím, že sůl kyseliny fosforečné je přítomna v množství menším než10 0,2 % hmotn./obj.
- 15. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 12, vyznačující se tím, že pufrem je fosforečnan sodný.15
- 16. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že pH je v rozmezí od 3,0 do 7,5.
- 17. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 16, vyznačující se tím, že pH je v rozmezí od 4,0 do 7,0.
- 18. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že steroidní sloučenina je v rozemletém nebo mikronizovaném stavu.25
- 19. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučenina je vybrána z acetátu medroxyprogesteronu, exemestanu, cypionátu estradiolu, acetátu methylprednisolonu, cypionátu oxabolonu, acetátu clostebolu a cypionátu testosteronu.30
- 20. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 19, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučenina je vybrána z acetátu medroxyprogesteronu, exemestanu, cypionátu estradiolu a kombinací dvou nebo více těchto steroidních sloučenin.35
- 21. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučeninou je acetát medroxyprogesteronu v množství od 1 % hmotn./obj. do 40 % hmotn./obj.
- 22. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 21,40 vyznačující se tím, že acetát medroxyprogesteronu je přítomný v množství od 3 % hmotn./obj. do 30 % hmotn./obj.
- 23. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučeninou je cypionát estradiolu45 v množství od 0,1 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj.
- 24. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 23, vyznačující se tím, že cypionát estradiolu je přítomný v množství od 0,25 % hmotn./obj. do 2,5 % hmotn./obj.
- 25. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že acetát medroxyprogesteronu je přítomný v množství od 3 % hmotn./obj. do 30 % hmotn./obj. a cypionát estradiolu v množství od 0,1 % hmotn./obj. do 5 % hmotn./obj.- 19CZ 303872 B6
- 26. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 20, vyznačující se tím, že biologicky aktivní steroidní sloučeninou je exemestan a je přítomen v množství od 1 % hmotn./obj. do 25 % hmotn./obj.5
- 27. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 26, vyznačující se tím, že exemestan je přítomen v množství od 5 % hmotn./obj. do 20 % hmotn./obj.
- 28. Farmaceutický vodný suspenzní přípravek pro parenterální podávání podle nároku 7, io vyznačující se tím, že je vhodný pro intramuskulámí nebo subkutánní podávání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/571,395 US6495534B2 (en) | 2000-05-15 | 2000-05-15 | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023750A3 CZ20023750A3 (cs) | 2003-03-12 |
| CZ303872B6 true CZ303872B6 (cs) | 2013-06-05 |
Family
ID=24283530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023750A CZ303872B6 (cs) | 2000-05-15 | 2001-04-25 | Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání se stabilizovaným pH |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6495534B2 (cs) |
| EP (1) | EP1282402B1 (cs) |
| JP (1) | JP4205341B2 (cs) |
| KR (1) | KR100828957B1 (cs) |
| CN (1) | CN100473376C (cs) |
| AR (3) | AR029924A1 (cs) |
| AT (1) | ATE313316T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001267371B2 (cs) |
| BR (1) | BR0110841A (cs) |
| CA (1) | CA2409059C (cs) |
| CZ (1) | CZ303872B6 (cs) |
| DE (1) | DE60116084T2 (cs) |
| DK (1) | DK1282402T3 (cs) |
| EA (1) | EA007682B1 (cs) |
| EE (1) | EE05376B1 (cs) |
| ES (1) | ES2254443T3 (cs) |
| HK (1) | HK1054194B (cs) |
| HU (1) | HU229800B1 (cs) |
| IL (2) | IL152537A (cs) |
| IN (1) | IN224279B (cs) |
| MX (1) | MXPA02011195A (cs) |
| NO (1) | NO332215B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522324A (cs) |
| PE (1) | PE20011322A1 (cs) |
| PL (1) | PL203075B1 (cs) |
| SI (1) | SI1282402T1 (cs) |
| SK (1) | SK287641B6 (cs) |
| TW (1) | TWI256310B (cs) |
| WO (1) | WO2001087266A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208738B (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495534B2 (en) * | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
| US7482116B2 (en) | 2002-06-07 | 2009-01-27 | Dna Genotek Inc. | Compositions and methods for obtaining nucleic acids from sputum |
| CA2494825C (en) | 2002-08-21 | 2009-02-17 | Pharmacia Corporation | Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial |
| AU2003290647A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| CA2520775A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Alza Corporation | Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| EA015356B1 (ru) * | 2003-09-03 | 2011-06-30 | Мискон Трэйдинг С.А. | Способы лечения эндометриоза |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
| AU2005285040A1 (en) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Molecular Therapeutics, Inc. | D-methionine formulation with improved biopharmaceutical properties |
| US20060204588A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
| WO2007095342A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Tika Läkemedel Ab | Stable corticosteroid mixtures |
| TW200806317A (en) * | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
| JP5371180B2 (ja) * | 2006-06-15 | 2013-12-18 | 日立コンシューマエレクトロニクス株式会社 | 投写型映像表示装置 |
