KR100828957B1

KR100828957B1 - 안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액

Info

Publication number: KR100828957B1
Application number: KR1020027015431A
Authority: KR
Inventors: 콜롬보기우세페; 마르티니알레산드로; 팍스로이드이
Original assignee: 파마시아 이탈리아 에스.피.에이.; 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2008-05-13
Also published as: EE200200631A; AR029924A1; EP1282402A1; HK1054194B; CZ303872B6; US20030114430A1; CN1429101A; HUP0302021A3; SK15982002A3; IL152537A; HK1054194A1; NO20025431D0; NO332215B1; ES2254443T3; AR111695A2; JP2003533467A; NZ522324A; EA200201208A1; IL152537A0; EA007682B1

Abstract

본 발명은 생물학적 활성 화합물 및 pH 조절 유효 농도의 L-메티오닌을 포함하는, pH가 실질적으로 안정화된 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 생물학적 활성 화합물은 스테로이드 화합물, 예를 들면, 엑세메스탄, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 에스트라디올 사이피오네이트 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트와 에스트라디올 사이피오네이트의 혼합물이다.

안정화된 수성 현탁액, L-메티오닌, pH 안정성, 재현탁성, 스테로이드 화합물, 비경구 투여

Description

안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액{Stabilized aqueous suspensions for parenteral use}

발명의 요약

본 발명은 생약 제제 분야에 속한다. 특히 본 발명은 특히 비경구 투여용으로 적합한, pH가 안정화된, 생물학적 활성 화합물, 예를 들면, 스테로이드 화합물의 약제학적 수성 현탁액에 관한 것이다.

본 발명의 발명자들은 생물학적 활성 화합물의 약제학적 수성 현탁액의 pH는 여기에 pH 조절 유효 농도의 L-메티오닌을 가함으로써 조절할 수 있다는 사실을 밝혀냈다.

또한, pH 조절 유효 농도의 L-메티오닌을 사용하는 경우, 초부가(super-additive)(상승) 효과에 의해 저농도의 통상적인 완충제의 완충능이 강화된다. 이러한 방식으로 통상적인 완충제의 사용을 배제하거나 제한함으로써, 약제학적 제제의 재현탁성 및 조절된 응집성(controlled flocculation)을 향상시킨다.

발명의 배경

약제학적 현탁액은 불용성 고체 입자가 액체 매질에 분산되어 있는 조 분산액이다.

현탁액은 불용성이고 종종 맛이 없는 물질을 맛있는 형태로 제공하고, 피부 및 간혹 점막에 대한 피부학적 물질의 도포용 및 불용성 약물의 비경구 투여용으로 적합한 형태를 제공함으로써 약학 및 의학 분야에 기여한다. 따라서, 약제학적 현탁액은 경구 투여용 혼합물, 외용 로션제 및 주사용 제제의 세 개 그룹으로 분류할 수 있다.

허용되는 현탁액은 다음을 포함하는 특정한 바람직한 특성을 갖는다:

i) 현탁된 물질은 신속하게 침강되어서는 안된다;

ii) 용기 저부에 침강된 입자는 경질 케이크를 형성해서는 안되며, 용기를 진탕시킬 경우 균일한 혼합물로 즉시 재분산되어야 한다;

iii) 현탁액은 병(bottle)의 오리피스(orifice)로부터 자유로이 흘러나오지 못하거나 주사 바늘을 통해 유동되지 못할 정도로 점성이어서는 안된다.

분산된 상의 특성은 최적의 물리적, 화학적 및 약리학적 특성을 갖는 현탁액을 제조할 수 있도록 주의하여 선택하는 것이 중요하다. 입자 크기 분포, 비표면적, 결정 성장 억제성 및 다형 형태의 변화는 특히 중요하며 제조자는 이들 특성 및 기타 특성이 저장하는 동안 시간의 경과에 따라 현탁액의 성능에 악영향을 미치기에 충분할 정도로 변하지 않도록 해야 한다.

주사용 제제 분야에서, 비경구 투여용 수성 현탁액은 과학 문헌 및 특허 문헌에 이미 기재되어 있으며 오래전부터 공지되어 왔다. 종종 이른바 "응집 조절" 방법을 사용함으로써, 즉 비히클 제조에 대한 제형 화학의 공지된 원리를 적용함으로써, 약물 침전물이 형성 및 침전되지만 약간 교반하여도 용이하게 재현탁되고 치료학적 투여에 필요한 기간 동안 균일하게 분산되거나 현탁된 상태를 유지하도록 하여 비경구 투여용 현탁액을 제조한다. 특히, 스테로이드의 비경구 투여용 수성 현탁액을 제형화하는 데 있어서 주된 어려움 중 하나는, 수성 매질 중의 활성 물질의 습윤성, 현탁성 또는 재현탁성을 상당히 감소시키는 이들의 소수성을 극복하는 것이라는 것이 익히 공지되어 있다. 습윤화제 및 현탁화제 모두 보존제의 동시 사용과 같이 활성 화합물의 적합한 제형을 수득하기 위해 필요하다. 이는, 예를 들면, 나쉬(Nash) 등의 미국 특허 제3,457,348호에 기재되어 있으며, 여기서 비이온성 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트) 및 현탁화제(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)가 제형의 적합한 안정성을 수득하기 위한 기본적인 부형제이다.

