JP2949846B2 - アルブミン製剤の保存方法 - Google Patents
アルブミン製剤の保存方法Info
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- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアルブミン製剤の保存方法に関する。より詳
細には、血漿由来アルブミンの液状製剤の保存方法に関
し、保存中における当該製剤中のアルミニウム（成分）
含量の増加を抑制して保存する方法に関する。
細には、血漿由来アルブミンの液状製剤の保存方法に関
し、保存中における当該製剤中のアルミニウム（成分）
含量の増加を抑制して保存する方法に関する。
［従来技術］ 血清アルブミンは血漿中に最多く含まれている蛋白質
で、血液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結合
してその運搬などの機能を果たしている。上記血清アル
ブミンを含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアルブ
ミン合成低下による低アルブミン血症、出血性ショック
などの治療に用いられている。
で、血液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結合
してその運搬などの機能を果たしている。上記血清アル
ブミンを含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアルブ
ミン合成低下による低アルブミン血症、出血性ショック
などの治療に用いられている。
アルブミン製剤は原料である血漿から複数の精製工程
を経て調製されるが、本発明者らはアルブミン製剤中の
不純物を詳細に研究したところ、アルブミン製剤のアル
ミニウム含量がかなり高いことが確認された。
を経て調製されるが、本発明者らはアルブミン製剤中の
不純物を詳細に研究したところ、アルブミン製剤のアル
ミニウム含量がかなり高いことが確認された。
ところで、最近、アルミニウムと各種疾患との関係が
注目されており、例えば、腎透析や長期点滴患者に頻発
する激しい痛みを伴った骨の病気は、使用される溶液中
に含まれるアルミニウムによるものであるといわれてい
る。
注目されており、例えば、腎透析や長期点滴患者に頻発
する激しい痛みを伴った骨の病気は、使用される溶液中
に含まれるアルミニウムによるものであるといわれてい
る。
また、慢性腎不全の透析患者の場合、血清でのアルミ
ニウムの蓄積が透析性痴呆、骨疾患、低色素性貧血の原
因であると考えられている。
ニウムの蓄積が透析性痴呆、骨疾患、低色素性貧血の原
因であると考えられている。
さらに、脳中のアルミニウムとアルツハイマー症（老
人性痴呆症）の関連性が注目されている。
人性痴呆症）の関連性が注目されている。
このため、欧米各国では医薬品製剤中のアルミニウム
含量を規制する動きにある。
含量を規制する動きにある。
一方、注射剤用の保存容器の素材としては硬質ガラス
（ホウケイ酸ガラス、USPによるガラス分類ではクラス
Ｉ）と、表面を脱アルカリ処理した軟質ガラス（ソーダ
石灰ガラス、USPによるガラス分類ではクラスII）とが
知られている。軟質ガラスは硬質ガラスに比べて融点が
低く、成形が容易でしかも安価であるが、両者は耐薬品
性、等の物性で異なり、収容する薬剤により使い分けら
れている。硬質ガラス容器は酸性、中性、アルカリ性の
いずれの薬液にも使用可能であり、また軟質ガラス容器
は酸性、中性及び安定性が確認されているアルカリ性の
薬液に使用可能である。
（ホウケイ酸ガラス、USPによるガラス分類ではクラス
Ｉ）と、表面を脱アルカリ処理した軟質ガラス（ソーダ
石灰ガラス、USPによるガラス分類ではクラスII）とが
知られている。軟質ガラスは硬質ガラスに比べて融点が
低く、成形が容易でしかも安価であるが、両者は耐薬品
性、等の物性で異なり、収容する薬剤により使い分けら
れている。硬質ガラス容器は酸性、中性、アルカリ性の
いずれの薬液にも使用可能であり、また軟質ガラス容器
は酸性、中性及び安定性が確認されているアルカリ性の
薬液に使用可能である。
従来、アルブミンの液状製剤の保存容器としては、耐
薬品性の良好な硬質ガラス容器が用いられている。
薬品性の良好な硬質ガラス容器が用いられている。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、アルブミン製剤中のアルミニウム含量