| US7687516B2 (en) * | 2006-09-27 | 2010-03-30 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Alcohol free formulation of argatroban |
| US7589106B2 (en) * | 2006-09-27 | 2009-09-15 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Alcohol free formulation of argatroban |
| US20100076019A1 (en) * | 2006-10-11 | 2010-03-25 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Alcohol free formulation of argatroban |
| GB0625962D0 (en) * | 2006-12-23 | 2007-02-07 | Renovo Ltd | Medicaments and methods for wound healing |
| US20090258850A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-10-15 | Frincke James M | Stabilized therapeutic compositions and formulations |
| US8287729B2 (en) * | 2008-04-28 | 2012-10-16 | California Polytechnic Corporation | Field water purification system |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| UY33103A (es) * | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
| CN106442039B (zh) | 2011-06-19 | 2020-08-07 | 阿博根公司 | 用于样品采集的装置、溶液和方法 |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| UA74095U (ru) * | 2012-07-20 | 2012-10-10 | Николай Иванович Гуменюк | Препарат для лечения туберкулеза |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| CA2924335A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Terapio Corporation | Methods of preventing or treating mucositis using rlip76 |
| CN104706578B (zh) * | 2013-12-14 | 2019-04-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种醋酸甲泼尼龙混悬注射液组合物的制备方法 |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| US9265396B1 (en) | 2015-03-16 | 2016-02-23 | Irobot Corporation | Autonomous floor cleaning with removable pad |
| US9907449B2 (en) | 2015-03-16 | 2018-03-06 | Irobot Corporation | Autonomous floor cleaning with a removable pad |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017149492A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11590077B2 (en) * | 2016-05-06 | 2023-02-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
| IL285928B2 (en) * | 2016-05-06 | 2025-06-01 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Fulvestrant formulations and methods of their use |
| SI3651736T1 (sl) | 2017-07-14 | 2021-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formulacije z dolgim delovanjem |
| EP3678637A1 (en) * | 2017-09-07 | 2020-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use |
| BR112020004553A2 (pt) * | 2017-09-07 | 2020-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | composições injetáveis de acetato de medroxiprogesterona e métodos de uso |
| BR112020009141A2 (pt) | 2017-11-08 | 2020-10-27 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | método para tratar câncer de mama num indivíduo |
| KR102793182B1 (ko) | 2018-01-11 | 2025-04-09 | 바이로파마 바이오로직스 엘엘씨 | 안정한 코르티코스테로이드 조성물 |
| BR112021004194A2 (pt) | 2018-09-07 | 2021-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | composições injetáveis de acetato de medroxiprogesterona e métodos de uso |
| US10544923B1 (en) | 2018-11-06 | 2020-01-28 | Verifone, Inc. | Devices and methods for optical-based tamper detection using variable light characteristics |
| CN113316646A (zh) | 2018-11-20 | 2021-08-27 | 光谱解决方案有限责任公司 | 包括密封帽和阀的样本收集系统 |
| IT201900002857A1 (it) | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Ntc S R L | Procedimento di riempimento di contenitori con una polvere |
| US11701094B2 (en) | 2019-06-20 | 2023-07-18 | Spectrum Solutions L.L.C. | Sample collection system including valve and plug assemblies |
| BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| TW202239408A (zh) * | 2021-01-29 | 2022-10-16 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物 |
| WO2022245939A1 (en) * | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Acies Medical Llc | Point-of-use calibration system for iron ion detection system |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015193A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Rentschler Biotechnologie Gmbh & Co. Kg | FLÜSSIGE INTERFERON-β-FORMULIERUNGEN |
| EP1282402B1 (en) * | 2000-05-15 | 2005-12-21 | Pharmacia Italia S.p.A. | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2861920A (en) * | 1954-05-04 | 1958-11-25 | Upjohn Co | Therapeutic suspensions of steroids containing pvp and/or pva |
| JPS5831210B2 (ja) * | 1973-04-09 | 1983-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ |
| US4038389A (en) * | 1975-05-07 | 1977-07-26 | The Upjohn Company | Medroxyprogesterone acetate compositions |
| US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
| JP2577744B2 (ja) | 1986-07-18 | 1997-02-05 | 中外製薬株式会社 | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
| DK0431663T3 (da) * | 1989-12-06 | 1994-03-07 | Akzo Nobel Nv | Stabiliserende opløsninger af psykotrope midler |
| US5208261A (en) * | 1989-12-06 | 1993-05-04 | Akzo N.V. | Stabilized solutions of psychotropic agents |
| JPH0597671A (ja) | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 注射用凍結乾燥製剤 |
| CA2120197A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
| JP3862295B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2006-12-27 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤 |
| US5540930A (en) * | 1993-10-25 | 1996-07-30 | Pharmos Corporation | Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment |
| JP3543144B2 (ja) | 1995-03-11 | 2004-07-14 | 国際試薬株式会社 | 臨床検査用製剤 |
| US5780431A (en) | 1996-09-20 | 1998-07-14 | Neurobiological Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form |
| CN1142940C (zh) | 1996-10-04 | 2004-03-24 | 安姆根有限公司 | 含有mpl配体的药物组合物 |
| US5773432A (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US5880116A (en) * | 1996-12-13 | 1999-03-09 | Neurocal International | Use of celastrol to treat alzheimer's disease |
| JP3748970B2 (ja) | 1997-01-31 | 2006-02-22 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液 |
| KR100508227B1 (ko) | 1997-03-14 | 2006-03-23 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액 |
| US5968918A (en) * | 1997-10-17 | 1999-10-19 | Kanda; Iwao | Method for the prevention of coronary artery spasm |
| US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| PT1067934E (pt) | 1998-04-02 | 2004-03-31 | Akzo Nobel Nv | Solucao anti-depressiva liquida oral |
| DE60044213D1 (de) | 1999-10-04 | 2010-05-27 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilisierte flüssige pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend TFPI |
-
2000
- 2000-05-15 US US09/571,395 patent/US6495534B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-25 ES ES01945040T patent/ES2254443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 PL PL365793A patent/PL203075B1/pl unknown
- 2001-04-25 EE EEP200200631A patent/EE05376B1/xx unknown
- 2001-04-25 EA EA200201208A patent/EA007682B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 CA CA002409059A patent/CA2409059C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 HK HK03106493.6A patent/HK1054194B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 AU AU2001267371A patent/AU2001267371B2/en not_active Expired
- 2001-04-25 CN CNB018095895A patent/CN100473376C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 NZ NZ522324A patent/NZ522324A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BR BR0110841-7A patent/BR0110841A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-25 DK DK01945040T patent/DK1282402T3/da active
- 2001-04-25 SI SI200130485T patent/SI1282402T1/sl unknown
- 2001-04-25 IL IL152537A patent/IL152537A/en active IP Right Grant
- 2001-04-25 EP EP01945040A patent/EP1282402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 SK SK1598-2002A patent/SK287641B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 JP JP2001583735A patent/JP4205341B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 AT AT01945040T patent/ATE313316T1/de active
- 2001-04-25 HU HU0302021A patent/HU229800B1/hu unknown
- 2001-04-25 WO PCT/EP2001/004643 patent/WO2001087266A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-25 KR KR1020027015431A patent/KR100828957B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 IN IN1996CH2002 patent/IN224279B/en unknown
- 2001-04-25 AU AU6737101A patent/AU6737101A/xx active Pending
- 2001-04-25 MX MXPA02011195A patent/MXPA02011195A/es active IP Right Grant
- 2001-04-25 DE DE60116084T patent/DE60116084T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-25 CZ CZ20023750A patent/CZ303872B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 TW TW090111029A patent/TWI256310B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-14 AR ARP010102268A patent/AR029924A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-14 PE PE2001000431A patent/PE20011322A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-08-21 US US10/225,320 patent/US20030114430A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-10 US US10/267,690 patent/US20030130245A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-29 ZA ZA200208738A patent/ZA200208738B/xx unknown
- 2002-11-13 NO NO20025431A patent/NO332215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-21 IL IL16588804A patent/IL165888A0/xx unknown
-
2014
- 2014-12-18 AR ARP140104760A patent/AR098830A2/es unknown
-
2018
- 2018-05-14 AR ARP180101264A patent/AR111695A2/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999015193A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Rentschler Biotechnologie Gmbh & Co. Kg | FLÜSSIGE INTERFERON-β-FORMULIERUNGEN |
| EP1282402B1 (en) * | 2000-05-15 | 2005-12-21 | Pharmacia Italia S.p.A. | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303872B6 (cs) | Farmaceutický vodný suspenzní prípravek pro parenterální podávání se stabilizovaným pH | |
| AU2001267371A1 (en) | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use | |
| US20240091198A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| KR20090093581A (ko) | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 | |
| WO2013144814A1 (en) | Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed | |
| US6025396A (en) | Stable prostaglandin E1-containing injectable composition | |
| EP3698812A1 (en) | Cabazitaxel composition for injection and preparation method therefor | |
| US20030165568A1 (en) | Stabilized steroidal suspension | |
| EP4192428A1 (en) | Phytonadione compositions | |
| WO2024224373A1 (en) | Levothyroxine dispersions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210425 |