간혹, 적합한 현탁화제 및 습윤화제의 존재하에서도 현탁액은 장기간 안정하지 않아, 투여 직전에 현탁액을 형성시키는 것이 필요하다(이 때 이것은 동결건조 제형으로서 저장한다). 이는, 예를 들면, 겔러(Geller) 등의 미국 특허 제5,002,940호에 기재되어 있으며, 추가의 동결건조방법이 필수적이기 때문에 제조공정상의 비용에 크게 영향을 미친다.

폴리에틸렌 글리콜 및 비이온성 계면활성제를 사용함으로써 상기한 바와 같이 물 중의 스테로이드 약물 현탁액의 물리적 안정성이 개선될지라도, 개발 동안 예를 들면, 문제가 되는 pH 감소와 같은 특정 화학적 안정성 문제에 직면하게 되는 경향이 있다.

사실, 예를 들면, 용액 중에서 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트는 둘 다 분해되어 포름산 및 아세트산과 같은 산 물질을 형성시킬 수 있다.

이러한 pH 감소 효과의 예가 표 1에 기재되어 있다.

이러한 pH 감소는 가속화된 시험 조건 및 실온 둘 다에서 발생한다. 실온에서 단지 6개월 후에, 문제가 되는 약 1.5의 pH 감소가 나타남을 고려할 때, 장기간 저장한 후(1 내지 2년)에는 pH 값이 매우 낮을 것으로 예상된다(pH 3 부근 또는 3 미만). 이로 인해 필수적으로, 비경구 투여용 현탁액의 보존 기간이 단축되는데, 이는 당해 제형이 점차적으로 산성화됨으로써, 당해 제형을 투여(예를 들면, 근육내 또는 피하 주사로)하는 경우 환자에게 심한 통증을 유발하기 때문이다(pH 값은 무통 제형을 투여하기 위해 3 초과로 유지시키는 것이 권장된다).

저장하는 동안의 이러한 pH 변화는 제형을 적합하게 완충시켜 최소화할 수 있다. pH를 특정 및 소정의 범위 내에서 유지시키는 가장 확실한 방법은 이들의 완충능을 발휘할 뿐만 아니라 유지하기 위해 적합한 농도의 완충제, 예를 들면, 무기산 염을 사용하는 것이다. 비경구 투여용 제형에 통상적으로 사용되는 완충제의 예 및 이들의 일반적인 농도는 문헌에 기재되어 있다[참조: Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Volume 1, 2^nd Edition, Chapter 5, p. 194, De Luca and Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", Table 5: Commonly used additives in Parenteral Products].

완충제로서 무기산 염을 사용하는 경우, 제조자에게 이점과 단점이 모두 제공된다. 사실, 현탁액 제형과 관련하여 제형의 pH를 조심스럽게 조절할 수 있더라도, 이온성 화합물은 제형의 재현탁성 및 조절된 응집성에 악영향을 미치면서 제형을 불안정화시키는 경향이 있다. 이는, 제형에 대한 무기산 염을 기본으로 하는 완충 시스템의 사용을 최소화해야 함을 의미한다. 사실, 비경구 투여용 현탁액에 대해, 나쉬[참조: Parenteral Suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association, March-April 1972, Vol. 26, No. 2]에 따르면, "...전해질 농도의 변화는 종종 현탁액 입자의 흡수된 표면 전하에 큰 영향을 미치기 때문에, 화학적 안정성이 문제가 되지 않는다면 염 및 완충제의 무분별한 사용은 일반적으로 피한다".

메드록시프로게스테론 아세테이트의 비경구 투여용 수성 현탁액에 나타나는 문제가 되는 pH 감소의 예는 표 2에 기재되어 있다. 이러한 가속화된 안정성 연구에 의하면, 완충되지 않은 제형의 pH는 약 6.5의 초기 pH 값에서 3 이하의 pH 값으로 크게 감소한다. 또한, 일반적인 농도(약 1%)의 인산염 완충액을 가하여 pH를 조절하는 경우, 현탁액의 재현탁성 및 주사 가능성(syringeability)에 대한 악영향이 시험 결과 나타난다. 사실, 55℃에서 1개월 후 완충된 현탁액 대 완충되지 않은 현탁액을 재현탁시키기 위해서는 수동 진탕 시간을 증가시켜야 한다. 또한, 55℃에서 2개월 후, 완충된 현탁액은 수동 진탕으로는 전혀 재현탁시킬 수 없고, 결과적으로 투여할 수 없다. 또 한편, 일반적이지 않은 저농도(약 0.1%)의 인산염 완충액을 사용하는 경우, 현탁액의 재현탁성에 대해 문제가 되는 영향이 나타나지 않지만, 동시에 실질적인 pH 조절도 달성할 수 없다.

