NO319174B1 - Lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase samt anvendelse av denne - Google Patents
Lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase samt anvendelse av denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO319174B1 NO319174B1 NO19960813A NO960813A NO319174B1 NO 319174 B1 NO319174 B1 NO 319174B1 NO 19960813 A NO19960813 A NO 19960813A NO 960813 A NO960813 A NO 960813A NO 319174 B1 NO319174 B1 NO 319174B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- form according
- preparation form
- sugar
- sucrose
- peg
- Prior art date
Links
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 title 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 24
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 24
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 15
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 15
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 claims description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 3
- -1 PV A Substances 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 abstract description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 201000007371 Factor XIII Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
- C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
- C12N9/1044—Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase (2.3.2.13), i.e. transglutaminase or factor XIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase uten tilsetning av fremmedproteiner.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av denne tilberedningsform.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er stabile transglutaminasepreparater, særlig stabile faktor Xlll-prepareter, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Faktor XIII (F XIII, fibrin-stabiliserende faktor), en transglutaminase som forekommer i plasma, blodplater og monocytter/makrofager som proenzym, er blant annet av betydning for uforstyrret blodstørkning og sårhelbredelse. I form av nyfrosset plasma, isolert fra plazenta eller plasma, er allerede i mange år benyttet terapeutisk med godt hell for terapi av faktor XIII mangel. I mellomtiden er også den rekombinante fremstilling av faktor XIII (rF XIII) mulig.
De kommersielt tilgjengelige, rensede eller partielt rensede transglutaminase- henholdsvis F Xlll-preparater inneholder tilsatte stabilisatorer som humanserum-albumin (HSÅ), noe som imidlertid er en mangel med henblikk på den dermed forbundne redusering av den spesifikke aktivitet, den ytterligere proteinbelastning henholdsvis potensielle im-munogenitet samt påvirkning av renhetsbedømmelsen for proteinpreparater. Særlig når det gjelder høyrene proteiner (som for eksempel rekombinante proteiner) er det ønskelig ikke igjen å redusere den oppnådde renhet ved tilsetning av fremmedproteiner. Videre er det ved tilsetning av for eksempel albumin også gitt en potensiell belastning med vi-rusantigener.
Terapeutisk anvendbare proteinprepareter må som regel være stabile i lengre tid med henblikk på sammensetning og aktivitet. Da dette sjelden kan oppnås i oppløsning blir slike produkter ofte markedsført i tørket tilstand. For tørking av slike produkter er den skånende frysetørking den ønskede metode. Imidlertid er det selve denne metode kun under bestemte forutsetninger mulig å oppnå stabile preparater som oppfyller kravene til integritet og holdbarhet.
Da frysetørking av for eksempel ikke-stabiliserte trans-glutaminase-oppløsninger fører til en sterk aktivitetsreduksjon og til betydelig blakning er det for eksempel for rensede F Xlll-preparater til nu beskrevet formuleringer beskrevet på basis av albumin ved mer eller mindre høy konsentrasjon av salter (DE-PS 2063 070, JP 53/59018). Disse formuleringer har imidlertid den allerede beskrevne mangel hva angår fremmedproteintilset-
ning med de medfølgende problemer.
Videre er det beskrevet en frysetørking av rF XIII i nærvær av glycin eller arginin og ikke-reduserende sukkere (WO 93/03147). Her er det imidlertid ikke sagt noe om stabiliteten og oppløseligheten henholdsvis klarheten for det rekonsituerte lyofilisat. Videre ble det oppnådde produkt laget ved -20°C, muligens for å holde materialet stabilt på grunn av en utilstrekkelig stabilitet ved 4°C.
Av kjent teknikk på området skal det henvises til de følgende.
EP 0 018 561 beskriver faktor XIII i kombinasjon med lysin og sakkarid. EP 0 637 451 beskriver en vandig oppløsning av faktor XIII inkludert stabilisatorer som sukker, po-lyoler, aminosyrer, peptider og karboksylsyrer.