を減らすべく、鋭意検討を行った結果、アルブミン製剤
の製造工程においてアルミニウムが混入するために、最
終製剤中のアルミニウム含量がかなり高いことが確認さ
れた。この問題は、アルブミン含有水溶液を陰イオン交
換体で処理することによりアルミニウム含量を低減でき
ることを見い出している。
を減らすべく、鋭意検討を行った結果、アルブミン製剤
の製造工程においてアルミニウムが混入するために、最
終製剤中のアルミニウム含量がかなり高いことが確認さ
れた。この問題は、アルブミン含有水溶液を陰イオン交
換体で処理することによりアルミニウム含量を低減でき
ることを見い出している。
しかしながら、このような精製法を用いてアルミニウ
ム含量を低減させたアルブミン液状製剤を従来の硬質ガ
ラス容器中で保存すると、アルミニウム含量が経時的に
増加することが新たに確認された。
ム含量を低減させたアルブミン液状製剤を従来の硬質ガ
ラス容器中で保存すると、アルミニウム含量が経時的に
増加することが新たに確認された。
本発明はかかる問題を解消するために創案されたもの
で、本発明の目的はアルブミン製剤の保存中におけるア
ルミニウム含量の増加を抑制する方法を提供することに
ある。
で、本発明の目的はアルブミン製剤の保存中におけるア
ルミニウム含量の増加を抑制する方法を提供することに
ある。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、アルブミン製剤の保存方法について、
さらに検討を加えた結果、保存容器として表面を脱アル
カリ処理した軟質ガラス容器を用いることにより、アル
ブミン製剤中のアルミニウム含量を低いまま抑えられる
ことを見い出した。本発明は上記の知見に基づいてなさ
れたもので、本発明のアルブミン製剤の保存方法は、血
漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した
軟質ガラス容器中で保存するものである。
さらに検討を加えた結果、保存容器として表面を脱アル
カリ処理した軟質ガラス容器を用いることにより、アル
ブミン製剤中のアルミニウム含量を低いまま抑えられる
ことを見い出した。本発明は上記の知見に基づいてなさ
れたもので、本発明のアルブミン製剤の保存方法は、血
漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した
軟質ガラス容器中で保存するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
1.アルブミン含有水溶液 本発明で用いられるアルブミン含有水溶液は、医薬と
して使用できるものであれば特に限定されないが、本発
明の目的である製剤中のアルミニウム含量の低減を図る
ために、血漿由来の（血清）アルブミン含有水溶液を陰
イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウ
ムを除去し、更に、必要に応じて、陽イオン交換体処理
をして精製したものが好適に使用される。以下、かかる
精製法について詳述する。
して使用できるものであれば特に限定されないが、本発
明の目的である製剤中のアルミニウム含量の低減を図る
ために、血漿由来の（血清）アルブミン含有水溶液を陰
イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウ
ムを除去し、更に、必要に応じて、陽イオン交換体処理
をして精製したものが好適に使用される。以下、かかる
精製法について詳述する。
（１）出発原料 本発明の方法の出発原料であるアルブミンの由来には
特に制限がなく、具体的には哺乳動物、例えば、ヒト、
ウシ、ウサギ等に由来するものが挙げられ、特にヒト由
来のものが使用される。アルブミンを調製するための出
発原料としては、例えば、コーン氏の冷アルコール分画
によって得られた第Ｖ画分等が例示される。
特に制限がなく、具体的には哺乳動物、例えば、ヒト、
ウシ、ウサギ等に由来するものが挙げられ、特にヒト由
来のものが使用される。アルブミンを調製するための出
発原料としては、例えば、コーン氏の冷アルコール分画
によって得られた第Ｖ画分等が例示される。
（２）陰イオン交換体処理 陰イオン交換体処理は、上記のアルブミンを適当な精
製水に溶解したアルブミン含有水溶液を陰イオン交換体