발명의 설명

본 발명의 발명자들은 놀랍게도 적합한 농도의 L-메티오닌이 생물학적 활성 화합물, 특히 스테로이드 화합물의 약제학적 수성 현탁액의 pH 감소를 최소화함으로써 pH를 조절하고, 초부가(상승) 효과에 의해 일반적이지 않은 저농도의 통상적인 완충제의 pH 조절능을 강화시킬 수 있다는 것을 밝혀냈다.

사실, 본 발명의 요지는 산소 스캐빈저, 예를 들면, L-메티오닌이, 공지된 항산화제인 티올 유도체와 같이, 그 자체로 산화방지성을 나타낼 뿐만 아니라, 놀랍게도 pH 조절 활성에 직접 관여한다는 발견을 근거로 한다.

따라서, 본 발명의 제1 목적은 pH가 실질적으로 안정화된, 생물학적 활성 화합물의 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형 중의 pH 조절제로서의 L-메티오닌의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 생물학적 활성 화합물 및 pH 조절 유효 농도의 L-메티오닌을 포함하는, pH가 실질적으로 안정화된 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 pH가 실질적으로 안정화된, 생물학적 활성 화합물의 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형의 제조시 pH 조절 유효 농도의 L-메티오닌의 용도이다.

추가의 목적은 pH 조절 유효 농도의 L-메티오닌을 가함을 특징으로 하는, pH가 실질적으로 안정화된, 생물학적 활성 화합물의 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형의 제조방법이다.

또한, 본 발명자들은 L-메티오닌이 그 자체로 pH 조절 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 상승(초부가) 효과에 의해 통상적인 완충액의 pH 조절능을 강화시킨다는 것을 밝혀냈다.

초부가(상승) 효과는, 실험에 의해 입증된 단일 제제의 pH 조절 효과를 합산하여 수득할 수 있는 것으로 기대되는 것보다 더 높은 pH 조절 효과이다.

이는 완충능이 손실되는 동시에 비경구 투여용 현탁액의 물리기술적 특성이 저하될 위험없이, 일반적이지 않은 저농도의 통상적인 완충제를 제형에 포함시킬 수 있음을 의미한다.

문제가 되는 농도의 완충액이 전혀 필요하지 않기 때문에, 제형이 그 자체로 낮은 완충능을 갖거나 완충능을 전혀 갖지 않고, 따라서 일단 투여하면, 제형의 pH가 체액의 완충능에 의해 생리학적 값으로 용이하게 조절된다는 사실로부터 추가의 이점이 제공된다.

위에서 언급한 바와 같이, 이온성 물질은 제형의 재현탁성 및 조절된 응집성에 악영향을 미치면서 제형을 불안정화시키는 경향이 있기 때문에, 통상적인 완충제, 예를 들면, 무기산 염의 양을 감소시키면 제형의 물리적 안정성이 향상된다.

따라서, 본 발명의 추가의 목적은 생물학적 활성 화합물 및, pH 조절 초부가 효과를 제공하는 데 유효한 농도의 완충제 및 L-메티오닌을 포함하는, pH가 실질적으로 안정화된, 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 pH가 실질적으로 안정화된, 생물학적 활성 화합물의 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형의 제조시, pH 조절 초부가 효과를 제공하는 데 유효한 농도의 L-메티오닌과 통상적인 완충제의 배합 사용을 제공한다.

본원에서 용어 "완충제"는 단일 완충제 및 이의 둘 이상의 혼합물을 모두 포 함한다(달리 특정화하지 않는 경우).

용어 "pH가 실질적으로 안정화된"은 제형의 pH가 당해 분야에 익히 공지된 방법에 따라, 시간이 경과해도 비경구 투여에 허용되는 한계 범위 내에서 유지됨을 의미한다. 또한, L-메티오닌 또는, pH 조절 초부가 효과를 제공하는 데 유효한 농도의 L-메티오닌과 완충제의 혼합물을 함유하는 제형의 pH가 "미처리" 제형(즉 L-메티오닌 또는, L-메티오닌과 완충제의 혼합물을 포함하지 않는 제형)의 pH보다 시간 경과에 따라 초기 값에 보다 근접하게 유지됨을 의미한다.

본 발명의 현탁액 제형의 pH 범위는 약 3.0 내지 약 8.0, 바람직하게는 3.0 내지 7.5, 가장 바람직하게는 4.0 내지 7.0이다.

L-메티오닌을 단일 pH 조절제로서 사용하는 경우, L-메티오닌의 pH 조절 유효 농도는 약 0.005%w/v 내지 약 5%w/v, 바람직하게는 약 0.01%w/v 내지 약 1.0%w/v일 수 있다.

L-메티오닌을 혼합된 pH 조절제로서 사용하는 경우, L-메티오닌의 pH 조절 유효 농도는 실질적으로 상기와 동일하다.