WO 93/15234 oppgir en lagringsstabilitet for aktivert faktor XIII på minst 60 % av opp-rinnelig aktivitet efter 3 måneder i form av et frysetørket eller frosset, flytende konsent-rat der faktor XIII lagres i en buffer tilsatt forskjellige stabilisatorer.
EP 00/37078 beskriver en fremgangsmåte for varmebehandling av en vandig oppløsning inneholdende human blodkoaguleirngsfaktor XIII i den hensikt å inaktivere hepatittvi-rus.
WO 92/00767 beskriver en sammensetning inneholdende en blanding av sorbitol, kalsi-umklorid og lysin.
Foreliggende oppfinnelse har som oppgave, ved en egnet formulering for transglutaminaser, særlig for F XIII, som lokalt (for eksempel også topisk) eller parenteralt appliker-bart protein, å tilveiebringe et ved 2 til 8°C (eller høyere) stabilt, lagringsdyktig produkt, der man kan gi avkall på tilsetning av for eksempel HSA. Videre skal lyofilisatet være godt oppløselig og efter oppløsning gi en klar oppløsning uten blakning og som også har en tilstrekkelig stabilitet.
Denne oppgave oppnås ved tilveiebringelse av stabile tilberedningsformer for transglutaminasepreparater under anvendelse av særlige stabilisatorer henholdsvis blandinger derav, slik det beskrives nærmere nedenfor, og ved fremgangsmåter for fremstilling derav.
Foreliggende oppfinnelse angår således en lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase uten tilsetning av fremmedproteiner og denne tilberedningsform karakteriseres ved at (i) aktiviteten av transglutaminasen efter 6 måneders lagring ved 4 °C ennu er mer enn 80 % av utgangsaktiviteten før lyofiliseringen,
(ii) lyofilisatatet efter lagring er godt oppløselig uten uklarheter, og at det:
(iii) som tilsetning inneholder
(a) sukker eller sukkeralkoholer eller blandinger derav,
(b) histidin alene eller som blanding med cystein eller isoleucin, eller (c) alanin, glutamin, metionin, cysin eller histidin alene eller som blanding med cystein eller isoleucin som blanding med sukker eller sukkeralkoholer eller blandinger derav.
Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også anvendelsen av en tilberedningsform som beskrevet ovenfor for fremstilling av et legemiddel.
Særlig anvendes tilberedningsformen for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som karakteriseres ved F XIII mangel eller som positivt kan påvirkes ved topisk eller parenteral inngivelse av den beskrevne transglutaminase.
De eksemplifiserte utførelsesformer viser dette ved hjelp av rekombinant faktor XIII henholdsvis det fra plazenta eller plasma-isolerte F XIII men er ikke begrenset til disse. I en foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen derved stabile tilberedningsformer av faktor XIII, biologisk aktive fragmenter, derivater eller muteiner derav.
I en særlig foretrukken utførelsesform dreier det seg ved de stabile tilberedningsformer om F XIII fra plasma, placenta, trombocytter, makrofager/monocytter eller rekombinante F Xni-holdige tilberedningsformer.
Undersøkelser innenfor oppfinnelsens kontekst kan i det vesentlige deles i to områder:
(a) undersøkelser over egentlig frysetørking og (b) den oppnådde lagringsstabilitet
For undersøkelsene anvendte man rF XIII (Metzner et al, i J. McDonagh, R. Seitz, R. Egbring: "Factor XIH", 87-93, Schattauer (1993)), samt plazentær og plasmatisk F XIII (Karges u. Rapp, i J. McDonagh, R. Seitz, R. Egbring: "Factor XET, 66-76, Schattauer
(1993)).
Frysetørkingsforsøkene ble gjennomført i kommersielle anlegg under anvendelse av glassflasker uten henholdsvis med silikonert overflate.
(a) Fr<y>setørking:
Ved sammenligningen av forskjellige additiver ble det overraskende funnet at ved anvendelse av særlige tilsetninger fra gruppen D- og/eller L-aminosyrer, deres salter, derivater eller homologer, kunne aktiviteten og oppløsningen opprettholdes delvis meget godt ved frysetørking (tabell I).
I en ytterligere foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen derfor stabile tilberedningsformer av en transglutaminase som inneholder aminosyrene His, Glu, Met, Thr, Lys, Ala, Ile, Cys, deres salter, derivater, homologer, dimerer eller oligomerer, eller blandinger derav.
Særlig viser aminosyrene His og Glu overraskende en god stabilisering ved frysetørking allerede uten ytterligere tilsetninger. Ved anvendelse kun av aminosyrer som for eksempel Gly, Met elle Ala, oppsto det imidlertid et tydelig aktivitetsfall ved frysetørking (Tabell I).
Anvendelse kun av sukkere eller sukkeralkoholer ga delvis allerede en stabilisering i løpet av frystørkingen (Tabell I). Særlig sukkere og sukkeralkoholer som sakkarose, trehalose, lactose, maltose, sorbit, mannit og lignende viste positive resultater. Aktivi-tetsfallet ved frysetørking med aminosyrer som tilsetning og som alene ikke var tilstrekkelig virksomme (som for eksempel Met, Ala og andre) kunne reduseres sterkt ved kombinasjon med sukkere eller sukkeralkoholer (Tabell I).
I en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen derfor stabile tilberedningsformer av en transglutaminase som inneholder sukker eller sukkeralkoholene sakkarose, lactose, trehalose, maltose, sorbitol eller mannitol, deres derivater, homologer eller blandinger derav.
Anvendelsen kun av bufferstoffer som tris eller fosfat førte ikke til nevneverdig stabilisering. Imidlertid førte anvendelsen av boratet til en tydelig stabilisering under frystør-kingen (Tabell I).
Et ved oppløsning av lyofilisatet delvis opptredende, relativt bagatellmessig proteinpre-cipitat, kunne forhindres ved anvendelse av overflateaktive stoffer som Tween 80 eller Tween 20, polyetylenglykol (PEG) med molekylvekter mellom 1000 og 35000 Da, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon (PVP), polyvinylalkohol (PVA), lanolinalkohol, sorbitan-monooleat og andre, uten aktivitetstap for F XIII ved frysetørking (Tabell II og III).
I en ytterligere utførelsesform inneholder de stabile tilberedningsformer derved Tween 80, Tween 20, PEG, cetylalkohol, PVP, PV A, lanolinalkohol og sorbitan-monooleat som overflateaktivt stoff.
(b) Lagringsstabilitet:
En kritisk parameter for det formulerte lyofilisat er lagringsstabiliteten som ble bestemt ved 4°C og ved romtemperatur, under aksellererte betingelser også ved 37°C. Det viste seg at kombinasjonen av aminosyrer med sukkere, sukkeralkoholer og sukkerderivater var fordelaktig for en god lagringsstabilitet (Tabell IV). Undersøkelsen av forskjellige sukkere viste at sukkere som sakkarose, lactose, trehalose eller maltose stabiliserte aktiviteten, også ved lengre lagringstid under forhøyet temperatur, mens sukkere som glu-cose eller fruktose som reduserende sukkere ikke tilstrekkelig kunne forhindre et lang-somt aktivitetsfall ved 37°C (Tabell V). Heller ikke kombinasjonen av aminosyrene His eller Glu, som allerede alene betinger en god stabilitet, med sukkere, førte til noen ytterligere forhøyet stabilitet.
I en ytterligere foretrukken utførelsesform inneholder derfor de stabile tilberedelsesfor-mer sakkarose, maltose, trehalose, lactose, sorbitol eller mannitol, deres derivater, homologer eller blandinger derav, i kombinasjon med aminosyrene His, Glu, Ile og/eller Ala, som stabilisator.
