JP4683810B2 - 長期安定化製剤 - Google Patents
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Description
本発明はタンパク質製剤に関し、特に長期保存した後も活性成分の損失が少ない、トリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩を含有した、安定化したタンパク質製剤に関する。
背景技術
遺伝子組換え技術の発達によって、種々のタンパク質製剤が安定した供給量で提供されるようになった。これらの製剤は安定性を確保するため、凍結乾燥したタンパク質成分粉末とこれを溶解するための水溶性希釈液とを別途包装し、使用時に溶解する形態で提供されるか、あるいは安定性を向上させるための添加剤を加えたタンパク質溶液製剤の形で提供されている。
例えば、好中球の前駆細胞に作用し、その増殖ならびに分化成熟を促進する分子量約2万の糖タンパク質である顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)が遺伝子工学的方法によって微生物や動物細胞を用いて組換えヒトG−CSFとして大量に生産することが可能になった。本願出願人はこの精製したG−CSFの製剤化に成功し、これを感染防御剤として市場に製品を供給している(特許第2116515号)。
G−CSFは極めて微量で使用され、通常成人一人当たり、0.1〜1000μg(好ましくは5〜500μg)のG−CSFを含有する製剤を1〜7回/週の割合で投与する。しかしながら、このG−CSFは例えば注射用アンプル、注射器等の器壁に対し吸着性を示す。また、G−CSFは不安定で、外的因子の影響を受けやすく、温度、湿度、酸素、紫外線等に起因して会合、重合あるいは酸化等の物理的、化学的変化を生じ、結果として大きな活性の低下を招く。
そこで安定なG−CSF製剤を市場に供給するために種々の処方設計がなされている。例えば、(a)トレオニン、トリプトファン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニンから選ばれる少なくとも1種のアミノ酸;(b)少なくとも1種の含硫還元剤;又は(c)少なくとも1種の酸化防止剤;からなる群から選ばれる少なくとも1種を含む製剤(特許第2577744号)等が提案されている。また、安定化剤としてポリソルベートなどの界面活性剤を含むG−CSF製剤がある(特開昭63−146826号)。
さらに、容器への付着を少なくし、化学的変化を押さえるという観点からは、凍結乾燥製剤とすることが有利であり、マルトース、ラフィノース、スクロース、トレハロース又はアミノ糖を含有したG−CSF凍結乾燥製剤も報告されている(特表平8−504784号)。
現在市場に供給されている製品には、これら化学的、物理的変化を抑制するために安定化剤としてヒト血清アルブミンあるいは精製ゼラチンなどのタンパク質が使用されているものがある。しかしながら、タンパク質を安定化剤として添加することに関しては、ウィルスのコンタミネーションを除去する等のために非常に煩雑な工程を必要とする等の問題があった。
しかしながら、このようなタンパク質を添加しない場合には、G−CSFの会合体の生成が多くなり、品質劣化をもたらすというという問題があった。
また、赤血球系前駆細胞の分化、増殖を促進する酸性糖タンパク質ホルモンであるエリスロポエチン(EPO)も、遺伝子工学的方法によって組換えヒトEPOとして大量に生産され、本願出願人はこの精製したEPOの製剤化(凍結乾燥製剤)に成功し、腎性貧血改善剤などとして市場に製品を供給している。
安定なEPO製剤を市場に供給するための処方設計では、EPOに見られる化学的変化(加水分解、ジスルフィド交換反応など)あるいは物理的変化(変性、凝集、吸着など)を抑制する必要がある。現在市場に供給されている製品には、これら化学的、物理的変化を抑制するために、安定化剤として一般的に使用されているヒト血清アルブミンあるいは精製ゼラチンなどのタンパク質が添加されているものがある。しかし、タンパク質の添加については上述した問題がある。
安定なEPO溶液製剤を市場に供給するための処方設計では、ロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジンおよびリジンならびにその塩から選択されるアミノ酸を安定化剤として含むEPO溶液製剤が提案されている(特願平11−52314号)。
タンパク質へのアセチルトリプトファンの添加としては、アルブミン、ヒト成長ホルモン、ヒトB細胞分化因子(human B cell differentiation factor:BCDF)等で行われている(特公平7−68137号、特開平10−265404号、特開平3−27320号)。しかしながら現在までのところ、G−CSFやEPOのような造血因子に対してアセチルトリプトファンを添加して安定化させることは知られていない。
本発明の目的は、安定化剤としてタンパク質を含有せず、しかも長期の保存にも安定なタンパク質製剤を提供することである。
発明の開示
上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤としてトリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩を添加することによって、長期保存後でもタンパク質残存率が高いタンパク質製剤となしうることを見いだし本発明を完成した。