L-메티오닌의 pH 조절 특성 및, L-메티오닌을 통상적인 완충제와 혼합하여 사용함으로써 얻을 수 있는 초부가 pH 조절 효과로 인해, 통상적인 완충제의 농도를 약 50 내지 약 95%까지 감소시킬 수 있다. 다시 말하면, 이에 따라, 완충제의 농도 범위는 이의 일반적인 완충 농도의 약 5 내지 약 50%, 바람직하게는 약 5 내지 약 25% 범위일 수 있다.

비경구 투여용 제형에 사용되는 통상적인 완충제의 일반적인 농도는 문헌에 기재되어 있다[참조: Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Volume 1, 2^nd Edition, Chapter 5, p. 194, De Luca and Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", Table 5: Commonly used additives in Parenteral Products].

당해 문헌에 따르면, 인산염의 경우 일반적인 완충 농도는 약 0.8% 내지 약 2.0%w/v 또는 w/w이다. 이와 달리, 새로이 발견된 초부가 효과로 인해, 본 발명의 제형에 따르는 인산염의 농도는 0.4%w/w 또는 w/v 미만, 바람직하게는 0.2%w/w 또는 w/v 미만이다.

이렇게 하여 약제학적 수성 현탁액의 재현탁성 및 조절된 응집성이 향상된다.

본 발명에 따라, 약제학적 수성 현탁액은 하나 이상의 계면활성제, 현탁화제 및/또는 증점제를 추가로 포함할 수 있다.

적합한 계면활성제는, 예를 들면, 인지질(예를 들면, 레시틴), 양이온성 계면활성제(예를 들면, 미리스틸 감마 피콜리늄 클로라이드), 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 80)이다.

적합한 현탁화제 및/또는 밀도 조정제는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 화합물 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 예는 분자량이 약 300 내지 약 6000인 것들, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 폴리에틸렌 글리콜 4000이다. 본 발명에 따르는 바람직한 폴리비닐피롤리돈(PVP) 화합물은 분자량이 약 7000 내지 약 54000인 것들, 예를 들면, PVP K12, K17, K25 및 K30, 특히 PVP K12 및 K17, 가장 바람직하게는 PVP K17이다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 수성 현탁액 제형은 적당량의 PVP 화합물, 특히 PVP K12 또는 K17, 특히 PVP K17을 추가로 함유한다.

적합한 증점제 또는 점도 조절제는, 예를 들면, 익히 공지되어 있는 셀룰로즈 유도체(예를 들면, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈), 젤라틴 및 아카시아, 특히 메틸셀룰로즈이다.

추가로 본 발명의 제형은 또한 금속 킬레이트화제, 산화방지제 또는 티올 함유 화합물 및 보존제를 포함할 수 있다.

적합한 금속 킬레이트화제는, 예를 들면, 에틸렌디아민-테트라아세트산 염(예를 들면, 에데테이트 이나트륨) 이다.

적합한 산화방지제는, 예를 들면, 아스코르브산 유도체(예를 들면, 아스코르브산, 에리토르브산 및 아스코르브산나트륨), 티올 유도체(예를 들면, 티오글리세롤, 시스테인, 아세틸시스테인, 시스틴, 디티오에리트레이톨, 디티오트레이톨 및 글루타티온), 토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아황산염(예를 들면, 황산나트륨, 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트 및 티오황산나트륨) 및 노르디하이드로구아이아레트산이다.

적합한 보존제는, 예를 들면, 페놀, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필파라벤, 염화벤즈알코늄 및 염화세틸피리디늄이다.

추가로, 본 발명의 제형은 강장 조정제(tonicity adjusting agent)를 또한 포함할 수 있다. 적합한 강장 조정제는, 예를 들면, 염화나트륨, 황산나트륨, 덱스트로스, 만니톨 및 글리세롤이다.

또한, 본 발명의 제형은 바이얼에 넣어져 바이얼의 헤드 스페이스(head-space)에 질소 블랭킷이 오버레이될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제형은 헬륨, 아르곤 또는 질소를 사용하여 제형 완충물을 퍼징함을 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 L-메티오닌 이외에 추가로 완충제를 함유하는 경우, 유용한 완충제는, 예를 들면, 당해 분야에 공지되어 있는 아세트산, 아코니트산, 시트르산, 글루타르산, 락트산, 말산, 석신산, 인산염 및 카본산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 전형적으로, 위에서 언급한 산 중 하나의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 사용한다. 인산염 및 시트르산염 완충액, 예를 들면, 인산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 시트르산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다. 바람직한 완충제는 인산나트륨 또는 시트르산나트륨이고, 인산나트륨이 가장 바람직하다.

본 발명에 따르는 약제학적 수성 현탁액은, 예를 들면, 근육내, 피하 및 피내 투여, 바람직하게는 근육내 및 피하 투여용이다.

본 발명에 따르는 생물학적 활성 화합물은 사람을 포함하는 포유 동물에게 투여된 후, 치료 효과를 제공하는 임의의 화합물이다. 이것은 바람직하게는 스테로이드성 생물학적 활성 화합물이다.