Overflateaktive stoffer viste som allerede nevnt, ingen negativ innflytelse på lagringsstabiliteten i egnede konsentrasjonsområder (Tabell II og III).
Selv om F XIII ikke oppviser noen tilgjengelige SH-grupper viser SH-midler som Cys, N-acetylcystein, tioglycerol og/eller glutation, overraskende en positiv innflytelse på lagringsstabiliteten av F XIII, særlig ved forhøyede temperaturer. Kompleksdannere som for eksempel EDTA eller citrat, kan derved tilsettes som beskyttelse for SH-funk-sjonen.
I en ytterligere foretrukken utførelsesform inneholder oppfinnelsens stabile tilberedningsform av en transglutaminase der for Cys, N-acetyl-Cys, tioglycerol, natriumsulfid eller glutatiol eller blandinger derav, for eksempel i nærvær av en kompleksdanner.
Særlig gode resultater med henblikk på opprettholdelse av aktiviteten og lyofilisatets oppløselighet, kan oppnås med ternære eller kvaternære blandinger (aminosyre(r), sukkere, overflateaktive komponenter), for eksempel med His/Tween/sakkarose-, His/- PEG/sakkarose- eller His/He/PEG/sakkarose-blandinger. I en ytterligere foretrukken utførelsesform inneholder oppfinnelsens stabile tilberedningsform av en transglutaminase som tilsetninger således, i tillegg til aminosyre(r), et sukker eller en sukkeralkohol og et overflateaktivt middel, særlig foretrukket er derved tilsetningsblandingene His/Tween 20/sakkarose eller His/Tween 80/sakkarose, His/PEG/sakkarose eller His/Ile/PEG/-
sakkarose.
Med henblikk på lagringsstabiliteten viser blandingene av aminosyre(r) og/eller sukker henholdsvis sukkeralkoholer, et overflateaktivt stoff og et reduserende middel, for eksempel blandinger av aminosyre(r)Cys henholdsvis N-acetyl-Cys/PEG/sakkarose, aminosyre(r)/tioglycerol/PEG/sakkarose og sukker/reduksjonsmiddel/PEG seg likeledes som et egnet formuleringssystem, særlig også ved høyere temperaturer (se tabell III og VI). I en ytterligere foretrukken utførelsesform inneholder derfor oppfinnelsens tilbere-delsesform som tilsetning, en blanding av aminosyre(r) og/eller sukker henholdsvis sukkeralkoholer, et overflateaktivt middel og et reduserende middel, særlig foretrukket er blandingene aminosyre(r)/Cys/PEG/sakkarose, aminosyre(r)/N-acetyl-Cys/PEG/- sakkarose, aminosyre(r)/tioglycerol/PEG/sakkarose og sukker/reduksjonsmiddel/PEG, henholdsvis i nærvær av en kompleksdanner.
Ved de beskrevne formuleringer er konsentrasjonen av det anvendte F XIII varierbar innenfor vide områder og ligger fortrinnsvis i området 0,003-50 mg/ml.
Konsentrasjonen av de anvendte aminosyrer ligger fortrinnsvis i området fra 0,01 til
10 % vekt/volum, særlig innen området 0,1 til 3 % vekt/volum. Sukkerkonsentrasjonen ligger fortrinnsvis ved 0,1 til 20 % vekt/volum, aller helst i området 0,2 til 10 % vekt/volum. Overflateaktive komponenter anvendes fortrinnsvis i konsentrasjonsområ-det 0,00001-5 % vekt/volum, helst mellom 0,0002 og 0,1 % vekt/volum. Konsentrasjonen av de reduserende midler ligger fortrinnsvis mellom 0,001 og 2 % vekt/volum, helst mellom 0,005 og 0,5 % vekt/volum.