すなわち、本発明は、安定化剤としてトリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩を含む安定したタンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、安定化剤がアセチルトリプトファン又はアセチルトリプトファン誘導体、又はその塩である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、安定化剤がアセチルトリプトファン又はその塩である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、タンパク質が糖鎖を有することを特徴とする前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、タンパク質が遺伝子組換え法により産生されたことを特徴とする前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、タンパク質がCHO細胞で産生されたことを特徴とする前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、タンパク質が造血因子であることを特徴とする前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、タンパク質がエリスロポエチンであることを特徴とする前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、タンパク質がG−CSFであることを特徴とする前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、安定化剤として、実質的にタンパク質を含まない前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、凍結乾燥製剤である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、溶液製剤である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、マンニトールをさらに含む前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤をさらに含む前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤がポリソルベート20及び/又は80である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが4〜8である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが6.0〜7.5である前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、メチオニンをさらに含む前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、トリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩の添加量が1〜100mMである前記タンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるタンパク質残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるタンパク質残存率が90%以上である、前記G−CSFタンパク質製剤を提供する。
本発明はさらに、50℃−1週間の加速試験後又は60℃−1週間の加速試験後におけるタンパク質残存率が85%以上である、前記EPOタンパク質製剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製剤に使用するタンパク質は、例えば、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポエチン(EPO)、トロンボポエチン等の造血因子、インターフェロン、IL−1やIL−6等のサイトカイン、モノクローナル抗体、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、ウロキナーゼ、血清アルブミン、血液凝固第VIII因子、レプチン、インシュリン、幹細胞成長因子(SCF)などを含むが、これらに限定されない。タンパク質の中でも、EPO、G−CSF、GM−CSF、トロンボポエチン等の造血因子が好ましく、さらに好ましくはEPO、G−CSFである。
本発明の製剤に使用されるタンパク質とは、哺乳動物、特にヒトの生理活性タンパク質と実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天然由来のもの、および遺伝子組換え法により得られたものを含むが、好ましいのは遺伝子組換え法により得られたものである。遺伝子組換え法によって得られるタンパク質には天然タンパク質とアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列の1又は複数を欠失、置換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含む。さらには、タンパク質はPEG等により化学修飾されたものも含む。
本発明において有効成分として使用するタンパク質としては、例えば糖鎖を有するタンパク質が挙げられる。糖鎖の由来としては、特に制限はないが、哺乳動物細胞に付加される糖鎖が好ましい。哺乳動物細胞には、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、BHK細胞、COS細胞、ヒト由来の細胞等があるが、この中でも、CHO細胞が最も好ましい。
例えば、本発明のタンパク質製剤に使用するタンパク質がG−CSFである場合には、G−CSFは高純度に精製されたG−CSFであれば全て使用できる。本発明におけるG−CSFは、いかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類;イースト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C127細胞、COS細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。好ましくは大腸菌、イースト菌又はCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。最も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。さらには、PEG等により化学修飾されたG−CSFも含む(国際特許出願公開番号WO90/12874参照)。