と接触させることにより行われる。
製水に溶解したアルブミン含有水溶液を陰イオン交換体
と接触させることにより行われる。
上記の工程において、アルブミン含有水溶液中のアル
ブミン含量としては、通常、0.1〜30％（W/V、特に明示
のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜10％に調
整される。
ブミン含量としては、通常、0.1〜30％（W/V、特に明示
のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜10％に調
整される。
また、使用される陰イオン交換体としては陰イオン交
換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基、ジエチ
ルアミノエチル基等）を有する不溶性担体であればいず
れも使用することができ、より具体的には、この分野で
慣用の陰イオン交換体、例えば、DEAE−セファロー
ス 、Ｑ−セファロース （いずれもファルマシア社
製）、DEAE−トヨパール 、QAE−トヨパール （いず
れも東ソー社製）、A200セルロファイン （生化学工業
社製）、陰イオン交換樹脂等が例示され、アルミニウム
除去効率の点からしてＱ−セファロース、QAE−トヨパ
ール等の強陰イオン交換体を用いるのが好ましい。
換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基、ジエチ
ルアミノエチル基等）を有する不溶性担体であればいず
れも使用することができ、より具体的には、この分野で
慣用の陰イオン交換体、例えば、DEAE−セファロー
ス 、Ｑ−セファロース （いずれもファルマシア社
製）、DEAE−トヨパール 、QAE−トヨパール （いず
れも東ソー社製）、A200セルロファイン （生化学工業
社製）、陰イオン交換樹脂等が例示され、アルミニウム
除去効率の点からしてＱ−セファロース、QAE−トヨパ
ール等の強陰イオン交換体を用いるのが好ましい。
上記の陰イオン交換体を用いる処理は、アルブミン含
有水溶液を陰イオン交換体と接触させることにより行わ
れ、陰イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中
のアルミニウム含量、夾雑蛋白質含量、陰イオン交換体
の交換能等により適宜調整されるが、アルブミン1g当
り、陰イオン交換体２〜5ml、通常3ml程度使用される。
本処理工程はカラム法、バッチ法のいずれの方法にて行
ってもよいが、アルミニウムの除去効率の面からカラム
法にて行うのが好ましい。
有水溶液を陰イオン交換体と接触させることにより行わ
れ、陰イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中
のアルミニウム含量、夾雑蛋白質含量、陰イオン交換体
の交換能等により適宜調整されるが、アルブミン1g当
り、陰イオン交換体２〜5ml、通常3ml程度使用される。
本処理工程はカラム法、バッチ法のいずれの方法にて行
ってもよいが、アルミニウムの除去効率の面からカラム
法にて行うのが好ましい。
カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液
をpH3〜６程度、好ましくはpH4.5〜5.5、塩濃度として
は0.001〜0.2Mの塩化ナトリウム程度、好ましくは0.001
〜0.05Mに調整し、緩衝液［例えば、0.02M酢酸ナトリウ
ム（pH5.1）］で平衡化した陰イオン交換体カラムを通
過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収する
ことにより行われる。上記の操作はアルブミンの変性を
抑制するため、低温（通常、10℃以下）にて行うのが好
ましい。
をpH3〜６程度、好ましくはpH4.5〜5.5、塩濃度として
は0.001〜0.2Mの塩化ナトリウム程度、好ましくは0.001
〜0.05Mに調整し、緩衝液［例えば、0.02M酢酸ナトリウ
ム（pH5.1）］で平衡化した陰イオン交換体カラムを通
過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収する
ことにより行われる。上記の操作はアルブミンの変性を
抑制するため、低温（通常、10℃以下）にて行うのが好
ましい。
また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したア