For lagringsstabiliteten av det lyofiliserte protein er imidlertid også restfuktigheten av betydning. Med de angitte tilsetninger kan man i en sluttfase av frysetørkingen øke tem-peraturen i flere timer til 50 til 60°C uten aktivitetstap, i den grad dette er nødvendig for reduksjon av restfuktigheten.
For frysetørking av transglutaminase henholdsvis F XIII samt for den etterfølgende lagringsstabilitet, bør pH-verdien for oppløsningene fortrinnsvis ligge innen området 6 til 9 og allerhelst mellom 7 og 8. Forbufring anvendes fortrinnsvis de anvendte aminosyrer, fosfatbuffer, boratbuffer eller trisbuffer med en pH-verdi i området 6 til 9, som eventuelt anvendes i kombinasjon med en kompleksdanner.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av de beskrevne stabiliseringstilsetninger for fremstilling av stabile, proteinholdige, flytende preparater da de oppnådde resultater ved de for eksempel på transglutaminaser gjennomførte forsøk kan overføres til andre preparater.
Oppfinnelsens gjenstand finner anvendelse ved en fremgangsmåte for stabilisering av proteiner, fortrinnsvis transglutaminaser, der de rensede proteiner henholdsvis det rensede protein, der det fortrinnsvis dreier seg om en transglutaminase, som oppløsning eller precipitat med en oppløsning, som inneholder en eller flere av oppfinnelsens tilsetninger og som er innstilt til et for stabiliteten fordelaktig pH-område, i henhold til vanli-ge prosesstrinn blandes og deretter frysetørkes.
På grunn av de fremragende egenskaper for de i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte fremstilte, stabiliserte transglutaminaser, egner disse seg meget godt for formulering av medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter i tillegg anvendelsen av stabile tilberedningsformer inneholdende faktor XIII eller biologisk aktive fragmenter, derivater eller muteiner derav, for fremstilling av et medikament for behandling av for eksempel sykdommer som karakteriseres ved F XIII mangel.
Oppfinnelsens tilberedningsform kan eventuelt formuleres med egnede, farmasøytisk godtagbare og generelt kjente bærere i henhold til kjente fremgangsmåter. De kan ad-ministreres i egnet dosering som bestemmes av den behandlende lege. Administreringen kan skje på forskjellige måter, for eksempel intravenøst, intrapeirtonealt, subkutant, intramuskulært, intradermalt eller topisk.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere under henvisning til de følgende eksempler.
Eksempel 1
rF XIII, fremstilt ved ekspresjon i gjærceller og renset ved hjelp av egnede metoder til
en renhet på > 98 %, samt plazentær F XIII, likeledes i renset form, ble som oppløsning eller som precipitat med oppløsninger, tilsatt stabilisatorer for å oppnå den angitte aktivitet. F Xlll-oppløsningene ble filtrert, fylt i glassflasker og tørket i henhold til et egnet frysetørkingsprogram. Deretter ble lyofilisatene rekonstituert igjen med destillert vann til det opprinnelige volum. Før og efter frysetørkingen bestemte man F Xlll-aktiviteten. Videre bedømte man den rekonstituerte oppløsning med henblikk på uklarhet.
Bestemmelsen av F Xffl-aktiviteten skjedde ved hjelp av det kommersielt tilgjengelige Berichrom F XIII<*> Test Kit.
De i tabellene I, II og III oppsummerte resultater viser klart at tilsetningen av oppfinnelsens stabiliserende bestanddeler er nødvendig ved frysetørking av F XIII og at man ved tilsetning av aminosyrer eller sukkere henholdsvis aminosyrer og sukkere, kan oppnå den enzymatiske aktivitet og oppløselighet også uten ytterligere anvendelse av HSA. Særlig kan man delvis sågar forbedre oppløseligheten ved tilsetning av overflateaktive midler,
Eksempel 2
rF XIII- og plazenta F Xlll-lyofllisater, fremstilt som angitt i eksempel 1, ble lagret ved 4 henholdsvis 37°C og rekonstituert efter forskjellige tidsrom med Aqua Injectab. eller med koksaltoppløsning for å bestemme den gjenværende enzymaktivitet.