また、本発明のタンパク質製剤に使用するタンパク質がEPOである場合には、EPOはいかなる方法で製造されたものでもよく、ヒト尿より種々の方法で抽出し、分離精製したもの、遺伝子工学的手法(例えば特開昭61−12288号)によりチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、BHK細胞、COS細胞、ヒト由来の細胞などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられる。さらには、PEG等により化学修飾されたEPOも含む(国際特許出願公開番号WO90/12874参照)。さらに、糖鎖のついていないEPOをPEG等により化学修飾したものも含む。また、EPOのアミノ酸配列中のN−結合炭水化物鎖結合部位もしくはO−結合炭水化物鎖結合部位において、1以上のグリコシル化部位の数を増加させるように改変したEPO類似体も含む(例えば、特開平8−151398号、特表平8−506023号参照)。さらには、糖鎖結合部位の数は変化させずに、シアル酸等の含量を増加させることにより糖鎖の量を増加させたものであってもよい。
本発明のタンパク質製剤には好ましくは安定化剤としてヒト血清アルブミンや精製ゼラチンなどのタンパク質を実質的に含まない。
本発明のタンパク質製剤は、例えば、タンパク質がG−CSFであるときには、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上である。また、本発明のタンパク質製剤は、タンパク質がEPOであるときには、50℃−1週間の加速試験後又は60℃−1週間の加速試験におけるEPO残存率が85%以上である。従って、従来知られているタンパク質製剤に比べて極めて安定な製剤である。
本発明のタンパク質製剤のpHは、好ましくはpH4〜8であり、さらに好ましくはpH6.0〜7.5である。しかしながら、pHは含まれるタンパク質により異なり、これらに限定されるものではない。例えばG−CSFの場合には好ましくはpH5〜7であり、さらに好ましくはpH6.0〜6.7であり、さらに好ましいのはpH6.5である。EPOの場合には好ましくはpH5〜8であり、さらに好ましくはpH5.5〜pH7.0である。
本発明のタンパク質製剤に中に含まれるタンパク質の量は、使用するタンパク質、治療すべき疾患の種類、患者の重症度、患者の年齢等に応じて決定できる。一般的には、0.01μg/ml以上、好ましくは0.1μg/ml以上、さらに好ましくは1μg/ml以上、さらに好ましくは10μg/ml以上さらに好ましくは50μg/ml以上のタンパク質を含む。例えばEPOの場合には、一般には100〜500000IU/ml,好ましくは200〜100000IU/ml、さらに好ましくは750〜72000IU/mlである、また、G−CSFの場合には一般には1〜1000μg/ml、好ましくは10〜800μg/ml、さらに好ましくは50〜500μg/mlである。
本発明で用いるトリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩は、遊離のトリプトファン又はトリプトファン誘導体ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などの塩を含む。本発明の製剤に使用するトリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩はD−、L−またはDL−体であってよく、より好ましいのはL−体である。トリプトファン誘導体には、トリプトファンメチルエステルヒドロクロライド、トリプトファノール、メチルトリプトファン、ベンジロキシトリプトファン、ブロモトリプトファン、フルオロトリプトファン、ヒドロキシトリプトファン、ヒドロキシトリプトファンエチルエステルヒドロクロライド、ヒドロキシトリプトファンハイドレイト、メトキシトリプトファン、アセチルトリプトファン、アセチルトリプトファンエチルエステル、アセチルトリプトファンアミド、オレイルトリプトファンエチルエステル、トリプトファンブチルエステルヒドロクロライド、トリプトファンエチルエステルヒドロクロライド、トリプトファンメチルエステルヒドロクロライド、トリプトファンオクチルエステルヒドロクロライド、トリプトファンアミドヒドロクロライド、フルオロトリプトファン、トリプトファノールオキザレート、アザトリプトファンヒドレート、フルオレニルメトキシカルボニルトリプトファン、カルボベンジロキシトリプトファン、ブトキシカルボニルトリプトファン、メトキシカルボニルトリプトファンメチルエステル、ソリプトファンナフチルアミド、カルボベンジロキシトリプトファン、カルボベンジロキシアラニルトリプトファン、カルボベンジロキシイソロイシルトリプトファン、カルボベンジロキシイソロイシルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシメチオニルトリプトファン、カルボベンジロキシメチオニルトリプトファンアミド、カルボベンジロキシノルロイシルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシノルバリルトリプトファン、カルボベンジロキシフェニルアラニルトリプトファンアミド、カルボベンジロキシトリプトファンアミド、カルボベンジロキシチロシルトリプトファンアミド、カルボベンジロキシグリシルトリプトファン、カルボベンジロキシグリシルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシグリシルトリプトファンアミド、カルボベンジロキシグリシルグリシルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシメチオニルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシノルバリルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシノルバリルトリプトファンアミド、カルボベンジロキシフェニルアラニルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシサルコシルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシサルコシルトリプトファンアミド、カルボベンジロキシトリプトファンナフチルアミド、カルボベンジロキシトリプトフィルトリプトファンメチルエステル、クロロアセチルトリプトファン、ダンシルトリプトファンクロロヘキシルアンモニウム、グリシルトリプトファン、ホモトリプトファンヒドロクロライド、アラニルトリプトファン、アセチルトリプトファンメチルエステル、カルボベンジロキシトリプトファンニトロフェニルエステル、フリラクリロリルトリプトファンアミド、カルバミルトリプトファン、クロロアセチルトリプトファン、ニトロフェニルスルフェニルトリプトファンジアンモニウム、アセチルトリプトファンプロピリエステル等を含む。本発明ではアセチルトリプトファン及びアセチルトリプトファン誘導体が特に好ましい。アセチルトリプトファン誘導体にはアセチルトリプトファンメチルエステル、アセチルトリプトファンエチルエステル、アセチルトリプトファンプロピルエステル、アセチルトリプトファンアミド、クロロアセチルトリプトファン等がある。
本発明の製剤に添加するトリプトファン又はトリプトファン誘導体、又はその塩の添加量は、使用するタンパク質の種類、タンパク質の濃度、製剤形態(凍結乾燥製剤又は溶液製剤)及び使用する誘導体により異なる。凍結乾燥製剤の場合には、一般に最終投与量として、0.1〜300mMであり、好ましくは1〜200mM、さらに好ましくは1〜100mMである。溶液製剤の場合には、一般に最終投与量として、0.1〜30mMであり、好ましくは0.5〜20mM、さらに好ましくは0.5〜10mMである。なお、凍結乾燥製剤の場合、0.1〜30mM、好ましくは1〜30mM、さらに好ましくは1〜10mMとすると、安定で且つ再溶解性に優れたタンパク質製剤を提供することができる。
タンパク質とアセチルトリプトファンの重量比は、凍結乾燥製剤の場合には一般に、1:1〜1:1000である。EPOの場合は、好ましくは1:1〜1:500、さらに好ましくは1:2〜1:300である。G−CSFの場合は、好ましくは1:1〜1:500、さらに好ましくは1:10〜1:300である。溶液製剤の場合には、一般に1:1〜1:1000であるが、EPOの場合は、好ましくは1:1〜1:500、より好ましくは1:10〜1:250、さらに好ましくは1:100〜1:150、最も好ましくは1:120である。
本発明の製剤にはメチオニンを添加することが好ましい。メチオニンを添加することにより、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率を検出限界以下にすることが観察されている(特願平11−52314号)。本発明者らは、特定の理論に拘束されるつもりはないが、G−CSFのメチオニン残基に代えて、添加されたメチオニンが酸化されることにより、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率を低くすると推測した。
本発明の製剤には等張化剤として、ポリエチレングリコール;デキストラン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シュークロース、ラフィノースなどの糖類を用いることができる。マンニトールが特に好ましい。マンニトールの添加量は製剤中に0.1〜10%、さらに好ましくは0.5〜6%である。
本発明の製剤には界面活性剤をさらに含むことができる。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル;グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビットテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチエレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン水素ヒマシ油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体;ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等のHLB6〜18を有するもの;陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数10〜18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が2〜4でアルキル基の炭素原子数が10〜18であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が8〜18のアルキルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質;スフィンゴミエリン等のフィンゴリン脂質;炭素原子数12〜18の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1種または2種以上を組み合わせて添加することができる。