본 발명에 따르는 스테로이드성 생물학적 활성 화합물은 스테로이드 화합물 그 자체이거나, 경우에 따라, 당해 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 엑세메스탄, 에스트라디올 사이피오네이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 옥사볼론 사이피오네이트, 클로스테볼 아세테이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 바람직하게는 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트라디올 사이피오네이트 및 엑세메스탄이거나, 또는 당해 분야에 따르는 이들의 둘 이상의 혼합물이다.

제형 중의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 농도는 약 1%w/v 내지 약 40%w/v, 바람직하게는 약 3%w/v 내지 약 30%w/v이다.

제형 중의 에스트라디올 사이피오네이트의 농도는 약 0.1%w/v 내지 약 5%w/v, 바람직하게는 약 0.25%w/v 내지 약 2.5%w/v이다.

에스트라디올 사이피오네이트와 메드록시프로게스테론 아세테이트의 혼합물이 본 발명의 약제학적 제제의 활성 성분인 경우, 당해 약제학적 제제 중에 존재하는 당해 화합물들의 양은 실질적으로 위에서 기재한 바와 같다.

제형 중의 엑세메스탄의 농도는 약 1%w/v 내지 약 25%w/v, 바람직하게는 약 5%w/v 내지 약 20%w/v이다.

통상적으로 스테로이드성 생물학적 활성 화합물은 바람직하게는 분쇄된 형태이거나 미분화 형태(micronized form)이다.

L-메티오닌 단독 또는 통상적인 완충액과 혼합된 L-메티오닌의 pH 조절 활성은, 예를 들면, 아래의 실시예에 기재되어 있다.

실시예 1

L-메티오닌을 사용한 엑세메스탄(CAS: 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온; 다른 명칭: 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온-6-메틸렌)의 비경구 투여용 수성 현탁액의 pH 안정화

엑세메스탄은 구조적으로 천연 스테로이드 안드로스텐디온과 관련된 비가역적 아로마타제 억제제이며, 산화되기 쉬운 분자이다. 본 발명자들은 10% 엑세메스탄 비경구 투여용 수성 현탁액에 다른 산화방지제를 가하여 실험적 연구를 수행한 결과, 놀랍게도 L-메티오닌이 현탁액의 pH를 안정화시킬 수 있음을 밝혀냈다. 사실, 표 3에 기재되어 있는 시험 데이터에 의하면, L-메티오닌을 함유하는 현탁액 제형의 경우, pH 감소가 "미처리" 제형에 비해 최소화되며, L-메티오닌을 가함으로써 현탁액의 pH가 55℃에서 2개월 저장한 후에도 pH 4.5를 초과하는 값에서 안정화된다는 사실이 명확하게 입증되었다.

가장 놀라운 것은 첨가한 산화방지제 중에서 메티오닌만이 현탁액의 pH를 실질적으로 조절/안정화시키는 데 유효하다는 것이다(55℃에서 2개월 저장한 후, 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 함유하는 제형의 pH 감소는 사실 "미처리" 제형으로 시험한 경우에 필적하거나 이보다 더 불량하다).

따라서, 단순한 산화방지제 효과로는 수득된 결과를 설명할 수 없으며, 상당한 pH 감소를 방지하고 비경구 투여용 수성 현탁액을 안정화시키기 위해서는 L-메티오닌과 같은 특정 안정화제가 필요하다.

그러나, 본 발명을 이러한 실질적인 pH 안정화의 정확한 메카니즘의 임의의 특정 이론에 제한시키고자 하는 것은 아니며, 본 발명은 실질적인 pH 안정화가 달성된다는 사실, 이러한 실질적인 pH 안정화가 달성되는 통상적이지 않은 방법 및 이의 가능한 이점에 관한 것이다.

본 발명의 이점은 당해 안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액의 pH가 저장 동안 극적으로 감소하는 것이 아니라, 오히려 초기 값에 보다 근접(즉 중성에 보다 근접)하게 유지되어, 이들 안정화된 현탁액을 환자에게 심한 통증을 주지 않으면서 안전하게 투여할 수 있다는 것이다.

실시예 2

L-메티오닌 단독 또는 통상적이지 않은 저농도의 인산염 완충제와 혼합된 L-메티오닌을 사용한 메드록시프로게스테론 아세테이트의 비경구 투여용 수성 현탁액의 pH 및 기술적 특성(재현탁성 및 주사 가능성)의 안정화

위의 표 2에 나타낸 바와 같이, 메드록시프로게스테론 아세테이트의 수성 현 탁액의 pH를 안정화시키기 위해 일반적인 유효 농도(약 1%)로 통상적인 완충제, 예를 들면, 인산염 완충제를 사용하는 것은, 현탁액의 기술적 특성, 즉 재현탁성 및 주사 가능성에 악영향을 미친다.