ルブミン含有水溶液に、陰イオン交換体を添加して接触
させ、10℃以下にて、30分〜２時間程度混和した後、遠
心分離等の手段により陰イオン交換体と分離し、上清を
回収することにより行われる。
ルブミン含有水溶液に、陰イオン交換体を添加して接触
させ、10℃以下にて、30分〜２時間程度混和した後、遠
心分離等の手段により陰イオン交換体と分離し、上清を
回収することにより行われる。
（３）陽イオン交換体処理 上記の陰イオン交換体処理により精製されたアルブミ
ン含有水溶液の製剤化に際しては、必要に応じて、pH調
整、濃度調整等がされた後、陽イオン交換体処理に付し
てさらに精製し、夾雑蛋白質を除去することが好まし
い。使用される陽イオン交換体としては陽イオン交換基
（例えば、スルホ基、カルボキシ基等）を有する不溶性
担体であればいずれも使用することができ、より具体的
には、この分野で慣用の陽イオン交換体、例えば、SP−
セファデックス （ファルマシア社製）、SP−トヨパー
ル 、TSKgelSP−5PW （いずれも東ソー社製）、陽イ
オン交換樹脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点か
らしてSP−セファロース、SP−トヨパール等の強陽イオ
ン交換体を用いるのが好ましい。
ン含有水溶液の製剤化に際しては、必要に応じて、pH調
整、濃度調整等がされた後、陽イオン交換体処理に付し
てさらに精製し、夾雑蛋白質を除去することが好まし
い。使用される陽イオン交換体としては陽イオン交換基
（例えば、スルホ基、カルボキシ基等）を有する不溶性
担体であればいずれも使用することができ、より具体的
には、この分野で慣用の陽イオン交換体、例えば、SP−
セファデックス （ファルマシア社製）、SP−トヨパー
ル 、TSKgelSP−5PW （いずれも東ソー社製）、陽イ
オン交換樹脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点か
らしてSP−セファロース、SP−トヨパール等の強陽イオ
ン交換体を用いるのが好ましい。
上記の陽イオン交換体を用いる処理は、前記陰イオン
交換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液を陽
イオン交換体と接触させることにより行われる。陽イオ
ン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑蛋白
質含量、陽イオン交換体の交換能等により適宜調整され
るが、アルブミン1g当り、陽イオン交換体２〜5ml、通
常2ml程度使用される。本処理工程はカラム法、バッチ
法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白質の除
去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
交換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液を陽
イオン交換体と接触させることにより行われる。陽イオ
ン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑蛋白
質含量、陽イオン交換体の交換能等により適宜調整され
るが、アルブミン1g当り、陽イオン交換体２〜5ml、通
常2ml程度使用される。本処理工程はカラム法、バッチ
法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白質の除
去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含量水溶液
をpH4〜８程度、好ましくはpH4.5〜6.0、より好ましく
はpH5.5、塩濃度としては0.001〜0.2Mの塩化ナトリウム
程度、好ましくは0.001〜0.05Mに調整し、緩衝液［例え
ば、0.02M酢酸ナトリウム（pH5.5）］で平衡化した陽イ
オン交換体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開し
て非吸着分を回収することにより行われる。上記の操作
はアルブミンの変性を抑制するため、低温（通常、10℃
以下）にて行うのが好ましい。
をpH4〜８程度、好ましくはpH4.5〜6.0、より好ましく