De i tabellene II til VI angitte resultater viser at man kan oppnå en tilstrekkelig langtids-stabilisering ved hjelp av de allerede beskrevne blandinger som omfatter en aminosyre henholdsvis aminosyrer og/eller sukker henholdsvis sukkerderivater, Tilsetningen av en reduserende komponent fører derved delvis i tillegg til en øket stabilitet, særlig under aksellererte betingelser.
Claims (23)
1.
Lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase uten tilsetning av fremmedproteiner, karakterisert ved at (i) aktiviteten av transglutaminasen efter 6 måneders lagring ved 4 °C ennu er mer enn 80 % av utgangsaktiviteten før lyofiliseringen, (ii) lyofllisatatet efter lagring er godt oppløselig uten uklarheter, og at det: (iii) som tilsetning inneholder (a) sukker eller sukkeralkoholer eller blandinger derav, (b) histidin alene eller som blanding med cystein eller isoleucin, eller (c) alanin, glutamin, metionin, cysin eller histidin alene eller som blanding med cystein eller isoleucin som blanding med sukker eller sukkeralkoholer eller blandinger derav.
2.
Tilberedningsform ifølge krav 1,karakterisert ved at den videre inneholder overflateaktive midler og/eller reduserende midler.
3.
Tilberedningsform ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at transglutaminasen er faktor XIII (F XIII) eller biologisk aktive fragmenter, derivater eller muteiner derav.
4.
Tilberedningsform ifølge krav 3, karakterisert ved at F XIII er oppnådd fra plasma, plazenta, trombocytter, makrofager/monocytter eller er rF XIII eller er biologisk aktive fragmenter, derivater eller muteiner derav.
5.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert v e d at sukkeret eller sukkeralkoholen er sakkarose, maltose, trehalose, lactose, sorbitol eller mannitol, derivater, homologer eller blandinger derav.
6.
Tilberedningsform ifølge krav 1,karakterisert ved at sukkeret eller sukkeralkoholene foreligger i kombinasjon med aminosyren His, Glu, Ile og/eller Ala.
7.
Tilberedningsform ifølge krav 2, karakterisert ved at det overflateaktige middel er Tween 80, Tween 20, PEG, cetylalkohol, PVP, PV A, lanolinalkohol eller sorbi-tanmonooleat.
8.
Tilberedningsform ifølge krav 2, karakterisert ved at det reduserende middel er Cys, N-acetyl-Cys, tioglycerol, natriumsulfid eller glutation eller blandinger derav, eventuelt i nærvær av en kompleksdanner.
9.
Tilberedningsform ifølge krav 2, som som tilsetning i tillegg til en eller flere aminosyrer inneholder et sukker eller sukkeralkohol og et overflateaktivt middel.
10.
Tilberedningsform ifølge krav 9, karakterisert ved at det som tilsetning inneholder His/T ween 80/sakkarose, His/T ween 20/sakkarose, His/PEG/sakkarose eller His/Ile/PEG/sakkarose.
11.
Tilberedningsform ifølge krav 2, karakterisert ved at den som tilsetning inneholder en eller flere aminosyrer og/eller en sukker henholdsvis en sukkeralkohol, et overflateaktivt middel og et reduserende middel.
12.
Tilberedningsform ifølge krav 11,karakterisert ved at den som tilsetning inneholder en eller flere aminosyrer/Cys/PEG/sakkarose, en eller flere aminosyrer/N-acetyl-Cys/PEG/sakkarose, en eller flere aminosyrer/tioglycerol/PEG/sakkarose eller sukker/reduksjonsmiddel/PEG, eventuelt i nærvær av en kompleksdanner.
