JPH04210646A - アルブミン製剤の保存方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアルブミン製剤の保存方法に関する。

より詳細には、血漿由来アルブミンの液状製剤の保存方
法に関し、保存中における当該製剤中のアルミニウム（
成分）含量の増加を抑制して保存する方法に関する。

［従来技術］ 血清アルブミンは血漿中に最も多く含まれている蛋白質
で、血２液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結
合してその運搬などの機能を果たしている。上記血清ア
ルブミンを含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアル
ブミン合成低下による低アルブミン血症、出血性ショッ
クなどの治療に用いられている。

アルブミン製剤は原料である血漿から複数の精製工程を
経て調製されるが、本発明者らはアルブミン製剤中の不
純物を詳細に研究したところ、アルブミン製剤のアルミ
ニウム含量がかなり高いことが確認された。

ところで、最近、アルミニウムと各種疾患との関係が注
目されており、例えば、腎透析や長期点滴患者に頻発す
る激しい痛みを伴った骨の病気は、使用される溶液中に
含まれるアルミニウムによるものであるといわれている
。

また、慢性腎不全の透析患者の場合、血清でのアルミニ
ウムの蓄積が透析性痴呆、骨疾患、低色素性貧血の原因
であると考えられている。

さらに、脳中のアルミニウムとアルツハイマー症（老人
性痴呆症）の関連性が注目されている。

このため、欧米各国では医薬品製剤中のアルミニウム含
量を規制する動きにある。

一方、注射剤用の保存容器の素材としては硬質ガラス（
ホウケイ酸ガラス、ＵＳＰによるガラスの分類ではクラ
ス■）と、表面を脱アルカリ処理した軟質ガラス（ソー
ダ石灰ガラス、ＵＳＰによるガラス分類ではクラス■）
とか知られている。

軟質ガラスは硬質ガラスに比べて融点か低く、成形が容
易でしかも安価であるか、両者は耐薬品性、等の物性で
異なり、収容する薬剤により使い分けられている。硬質
ガラス容器は酸性、中性、アルカリ性のいずれの薬液に
も使用可能であり、また軟質ガラス容器は酸性、中性及
び安定性が確認されているアルカリ性の薬液に使用可能
である。

従来、アルブミンの液状製剤の保存容器としては、耐薬
品性の良好な硬質ガラス容器が用いられている。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、アルブミン製剤中のアルミニウム含量を
減らすべく、鋭意検討を行った結果、アルブミン製剤の
製造工程においてアルミニウムが混入するために、最終
製剤中のアルミニウム含量がかなり高いことが確認され
た。この問題は、アルブミン含有水溶液を陰イオン交換
体で処理することによりアルミニウム含量を低減できる
ことを見い出している。

しかし、このような精製法を用いてアルミニウム含量を
低減させたアルブミン液状製剤を従来の硬質ガラス容器
中で保存すると、アルミニウム含量が経時的に増加する
ことが新たに確認された。

本発明はかかる問題を解消するために創案されたもので
、本発明の目的はアルブミン製剤の保存中におけるアル
ミニウム含量の増加を抑制する方法を提供することにあ
る。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、アルブミン製剤の保存方法について、さ
らに検討を加えた結果、保存容器として表面を脱アルカ
リ処理した軟質ガラス容器を用いることにより、アルブ
ミン製剤中のアルミニウム含量を低いまま抑えられるこ
とを見い出した。本発明は上記の知見に基づいてなされ
たもので、本発明のアルブミン製剤の保存方法は、血漿
由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した軟
質ガラス容器中で保存するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

１、アルブミン含有水溶液 本発明で用いられるアルブミン含有水溶液は、医薬とし
て使用できるものであれば特に限定されないが、本発明
の目的である製剤中のアルミニウム含量の低減を図るた
めに、血漿由来の（血清）アルブミン含有水溶液を陰イ
オン交換体で処理することにより混在するアルミニウム
を除去し、更に、必要に応じて、陽イオン交換体処理を
して精製したものが好適に使用される。以下、かかる精
製法について詳述する。

（１）出発原料 本発明の方法の出発原料であるアルブミンの由来には特
に制限がなく、具体的には哺乳動物、例えば、ヒト、ウ
シ、ウサギ等に由来するものが挙げられ、特にヒト由来
のものが使用される。アルブミンを調製するための出発
原料としては、例えば、コーン氏の冷アルコール分画に
よって得られた第Ｖ画分等が例示される。

（２）陰イオン交換体処理 陰イオン交換体処理は、上記のアルブミンを適当な精製
水に溶解したアルブミン含有水溶液を陰イオン交換体と
接触させることにより行われる。

上記の工程において、アルブミン含有水溶液中のアルブ
ミン含量としては、通常、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ、特
に明示のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜１
０％に調整される。