はpH5.5、塩濃度としては0.001〜0.2Mの塩化ナトリウム
程度、好ましくは0.001〜0.05Mに調整し、緩衝液［例え
ば、0.02M酢酸ナトリウム（pH5.5）］で平衡化した陽イ
オン交換体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開し
て非吸着分を回収することにより行われる。上記の操作
はアルブミンの変性を抑制するため、低温（通常、10℃
以下）にて行うのが好ましい。
また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したア
ルブミン含有水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触
させ、10℃以下にて、30分〜２時間程度混和した後、遠
心分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上清を
回収することにより行われる。
ルブミン含有水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触
させ、10℃以下にて、30分〜２時間程度混和した後、遠
心分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上清を
回収することにより行われる。
2.保存容器への充填 上記の陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理に
よりアルミニウム含量及び夾雑蛋白質含量が低減された
アルブミン含有水溶液は適当な濃度に調整し、例えば、
保存容器に充填するなど所望の製剤形態に製剤化された
後、加熱処理されてアルブミン製剤が得られる。
よりアルミニウム含量及び夾雑蛋白質含量が低減された
アルブミン含有水溶液は適当な濃度に調整し、例えば、
保存容器に充填するなど所望の製剤形態に製剤化された
後、加熱処理されてアルブミン製剤が得られる。
ここで使用される保存容器は脱アルカリ処理した軟質
ガラス容器であれば特に限定されない。軟質ガラスの組
成としては、例えば、SiO265〜75％、Ａ2O30.5〜４
％、Na2O10〜20％、K2O1〜２％、CaO5〜15％、Fe2O32％
以下、MgO0.5〜４％等が例示される（例えば、「化学大
辞典、共立出版（株）発行」など参照）。
ガラス容器であれば特に限定されない。軟質ガラスの組
成としては、例えば、SiO265〜75％、Ａ2O30.5〜４
％、Na2O10〜20％、K2O1〜２％、CaO5〜15％、Fe2O32％
以下、MgO0.5〜４％等が例示される（例えば、「化学大
辞典、共立出版（株）発行」など参照）。
脱アルカリ処理としては亜硫酸ガス処理、硫安溶液処
理等が例示される。
理等が例示される。
上記の加熱処理はアルブミン製剤中に混入するおそれ
のあるウイルスを不活化するもので、アルブミン濃度５
〜30％程度、通常５又は20〜25％程度に調整した水溶液
として行われ、加熱温度としては、夾雑ウイルスを不活
性するに十分な温度及び時間行えばよく、例えば、50〜
70℃、好ましくは約60℃で、５〜20時間、好ましくは約
10時間行われる。なお、上記の加熱処理に際しては、必
要に応じて、アルブミンの安定化剤、例えば、Ｎ−アセ
チルトリプトファンナトリウム、カプセル酸ナトリウム
等を単独で又は混合して添加してもよい。これらのアル
ブミンの安定化剤は、製剤中に含有されるアルブミン1g
当り20〜60mg、好ましくは40mg程度使用される。
のあるウイルスを不活化するもので、アルブミン濃度５
〜30％程度、通常５又は20〜25％程度に調整した水溶液
として行われ、加熱温度としては、夾雑ウイルスを不活
性するに十分な温度及び時間行えばよく、例えば、50〜
70℃、好ましくは約60℃で、５〜20時間、好ましくは約
10時間行われる。なお、上記の加熱処理に際しては、必
要に応じて、アルブミンの安定化剤、例えば、Ｎ−アセ
チルトリプトファンナトリウム、カプセル酸ナトリウム
等を単独で又は混合して添加してもよい。これらのアル
ブミンの安定化剤は、製剤中に含有されるアルブミン1g
当り20〜60mg、好ましくは40mg程度使用される。
かくして得られたアルブミン製剤は、アルミニウム含
量が200ppb（原子吸光法による、以下同様）程度以下に
低く抑えられ、通常は、より好ましい状態である100ppb
程度以下とすることができる。