13.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, karakterisert ved at konsentrasjonen av transglutaminasen ligger i området 0,003 til 50 mg/ml.
14.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, karakterisert ved at konsentrasjonen av aminosyrene, deres salter, derivater eller homologer, ligger i området 0,01 til 10 % vekt/vol., fortrinnsvis i området 0,1 til 3 % vekt/vol.
15.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, karakterisert ved at konsentrasjonen av sukkere eller sukkeralkoholer ligger mellom 0,1 og 20 % vekt/volum, fortrinnsvis mellom 0,2 og 10 % (vekt/volum).
16.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15, karakterisert ved at konsentrasjonen av overflateaktivt middel ligger mellom 0,00001 og 5 % vekt/volum, fortrinnsvis mellom 0,0002 og 0,1 % vekt/volum.
17.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, karakterisert ved at konsentrasjonen av det reduserende middel ligger mellom 0,001 % og 2 % vekt/volum, fortrinnsvis mellom 0,005 og 0,5 % vekt/volum.
18.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, karakterisert ved at pH-verdien ligger i området 6 til 9 og fortrinnsvis mellom 7 og 8.
19.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, karakterisert ved at det inneholder en boratbuffer med en pH-verdi i området 6 til 9 og eventuelt en kompleksdanner.
20.
Tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 17, karakterisert ved at det inneholder en trisbuffer med en pH-verdi i området 6 til 9 og eventuelt en kompleksdanner.
21.
Anvendelse av en tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et legemiddel.
22.
Anvendelse av en tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som karakteriseres ved F XlU-mangel.
23.
Anvendelse av en tilberedningsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som positivt kan påvirkes ved topisk eller parenteral inngivelse av denne transglutaminase.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19508192A DE19508192A1 (de) | 1995-03-09 | 1995-03-09 | Stabile Transglutaminasepräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO960813D0 NO960813D0 (no) | 1996-02-28 |
| NO960813L NO960813L (no) | 1996-09-10 |
| NO319174B1 true NO319174B1 (no) | 2005-06-27 |
Family
ID=7756017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19960813A NO319174B1 (no) | 1995-03-09 | 1996-02-28 | Lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase samt anvendelse av denne |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6204036B1 (no) |
| EP (1) | EP0733702B1 (no) |
| JP (1) | JP3530300B2 (no) |
| KR (1) | KR100457485B1 (no) |
| CN (1) | CN1149283C (no) |
| AT (1) | ATE239783T1 (no) |
| AU (1) | AU4791596A (no) |
| CA (1) | CA2171266C (no) |
| DE (2) | DE19508192A1 (no) |
| ES (1) | ES2194935T3 (no) |
| IL (1) | IL117405A (no) |
| NO (1) | NO319174B1 (no) |
| NZ (1) | NZ286046A (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996011264A1 (fr) * | 1994-10-11 | 1996-04-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Transglutaminase stabilisee et preparation enzymatique contenant cette transglutaminase |
| JPH08333277A (ja) * | 1995-06-05 | 1996-12-17 | Hoechst Japan Ltd | ヒト血液凝固第ｘｉｉｉ因子の安定化された水性液製剤 |
| EP0852951A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
| ES2221147T3 (es) * | 1997-02-05 | 2004-12-16 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Composiciones liofilizadas conteniendo glicoesfingolipidos. |
| US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