好ましい界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、特に好ましいのはポリソルベート20、21、40、60、65、80、81、85であり、最も好ましいのはポリソルベート20及び80である。
本発明のタンパク質製剤に添加する界面活性剤の添加量は、一般には0.0001〜10%(w/v)であり、好ましくは0.001〜5%であり、さらに好ましくは0.005〜3%である。本発明のタンパク質製剤には、所望によりさらに希釈剤、溶解補助剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。例えば、含硫還元剤としては、N−アセチルシステイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原子数1〜7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。また、酸化防止剤としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの通常添加される成分を含んでいてよい。
本発明のタンパク質製剤は溶液製剤、凍結乾燥製剤、噴霧乾燥製剤などを含む。最も好ましくは凍結乾燥製剤である。
本発明の製剤は、これらの成分をリン酸緩衝液(好ましくはリン酸一水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム系)及び/又はクエン酸緩衝液(好ましくはクエン酸ナトリウムの緩衝液)などの溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製し、あるいはこのようにして調製された溶液製剤を定法により凍結乾燥、又は噴霧乾燥することによって製造できる。
本発明の安定化されたタンパク質製剤は通常非経口投与経路で、例えば注射剤(皮下注、静注、筋注など)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与されるが、経口投与も可能である。
本発明のタンパク質製剤は、例えば通常密封、滅菌されたプラスチックまたはガラス容器中に収納されており、使用時に純水(注射用滅菌水)に溶解して使用できる。
本発明のタンパク質製剤は、タンパク質がG−CSFであるときには、後述の実施例に示すように、50℃−1ヶ月間の加速試験又は60℃−2週間の加速試験を行った後にも、極めて良好なG−CSF残存率を示す。本発明のG−CSF製剤は50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上である。
また、本発明のタンパク質製剤は、タンパク質がEPOであるときには、後述の実施例に示すように、アセチルトリプトファンの添加量が極めて少量であっても、50℃−1週間の加速試験又は60℃−1週間の加速試験を行った後にもアセチルトリプトファン無添加群に比べて5%以上の極めて良好なEPO残存率を示した。本発明のEPO製剤は50℃−1週間の加速試験後又は60℃−1週間の加速試験におけるEPO残存率が85%以上である。
なお、以下に示す実施例で使用したG−CSF又はEPOとアセチルトリプトファン添加量との重量比、並びにこれらを用いて行った加速試験後のタンパク質残存率を表1として示す。ここに示す重量比、残存率は本発明の一例を示すものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明のタンパク質製剤がG−CSF製剤であるときは、感染症や癌の化学治療において、抗生物質、抗菌剤、抗癌剤などの薬剤を投与する際に同時投与すると、患者の抵抗力、活性などといった免疫応答力に基づいた防御機能を改善することが判明しており、臨床上極めて有用である。従って、本発明の製剤はこれらの薬剤と併用投与することができる。
本発明の製剤では、後述する実施例の結果から、トリプトファン又はトリプトファン誘導体を添加することにより特に常温における長期保存後のG−CSF又はEPO残存率を増加することができる。
産業上の利用可能性
本発明のタンパク質製剤は、長期保存後においてもタンパク質の残存率が極めて高い、安定な製剤である。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例
(1)G−CSF製剤の試験方法及び測定方法
試験方法
G−CSFを含む各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、凍結乾燥に供した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、G−CSF凍結乾燥製剤を製造した。尚、使用したG−CSFは組換えG−CSFであり、添加したアミノ酸はいずれも遊離型でL−体である。
このように無菌的に調製したG−CSF含有凍結乾燥製剤を、60℃の恒温槽内に2週間或いは50℃の恒温槽内に1ヶ月間静置した。
加速品製剤、及び未加速品製剤は、1mLの純水で溶解し、下記の方法の試験試料とした。
測定方法
試料は、C4逆相カラム(4.6mm x 250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりG−CSF含量を測定した。G−CSFとして5μg相当量を注入し、アセトニトリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
本方法で測定したG−CSF含量を用い、下記の式に基づき、60℃2週間、及び50℃1ヶ月間加速後の残存率(%)を算出した。
(2)EPO製剤の試験方法及び測定方法
試験方法
EPOを含む各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、無菌的に各バイアルに0.5mLずつ正確に充填し、溶液製剤を調製した。また、このようにして調製された溶液製剤から凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、EPO凍結乾燥製剤を製造した。尚、使用したEPOはCHO細胞から得た組換えEPOであり、添加したアセチルトリプトファンは遊離型でL−体である。