量が200ppb（原子吸光法による、以下同様）程度以下に
低く抑えられ、通常は、より好ましい状態である100ppb
程度以下とすることができる。
［発明の効果］ 本発明のアルブミン製剤の保存方法においては、脱ア
ルカリ処理がされた軟質ガラスからなる保存容器が用い
られており、本発明の方法によれば、アルブミン製剤の
有効期間（30℃以下、２年間）の間、アルブミン製剤中
のアルミニウム含量の増加を抑制することができ、安全
性の高い製剤を提供できる。特に、アルブミン含有水溶
液として、陰イオン交換体処理によりアルミニウム含量
を低減させた精製アルブミン含有水溶液を用いれば、ア
ルブミン製剤中のアルミニウム含量は200ppb程度以下に
することができ、しかも保存中におけるアルミニウム含
量の増加が著しく抑制されるので、アルブミン製剤中の
アルミニウム含量を低く維持することができ、極めて安
全性の高い製剤を提供できる。
ルカリ処理がされた軟質ガラスからなる保存容器が用い
られており、本発明の方法によれば、アルブミン製剤の
有効期間（30℃以下、２年間）の間、アルブミン製剤中
のアルミニウム含量の増加を抑制することができ、安全
性の高い製剤を提供できる。特に、アルブミン含有水溶
液として、陰イオン交換体処理によりアルミニウム含量
を低減させた精製アルブミン含有水溶液を用いれば、ア
ルブミン製剤中のアルミニウム含量は200ppb程度以下に
することができ、しかも保存中におけるアルミニウム含
量の増加が著しく抑制されるので、アルブミン製剤中の
アルミニウム含量を低く維持することができ、極めて安
全性の高い製剤を提供できる。
［実施例］ 本発明をより詳細に説明するために、実施例及び実験
例を挙げるが、本発明はこれらの実施例によってなんら
限定されるものではない。
例を挙げるが、本発明はこれらの実施例によってなんら
限定されるものではない。
実施例１ （１）アルブミン含量水溶液の調製 コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画
分ペースト（500g）を冷無菌蒸留水2.0に溶解し、酢
酸を用いてpHを4.6に調整した後、約１時間攪拌した。
次いで、約−２℃して濾過（フィルター:0.45μｍ）
し、さらに冷無菌蒸留水2.0を加え、1N水酸化ナトリ
ウムでpH5.1に調整し、アルブミン含有水溶液を得た。
分ペースト（500g）を冷無菌蒸留水2.0に溶解し、酢
酸を用いてpHを4.6に調整した後、約１時間攪拌した。
次いで、約−２℃して濾過（フィルター:0.45μｍ）
し、さらに冷無菌蒸留水2.0を加え、1N水酸化ナトリ
ウムでpH5.1に調整し、アルブミン含有水溶液を得た。
（２）陰イオン交換体処理 QAE−トヨパール（580ml）をカラム（直径5cm×長さ1
8cm）に充填し、0.5M塩化ナトリウムで十分に洗浄した
後、0.02M酢酸ナトリウム（pH5.1）で平衡化し、陰イオ
ン交換体カラムを調製した。このカラムに上記（１）の
アルブミン含量水溶液を通し、さらに冷0.02M酢酸ナト
リウム（pH5.1、２）で洗浄した。通過液と洗浄液と
を合わせ、0.8M炭酸水素ナトリウムにてpHを5.5に調整
した。
8cm）に充填し、0.5M塩化ナトリウムで十分に洗浄した
後、0.02M酢酸ナトリウム（pH5.1）で平衡化し、陰イオ
ン交換体カラムを調製した。このカラムに上記（１）の
アルブミン含量水溶液を通し、さらに冷0.02M酢酸ナト
リウム（pH5.1、２）で洗浄した。通過液と洗浄液と
を合わせ、0.8M炭酸水素ナトリウムにてpHを5.5に調整
した。
（３）陽イオン交換体処理 SP−トヨパール（400ml）をカラムに充填し、0.5M塩
化ナトリウムで十分に洗浄した後、0.02M酢酸ナトリウ
ム（pH5.5）平衡化し、陽イオン交換体カラムを調製し
た。このカラムに上記（２）で得られたアルブミン含有
水溶液を通し、さらに0.02M酢酸ナトリウム（pH5.5、1.
2）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせた後、ペ
リコンにて透析・濃縮し、A280＝149（アルブミン濃度:
28％）となるように調製した。
化ナトリウムで十分に洗浄した後、0.02M酢酸ナトリウ
ム（pH5.5）平衡化し、陽イオン交換体カラムを調製し
た。このカラムに上記（２）で得られたアルブミン含有
水溶液を通し、さらに0.02M酢酸ナトリウム（pH5.5、1.