실시예 2에서는 표 4(표 4a 및 표 4b)에 요약된 바와 같이, L-메티오닌 단독 또는 일반적이지 않은 저농도의 인산염 완충제(약 0.1%)와 L-메티오닌과의 혼합물을 사용하여 동일한 유형의 현탁액의 pH를 조절/안정화시킬 수 있음이 명백하다. 사실, 배치 13451/47-I의 경우에서와 같이 L-메티오닌을 단독으로 사용하는 경우, pH가 실질적으로 안정화된다.

또한, L-메티오닌이 일반적이지 않은 저농도(약 0.1%)의 인산염 완충제와 혼합되어 사용되는 경우, 상승 효과가 수득된다.

사실, 배치 13451/47-C의 경우에 명백히 나타난 바와 같이, 일반적이지 않은 저농도(약 0.1%)의 인산염 완충제를 사용하는 경우, "미처리" 제형과 비교하여, 현저한 pH 안정화는 달성되지 않는다.

이와 반대로, 배치 13451/84-D의 경우와 같이, 동일한 일반적이지 않은 저농도(약 0.1%)의 인산염 완충제를 L-메티오닌과 혼합하여 사용하는 경우, 제형의 pH를 조절/안정화시키는 데 있어서 놀라운 초부가 효과가 수득된다.

또한, L-메티오닌을 단독으로 또는 일반적이지 않은 저농도의 인산염 완충제와 혼합하여 사용하는 경우, 현탁액의 기술적 특성에 부정적 효과가 전혀 나타나지 않으므로, 저장하는 동안 재현탁성 및 주사 가능성이 양호하게 유지되는 pH 안정화된 메드록시프로게스테론 아세테이트 현탁액을 수득할 수 있다.

이와 반대로, 배치 13451/47-G의 경우와 같이, pH를 안정화시키기 위해 일반적인 유효 농도(약 1%)의 인산염 완충제를 사용하는 경우, 제형의 물리적 안정성에 악영향을 미친다.

본 발명의 이점은, 일반적인 유효 농도의 통상적인 완충제, 즉 전형적으로 무기산 염 또는 유기산 염을 사용하지 않고서 비경구 투여용 수성 현탁액의 pH를 실질적으로 안정화시켜, 몇가지 실질적인 단점, 예를 들면, 이온성 물질, 특히 다가 이온이 응집된 현탁액의 특성 및 안정성에 미치는 상당한 영향과 현탁액의 재현탁성 및 주사 가능성에 대한 악영향을 방지할 수 있다는 것이다.

실시예 3

L-메티오닌 단독 또는 통상적이지 않은 저농도의 인산염 완충제와 혼합된 L-메티오닌을 사용한 메드록시프로게스테론 아세테이트와 에스트라디올 사이피오네이트의 비경구 투여용 수성 현탁액의 pH 안정화

에스트라디올 사이피오네이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트는 피임에 사용되는 에스트로-프로게스틴 혼합물(estro-progestinic combination)이다. 에스트라디올 사이피오네이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 둘 다 매우 안정한 분자이며, 당해 두 가지 활성 물질이 비경구 투여용 수성 현탁액으로서 제형화되는 경우, 문제가 되는 분해는 보고되어 있지 않다. 사실, 당해 두 가지 활성 성분 분자를 화학적으로 안정화시키는 데에는 특정 안정화제가 전혀 필요하지 않고, 해결해야 할 유일한 문제점은 이들이 소수성이고, 이에 따라 재현탁 가능하고 주사 가능한 현탁액을 수득하기 위해 적합한 습윤화제/현탁화제를 사용해야 한다는 것이다. 표 5에 보고되어 있는 실험적 시도에서, 적합한 습윤화제/현탁화제를 함유하는, 1% 에스트라디올 사이피오네이트 및 5% 메드록시프로게스테론 아세테이트의 비경구 투여용 수성 현탁액을 상이한 양의 L-메티오닌 및 L-메티오닌과 일반적이지 않은 저농도(약 0.1%)의 인산염 완충제와의 혼합물을 사용하여 제형화한다. 수득된 데이터로부터 L-메티오닌 "그 자체"는 "미처리" 제형에서 발생하는 문제가 되는 pH 감소를 방지하고 65℃에서 1개월 저장한 후에도 제형의 pH를 4.5 초과로 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 가장 놀라운 것은, 일반적이지 않은 저농도(약 0.1% 또는 0.0066M)의 인산염 완충제와 혼합하여 사용하는 경우, pH가 초기 값에 근접한 값으로 안정화된다. 또한, 안정화 효과는 일반적인 유효 농도(약 1% 또는 0.066M)의 인산염 완충제로 제형을 완충시킴으로써 수득되는 효과와 유사하다.

본 발명의 이점은 특정 비경구 투여용 수성 현탁액의 pH가 통상적인 완충제(즉 무기/유기산 염)로 당해 제형을 완충시키지 않아도 또는 일반적인 유효 농도의 통상적인 완충제를 사용하지 않아도 안정화될 수 있다는 것이다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따라 수득된 pH 안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액은 통상적인 완충제 또는 일반적인 유효 농도로 완충제를 함유하지 않는다. 결과적으로, 본 발명의 추가의 이점은 이렇게 하여 수득된 비경구 투여용 수성 현탁액이 그 자체로 완충능 또는 유의적인 완충능을 갖지 않고, 따라서 주사할 경우, 당해 제품의 pH를 조직액의 완충능에 의해 생리학적 값으로 보다 용이하게 조정할 수 있다는 것이다.