このように無菌的に調製したEPO含有製剤を、50℃の恒温槽内に1週間或いは60℃の恒温槽内に1週間静置した。
測定方法
試料は、VyDAC 214TP54カラムを用い、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸の2液混合グラジェントを移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりEPO含量を測定した。214nmの波長で分光学的に検出した。
実施例1:種々のアミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効果
以下の処方:
G−CSF 100μg/mL
アミノ酸 60mM
マンニトール 2.5%
ポリソルベート20 0.01%
のG−CSF凍結乾燥製剤を調製し、60℃の恒温槽内に2週間或いは50℃の恒温槽内に1ヶ月間静置した後、上述した試験方法で残存率(%)を測定した。得られた結果を表2に示す。
60℃の恒温槽内に2週間静置したときにも、50℃の恒温槽内に1ヶ月間静置したときにも、トリプトファンを添加した製剤が優れた残存率を示した。
実施例2:アセチルトリプトファンの添加量のG−CSF残存率に及ぼす効果
G−CSFを100μg/mL、メチオニンを6mM、マンニトールを5%、ポリソルベート20を0.01%含み、アセチルトリプトファンの添加量を変化させた試料1−4を測定した結果を以下の表3に示す。なお、アセチルトリプトファンはNaOH溶液に溶解して使用した。
アセチルトリプトファン30mM,60mM,90mMいずれの添加量においても顕著な残存率を示した。
実施例3:アセチルトリプトファン添加のEPO残存率に及ぼす効果
EPO溶液製剤の調製
を含み、10mMリン酸緩衝溶液にてpH7.0に調整した。
さらに、上記溶液製剤から凍結乾燥製剤を調製した。
(1)溶液製剤における残存率
溶液製剤を50℃−1週間静置した後のEPO残存率を表4に示す。
(2)凍結乾燥製剤における残存率
凍結乾燥製剤を60℃−1週間静置した後のEPO残存率を表5に示す。
なお、試料14,15,17は非常に良好な再溶解性を示した。
Claims (20)
- 安定化剤としてアセチルトリプトファン又はアセチルトリプトファン誘導体、又はその塩を含む安定したタンパク質製剤であって、タンパク質が造血因子であり、前記アセチルトリプトファン誘導体がアセチルトリプトファンメチルエステル、アセチルトリプトファンエチルエステル、アセチルトリプトファンプロピルエステル、アセチルトリプトファンアミドおよびクロロアセチルトリプトファンからなる群から選択されることを特徴とする前記タンパク質製剤。
- 安定化剤がアセチルトリプトファン又はその塩である請求項1記載のタンパク質製剤。
- タンパク質が糖鎖を有することを特徴とする請求項1または2記載のタンパク質製剤。
- タンパク質が遺伝子組換え法により産生されたことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- タンパク質がCHO細胞で産生されたことを特徴とする請求項4記載のタンパク質製剤。
- タンパク質がエリスロポエチンであることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- タンパク質がG−CSFであることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- 安定化剤として、実質的にタンパク質を含まない請求項1〜7のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- 凍結乾燥製剤である請求項1〜8のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- 溶液製剤である請求項1〜8のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- マンニトールをさらに含む請求項1〜10のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- 界面活性剤をさらに含む請求項1〜11のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである請求項12記載のタンパク質製剤。
- 界面活性剤がポリソルベート20及び/又は80である請求項13記載のタンパク質製剤。
- pHが4〜8である請求項1〜14のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- pHが6.0〜7.5である請求項15記載のタンパク質製剤。
- メチオニンをさらに含む請求項1〜16のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- アセチルトリプトファン又はアセチルトリプトファン誘導体、又はその塩の添加量が1〜100mMである、請求項1〜17のいずれかに記載のタンパク質製剤。
- 50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるタンパク質残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるタンパク質残存率が90%以上である、請求項7記載のタンパク質製剤。
- 50℃−1週間の加速試験後又は60℃−1週間の加速試験後におけるタンパク質残存率が85%以上である、請求項6記載のタンパク質製剤。
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