2）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせた後、ペ
リコンにて透析・濃縮し、A280＝149（アルブミン濃度:
28％）となるように調製した。
（４）容器充填及び加熱処理 上記（３）で得られたアルブミン含有水溶液に該水溶
液10ml当り1.2mlの安定化剤溶液（100ml中、Ｎ−アセチ
ルトリプトファン5.55g及びカプセル酸ナトリウム3.89g
含有）を添加し、1N水酸化ナトリウムにてpHを6.85に調
整した後、除菌濾過した。次いで、アルブミン濃度が25
％となるように調整した後、所定量を亜硫酸ガスで処理
した軟質ガラス容器（50ml容）に分注し、60℃にて10時
間加熱処理してアルブミン製剤を得た。
液10ml当り1.2mlの安定化剤溶液（100ml中、Ｎ−アセチ
ルトリプトファン5.55g及びカプセル酸ナトリウム3.89g
含有）を添加し、1N水酸化ナトリウムにてpHを6.85に調
整した後、除菌濾過した。次いで、アルブミン濃度が25
％となるように調整した後、所定量を亜硫酸ガスで処理
した軟質ガラス容器（50ml容）に分注し、60℃にて10時
間加熱処理してアルブミン製剤を得た。
得られたアルブミン製剤中のアルミニウム含量を原子
吸光法により測定したところ、70ppbであった。
吸光法により測定したところ、70ppbであった。
実験例 保存容器として硬質ガラス容器を用いた場合と本発明
の軟質ガラス容器を用いた場合について、アルブミン製
剤中のアルミニウム含量の保存中における変動を比較し
た。軟質ガラス容器は亜硫酸ガスで表面処理を施してい
る。各保存容器のガラスの成分組成を第１表に示した。
の軟質ガラス容器を用いた場合について、アルブミン製
剤中のアルミニウム含量の保存中における変動を比較し
た。軟質ガラス容器は亜硫酸ガスで表面処理を施してい
る。各保存容器のガラスの成分組成を第１表に示した。
アルブミン製剤の調製は、実施例１の（１）〜（３）
に準じて精製したアルブミン含有水溶液を、上記の硬質
ガラス容器及び軟質ガラス容器に夫々分注し、実施例１
の（４）に準じて加熱処理することにより行った。得ら
れた各アルブミン製剤を、40℃で３ケ月間保存した後、
各々の製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法で測定し
た。その結果を第２表に示す。
に準じて精製したアルブミン含有水溶液を、上記の硬質
ガラス容器及び軟質ガラス容器に夫々分注し、実施例１
の（４）に準じて加熱処理することにより行った。得ら
れた各アルブミン製剤を、40℃で３ケ月間保存した後、
各々の製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法で測定し
た。その結果を第２表に示す。
上記第２表から明らかなように、保存容器として硬質
ガラス容器を用いた場合には、保存中にアルミニウム含
量の増加が認められるのに対し、保存容器として軟質ガ
ラス容器を用いる本発明方法によれば、保存中のアルミ
ニウム含量の増加を抑制できることが認められた。
ガラス容器を用いた場合には、保存中にアルミニウム含
量の増加が認められるのに対し、保存容器として軟質ガ
ラス容器を用いる本発明方法によれば、保存中のアルミ
ニウム含量の増加を抑制できることが認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 薮下 貞夫 大阪府大阪市中央区今橋１丁目３番３号 株式会社ミドリ十字内 (72)発明者 碇谷 孝栄 大阪府大阪市中央区今橋１丁目３番３号 株式会社ミドリ十字内 (72)発明者 古田 幸一 大阪府高槻市大塚町４丁目12番１号 株 式会社ミドリ十字淀川工場内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 A61J 1/00
Claims (3)
- 【請求項１】血漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱ア
ルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存することを特徴
とするアルブミン製剤の保存方法。 - 【請求項２】血漿由来のアルブミン含有水溶液を脱アル
カリ処理した軟質ガラス容器中に充填してなるアルブミ
ン製剤。 - 【請求項３】アルミニウム含量が50ppb以下である請求
項２記載のアルブミン製剤。
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| EP91920822A EP0559895B1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Albumin preparation and preservation thereof |
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| JPS61236635A (ja) * | 1985-04-11 | 1986-10-21 | Toyo Glass Kk | ガラスの表面処理法 |
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| JPH0768137B2 (ja) * | 1989-06-15 | 1995-07-26 | 株式会社ミドリ十字 | アルブミン製剤及びその製法 |
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-
1990
- 1990-11-30 JP JP2339949A patent/JP2949846B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-29 WO PCT/JP1991/001675 patent/WO1992009303A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1991-11-29 ES ES91920822T patent/ES2153350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 EP EP91920822A patent/EP0559895B1/en not_active Revoked
- 1991-11-29 US US08/066,157 patent/US5372997A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 DE DE69132522T patent/DE69132522T2/de not_active Revoked
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| DE69132522D1 (de) | 2001-03-01 |
| EP0559895A4 (en) | 1994-08-17 |
| EP0559895B1 (en) | 2001-01-24 |
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