また、使用される陰イオン交換体としては陰イオン交換
基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基、ジエチル
アミノエチル基等）を有する不溶性担体であればいずれ
も使用することができ、より具体的には、この分野で慣
用の陰イオン交換体、例えば、ＤＥＡＥ−セファロース
■、Ｑ−セファロース０（いずれもファルマシア社製）
　、ＤＥＡＥ−トヨパール０、ＱＡＥ−トヨパール０（
いずれも東ソー社製）　、Ａ２００セルロフアイン■（
生化学工業社製）、陰イオン交換樹脂等が例示され、ア
ルミニウム除去効率の点からしてＱ−セファロース、Ｑ
ＡＥ−トヨパール等の強陰イオン交換体を用いるのが好
ましい。

上記の陰イオン交換体を用いる処理は、アルブミン含有
水溶液を陰イオン交換体と接触させることにより行われ
、陰イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の
アルミニウム含量、夾雑蛋白質含量、陰イオン交換体の
交換能等により適宜調整されるが、アルブミン１ｇ当り
、陰イオン交換体２〜５　ｘｌ、通常３　ｘ１程度使用
される。本処理工程はカラム法、バッチ法のいずれの方
法にて行ってもよいが、アルミニウムの除去効率の面か
らカラム法にて行うのが好ましい。

カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液を
ｐＨ３〜６程度、好ましくはｐＨ４，５〜５，５、塩濃
度としては０．００１〜０．２Ｍの塩化ナトリウム程度
、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液
［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５，１）］
で平衡化した陰イオン交換体カラムを通過させ、次いで
同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行わ
れる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、
低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。

また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアル
ブミン含有水溶液に、陰イオン交換体を添加して接触さ
せ、１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、
遠心分離等の手段により陰イオン交換体と分離し、上清
を回収することにより行われる。

（３）陽イオン交換体処理 上記の陰イオン交換体処理により精製されたアルブミン
含有水溶液の製剤化に際しては、必要に応じて、ｐＨ調
整、濃度調整等がされた後、陽イオン交換体処理に付し
てさらに精製し、夾雑蛋白質を除去することが好ましい
。使用される陽イオン交換体としては陽イオン交換基（
例えば、スルホ基、カルボキシ基等）を有する不溶性担
体てあればいずれも使用することができ、より具体的に
は、この分野で慣用の陽イオン交換体、例えば、ＳＰ−
セファデックス■（ファルマシア社製）、ｓｐ−トヨバ
ール０、ＴＳＫｇｅｌＳＰ−５ＰＷ■（いずれも東ソー
社製）、陽イオン交換樹脂等か例示され、夾雑蛋白質除
去効率の点からしてＳＰ−セファロース、５Ｐ−）ヨバ
ール等の強陽イオン交換体を用いるのが好ましい。

上記の陽イオン交換体を用いる処理は、前記陰イオン交
換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液を陽イ
オン交換体と接触させることにより行われる。陽イオン
交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑蛋白質
含量、陽イオン交換体の交換能等により適宜調整される
が、アルブミン１ｇ当り、陽イオン交換体２〜５１１、
通常２　ｙ１程度使用される。本処理工程はカラム法、
バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白
質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。

カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液を
ｐＨ４〜８程度、好ましくはｐＨ４，５〜６．０、より
好ましくはｐａ５．５、塩濃度としては０．００１〜０
．２Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜
０．０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸
ナトリウム（ｐＨ５，５）］で平衡化した陽イオン交換
体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着
分を回収することにより行われる。上記の操作はアルブ
ミンの変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）
にて行うのが好ましい。

また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアル
ブミン含有水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触さ
せ、１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、
遠心分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上清
を回収することにより行われる。

２、保存容器への充填 上記の陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理によ
りアルミニウム含量及び夾雑蛋白質含量が低減されたア
ルブミン含有水溶液は適当な濃度に調整し、例えば、保
存容器に充填するなど所望の製剤形態に製剤化された後
、加熱処理されてアルブミン製剤が得られる。

ここで使用される保存容器は脱アルカリ処理した軟質ガ
ラス容器であれば特に限定されない。軟質ガラスの組成
としては、例えば、５ｉＯ２６５−７５９０ＳＡΩ２０
３　０．　５−４９６、Ｎａ２０１０〜２０％、Ｋ　２
０１〜２９６、Ｃａ　Ｏ５−１５％、Ｆｅ２０３２％以
下、ＭｇＯ０，５〜４％等か例示される（例えば、「化
学大辞典、共立出版■発行」など参照）。

脱アルカリ処理としては亜硫酸ガス処理、硫安溶液処理
等が例示される。

上記の加熱処理はアルブミン製剤中に混入するおそれの
あるウィルスを不活化するもので、アルブミン濃度５〜
２０時間度、通常５又は２０〜２５％程度に調整した水
溶液として行われ、加熱温度としては、夾雑ウィルスを
不活化するに十分な温度及び時間行えばよく、例えば、
５０〜７０℃、好ましくは約６０℃で、５〜２０時間、
好ましくは約１０時間行われる。なお、上記の加熱処理
に際しては、必要に応じて、アルブミンの安定化剤、例
えば、Ｎ−アセチルトリプトファンナトリウム、カプリ
ル酸ナトリウム等を単独で又は混合して添加してもよい
。これらアルブミンの安定化剤は、製剤中に含有される
アルブミン１ｇ当り２０〜６０ｍｇ、好ましくは４０ｍ
ｇ程度使用される。