다음은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 예이며, 이에 의해 본 발명의 범위 자체가 제한되는 것은 아니다.

실시예 A

메드록시프로게스테론 아세테이트의 안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액

제형은 아래와 같다(%w/v):

메드록시프로게스테론 아세테이트(미분화) 20%

미리스틸 감마 피콜리늄 클로라이드 0.085%

황산나트륨 1.1%

폴리에틸렌 글리콜 3350 2.03%

폴리비닐피롤리돈 K17 0.25%

일염기성 인산나트륨 수화물 0.0694%

이염기성 인산나트륨 12수화물 0.0588%

L-메티오닌 0.150%

수산화나트륨 또는 염산 pH 6.0 내지 7.0이 되게 하는 양

주사용수 총 100㎖가 되게 하는 양

부형제를 주사용수에 용해시킨다. 수득된 비히클을 스팀 멸균 또는 멸균 여과법으로 멸균시킨다. 멸균 미분화된 메드록시프로게스테론 아세테이트를 비히클에 가하고, 수득된 현탁액을 무균 조건하에 적합한 균질화기를 통해 통과시키고 pH를 조정한다. 이어서, 균질 현탁액을 단일 투여 용기에 무균 상태로 분배시킨다.

수득된 제품은 비경구 투여용으로 바람직한 특성을 갖고 양호하게 유지되며 pH가 실질적으로 안정화된다.

실시예 B

제형은 아래와 같다(%w/v):

메드록시프로게스테론 아세테이트 14%

메틸파라벤 0.18%

프로필파라벤 0.02%

염화나트륨 0.8%

폴리에틸렌 글리콜 3350 2.875%

폴리소르베이트 80 0.3%

폴리비닐피롤리돈 K17 0.5%

L-메티오닌 0.15%

일염기성 인산나트륨 수화물 0.0694%

이염기성 인산나트륨 12수화물 0.0588%

수산화나트륨 또는 염산 pH 6.0 내지 7.0이 되게 하는 양

주사용수 총 100㎖가 되게 하는 양

제조방법은 멸균 비히클을 제조하고, 당해 비히클에 멸균 미분화된 메드록시프로게스테론 아세테이트를 무균 혼합한 후, 단일 투여 용기 속에 수득된 멸균 균질 현탁액을 무균 상태로 분배시킴을 포함한다.

당해 제품은 pH가 실질적으로 안정화되고 재현탁성이 양호하며 피하 및 근육내 투여용으로 적합한 주사기 바늘을 사용하여 투여할 수 있다.

실시예 C

메드록시프로게스테론 아세테이트와 에스트라디올 사이피오네이트와의 혼합물의 안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액

제형은 아래와 같다(%w/v):

메드록시프로게스테론 아세테이트(미분화) 5%

에스트라디올 사이피오네이트(미분화) 1%

메틸파라벤 0.180%

프로필파라벤 0.020%

염화나트륨 0.800%

폴리에틸렌 글리콜 3350 2.856%

폴리소르베이트 80 0.190%

폴리비닐피롤리돈 K17 0.250%

L-메티오닌 0.150%

일염기성 인산나트륨 수화물 0.0694%

이염기성 인산나트륨 12수화물 0.0588%

수산화나트륨 또는 염산 pH 6.0 내지 7.0이 되게 하는 양

주사용수 총 100㎖가 되게 하는 양

약 70 내지 90℃로 미리 가열한 주사용수에 메틸파라벤과 프로필파라벤을 용해시킨다. 파라벤 용액을 실온으로 냉각시키고 나머지 부형제들을 첨가 및 용해시켜 pH를 목적하는 범위로 조정한다.

미분화된 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 에스트라디올 사이피오네이트를 비히클 속에 넣어 슬러리화하고, 수득된 분산액을 균질화하여 주사 가능한 미세한 현탁액을 수득한다.

비경구 투여에 적합한 멸균 현탁액을 수득하기 위해 멸균 활성 약물 및 비히클을 사용하고, 수득된 현탁액을 단일 투여 용기에 무균 상태로 분배시킨다.

수득된 제품은 용이하게 재현탁시킬 수 있고 주사기 바늘을 통해 용이하게 유동시킬 수 있으며, pH가 실질적으로 안정화되고 피내, 피하 및 근육내 투여에 적합하다.

실시예 D

엑세메스탄의 안정화된 비경구 투여용 수성 현탁액

제형은 아래와 같다(%w/v):

엑세메스탄(미분화) 10%

메틸파라벤 0.18%

프로필파라벤 0.02%

염화나트륨 0.83%

폴리에틸렌 글리콜 4000 3.0%

폴리소르베이트 80 0.2%

메틸셀룰로즈 0.15%

레시틴 0.5%

L-메티오닌 0.1%

에데테이트 이나트륨 0.05%

일염기성 인산나트륨 수화물 0.0694%

이염기성 인산나트륨 12수화물 0.0588%

수산화나트륨 또는 염산 pH 6.0 내지 7.0이 되게 하는 양

주사용수 총 100㎖가 되게 하는 양

레시틴과 메틸셀룰로즈를 약 20%의 주사용수에 분산시키고, 수득된 분산액을 오토클레이브 처리한다. 나머지 부형제들을 남은 80%의 주사용수에 용해시키고, 수득된 용액을 멸균 여과법으로 멸균시킨다. 두 가지 제제를 무균 환경 속에서 혼합하고 pH를 조정한 후, 멸균 엑세메스탄을 가한다.

수득된 분산액을 적합한 균질화기를 통해 통과시켜 주사 가능한 미세한 현탁액을 수득한 후, 무균 상태로 분배시킨다.

당해 제품은 비경구 투여용으로 바람직한 특성을 갖고 양호하게 유지되며 pH가 실질적으로 안정화된다.

Claims

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생물학적 활성 스테로이드 화합물, 0.005% w/v 내지 5% w/v 농도의 L-메티오닌 및 0% w/v 초과 0.4% w/v 미만 농도의 인산염을 포함하는 pH 범위가 3.0 내지 8.0인 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형.
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제12항에 있어서, 인산염의 농도가 0% w/v 초과 0.2% w/v 미만인 약제학적 제형.
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제12항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 엑세메스탄, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 및 메드록시프로게스테론 아세테이트와 에스트라디올 사이피오네이트와의 혼합물로부터 선택되는 약제학적 제형.
생물학적 활성 스테로이드 화합물;

0.005% w/v 내지 5% w/v 농도의 L-메티오닌;

0% w/v 초과 0.4% w/v 미만 농도의 인산염 및

하나 이상의 계면활성제; 현탁화제; 증점제; 금속-킬레이트화제; 산화방지제; 보존제; 및 강장 조정제

를 포함하는, pH 범위가 3.0 내지 8.0인 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형.
제20항에 있어서, L-메티오닌이 0.01% w/v 내지 1.0% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제20항에 있어서, 현탁화제가 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 제형.
제22항에 있어서, 현탁화제가 분자량이 300 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜인 제형.
제22항에 있어서, 분자량이 7000 내지 54000인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제형.
제24항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 PVP K12 또는 K17인 제형.
제25항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 PVP K17인 제형.
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제20항에 있어서, 인산염이 인산나트륨인 제형.
제20항에 있어서, pH가 3.0 내지 7.5인 제형.
제31항에 있어서, pH가 4.0 내지 7.0인 제형.
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제20항에 있어서, 스테로이드 화합물이 분쇄된 형태이거나 미분화 형태(micronized form)인 제형.
제20항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 메드록시프로게스테론 아세테이트, 엑세메스탄, 에스트라디올 사이피오네이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 옥사볼론 사이피오네이트, 클로스테볼 아세테이트 및 테스토스테론 사이피오네이트 중에서 선택되는 제형.
제35항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 메드록시프로게스테론 아세테이트, 엑세메스탄, 에스트라디올 사이피오네이트, 및 이들 둘 이상의 혼합물 중에서 선택되는 제형.
제35항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 메드록시프로게스테론 아세테이트이며 1% w/v 내지 40% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제37항에 있어서, 메드록시프로게스테론 아세테이트가 3% w/v 내지 30% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제36항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 에스트라디올 사이피오네이트이며 0.1% w/v 내지 5% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제39항에 있어서, 에스트라디올 사이피오네이트가 0.25% w/v 내지 2.5% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제36항에 있어서, 메드록시프로게스테론 아세테이트가 3% w/v 내지 30% w/v의 농도로 존재하며, 에스트라디올 사이피오네이트가 0.1% w/v 내지 5% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제36항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 엑세메스탄이며 1% w/v 내지 25% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제42항에 있어서, 엑세메스탄이 5% w/v 내지 20% w/v의 농도로 존재하는 제형.
제20항에 있어서, 근육내 또는 피하 투여에 적합한 제형.
바이얼의 헤드 스페이스(head-space)에 질소 블랭킷이 오버레이된, 제12항, 제16항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제30항, 제31항, 제32항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항 또는 제44항 중 어느 한 항에 따르는 제형을 함유하는 바이얼.
생물학적 활성 스테로이드 화합물, 0.005% w/v 내지 5% w/v 농도의 L-메티오닌 및 0% w/v 초과 1% w/v 미만 농도의 시트르산 염을 포함하는 pH 범위가 3.0 내지 8.0인 비경구 투여용 약제학적 수성 현탁액 제형.
제46항에 있어서, 생물학적 활성 스테로이드 화합물이 엑세메스탄, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 및 메드록시프로게스테론 아세테이트와 에스트라디올 사이피오네이트의 혼합물 중에서 선택되는 제형.