かくして得られたアルブミン製剤は、アルミニウム含量
が２００ｐｐｂ　（原子吸光法による、以下同様）程度
以下に低く抑えられ、通常は、より好ましい状態である
１００ｐｐｂ程度以下とすることができる。

［発明の効果］ 本発明のアルブミン製剤の保存方法においては、脱アル
カリ処理がされた軟質ガラスからなる保存容器が用いら
れており、本発明の方法によれば、アルブミン製剤の有
効期間（３０℃以下、２年間）の間、アルブミン製剤中
のアルミニウム含量の増加を抑制することかでき、安全
性の高い製剤を提供できる。特に、アルブミン含有水溶
液として、陰イオン交換体処理によりアルミニウム含量
を低減させた精製アルブミン含有水溶液を用いれば、ア
ルブミン製剤中のアルミニウム含量は２００ｐｐｂ程度
以下にすることができ、しかも保存中におけるアルミニ
ウム含量の増加が著しく抑制されるので、アルブミン製
剤中のアルミニウム含量を低く維持することができ、極
めて安全性の高い製剤を提供できる。

［実施例］ 本発明をより詳細に説明するために、実施例及び実験例
を挙げるが、本発明はこれらの実施例によってなんら限
定されるものではない。

実施例１ （１）アルブミン含有水溶液の調製− コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分
ペースト（５００ｇ）を冷無菌蒸留水２．０ｇに溶解し
、酢酸を用いてｐＨを４．６に調整した後、約１時間攪
拌した。次いで、約−２℃にて濾過（フィルター：０．
４５μｍ）Ｌ、さらに冷無菌蒸留水２．０ｇを加え、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５，１に調整し、アルブミン
含有水溶液を得た。

（２）陰イオン交換体処理 ＱＡＥ−１ヨパール（５８０ｙｆ）をカラム（直径５　
ｃｍ　Ｘ長さ１８ｃｍ）に充填し、０，５Ｍ塩化ナトリ
ウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（
ｐＨ５，１）で平衡化し、陰イオン交換体カラムを調製
した。このカラムに上記（１）のアルブミン含有水溶液
を通し、さらに冷０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５，
１，２Ｎ）で洗浄した。

通過液と洗浄液とを合わせ、０，８Ｍ炭酸水素ナトリウ
ムにてｐＨを５．５に調整した。

（３）陽イオン交換体処理 ＳＰ−トヨパール（４０（ｌｆ）をカラムに充填し、０
．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ
酢酸ナトリウム（ｐＨ５，５）で平衡化し、陽イオン交
換体カラムを調製した。このカラムに上記（２）で得ら
れたアルブミン含有水溶液を通し、さらに０．０２Ｍ酢
酸ナトリウム（ｐＨ５゜５．１．２Ｎ）で洗浄した。通
過液と洗浄液とを合わせた後、ベリコンにて透析・濃縮
し、Ａ２８゜−１４９（アルブミン濃度＝２８％）とな
るように調製した。

（４）容器充填及び加熱処理 上記（３）で得られたアルブミン含有水溶液に該水溶液
１０１！当り１．’ｌｉの安定止剤溶液（１００１１中
、Ｎ−アセチルトリプトファン５．５５ｇ及びカプリル
酸ナトリウム３．８９ｇ含有）を添加し、ＩＮ水酸化ナ
トリウムにてｐＨを６，８５に調整した後、除菌濾過し
た。次いで、アルブミン濃度か２５％となるように調整
した後、所定量を亜硫酸ガスで処理した軟質ガラス容器
（５０Ｎ！容）に分注し、６０℃にて１０時間加熱処理
してアルブミン製剤を得た。

得られたアルブミン製剤中のアルミニウム含量を原子吸
光法により測定したところ、７０ｐｐｂであった。

実験例 保存容器として硬質ガラス容器を用いた場合と本発明の
軟質ガラス容器を用いた場合について、アルブミン製剤
中のアルミニウム含量の保存中における変動を比較した
。軟質ガラス容器は亜硫酸ガスで表面処理を施している
。各保存容器のガラスの成分組成を第１表に示した。

アルブミン製剤の調製は、実施例１の（１）〜（３）に
準じて精製したアルブミン含有水溶液を、上記の硬質ガ
ラス容器及び軟質ガラス容器に夫々分注し、実施例１の
（４）に準じて加熱処理することにより行った。得られ
た各アルブミン製剤を、４０℃で３力月間保存した後、
各々の製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法で測定し
た。その結果を第２表に示す。

第　　１　　表 第　　２　　表 上記第２表から明らかなように、保存容器として硬質ガ
ラス容器を用いた場合には、保存中にアルミニウム含量
の増加が認められるのに対し、保存容器として軟質ガラ
ス容器を用いる本発明方法によれば、保存中のアルミニ
ウム含量の増加を抑制できることが認められた。

特許出願人　　株式会社ミ　トリ十字

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 血漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理し
   た軟質ガラス容器中で保存することを特徴とするアルブ
   ミン製剤の保存方法。