| JP4524076B2 (ja) * | 2003-04-02 | 2010-08-11 | 天野エンザイム株式会社 | 安定化トランスグルタミナーゼ |
| DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| EP1609800B1 (de) * | 2004-06-25 | 2007-11-14 | Kühni Ag | Verfahren zur Extraktion von biologischem Material |
| ATE428416T1 (de) * | 2005-06-21 | 2009-05-15 | Merck Patent Gmbh | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)- (-)-2-ä5-(4-fluorophenyl)-3- pyridylmethylaminomethylü-chroman |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| DE102006033167A1 (de) * | 2006-07-10 | 2008-01-24 | Gelita Ag | Verwendung von Gelatine und einem Vernetzungsmittel zur Herstellung eines vernetzenden medizinischen Klebers |
| GB0710529D0 (en) * | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Circassia Ltd | Vaccine |
| EP2167686A1 (en) * | 2007-06-16 | 2010-03-31 | Enigma Diagnostics Ltd. | Compositions |
| DK2190473T3 (da) * | 2007-08-15 | 2013-03-25 | Circassia Ltd | Peptid med reduceret dimerdannelse |
| KR101897534B1 (ko) * | 2008-04-21 | 2018-09-12 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 |
| GB0821806D0 (en) * | 2008-11-28 | 2009-01-07 | Circassia Ltd | Compositions with reduced dimer formation |
| AU2015227499B2 (en) * | 2008-11-28 | 2017-06-22 | Circassia Limited | Compositions with reduced dimer formation |
| US20100316764A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Engrain, LLC | Flour supplement compositions and methods for preparing wheat flour |
| CN101995459A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 刘萍 | 包被板封闭液 |
| AU2011281599A1 (en) * | 2010-07-22 | 2013-03-07 | Csl Behring Gmbh | An ancestral serine protease coagulation cascade exerts a novel function in early immune defense |
| CN102533689A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-04 | 华东师范大学 | 一种谷氨酰胺转胺酶真空干燥的制备方法 |
| CN104274827B (zh) | 2013-07-01 | 2020-07-14 | 上海贺普药业股份有限公司 | 贺普拉肽的制剂 |
| CN104198422B (zh) * | 2014-08-18 | 2017-04-19 | 苏州康铭诚业医用科技有限公司 | 一种用于α‑羟丁酸脱氢酶测定试剂盒的复合稳定剂 |
| CN104388531B (zh) * | 2014-10-20 | 2017-01-18 | 苏州康铭诚业医用科技有限公司 | 一种用于乳酸脱氢酶试剂盒的复合稳定剂 |
| CN105018457A (zh) * | 2015-07-20 | 2015-11-04 | 宁波美成生物科技有限公司 | 虫荧光素酶稳定剂 |
| JP2017110001A (ja) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 株式会社 資生堂 | タブレット型凍結乾燥化粧料 |
| CN105543204A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-04 | 海口奇力制药股份有限公司 | 一种组合物及其应用、含有该组合物的稳定剂 |
| CN107245481B (zh) * | 2016-02-16 | 2018-06-01 | 上海青瑞食品科技有限公司 | 一种液体酶制剂及制备方法 |
| KR20190053908A (ko) | 2016-09-16 | 2019-05-20 | 로이코케어 아게 | 가공 동안 바이오 의약품의 안정화를 위한 신규한 방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2063070C3 (de) | 1970-12-22 | 1975-07-24 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit fibrinstabilisierender Wirkung |
| JPS5359018A (en) | 1976-11-10 | 1978-05-27 | Green Cross Corp:The | Concentrated xiii-th blood coagulating factor derived from human placentaand its preparation |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
| JPH03240738A (ja) * | 1990-02-20 | 1991-10-28 | Hoechst Japan Ltd | 糖尿病性壊疽治療剤 |
| FR2664165B1 (fr) * | 1990-07-03 | 1992-10-16 | Lille Transfusion Sanguine | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cours de pasteurisation. |
| ATE159756T1 (de) | 1991-08-07 | 1997-11-15 | Zymogenetics Inc | Reinigung von faktor xiii |
| JPH07506001A (ja) * | 1992-01-22 | 1995-07-06 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 活性化因子ｘｉｉｉ |
| JP3353383B2 (ja) * | 1992-06-02 | 2002-12-03 | 味の素株式会社 | 酵素製剤及び結着成形食品の製造法 |
| EP0572987B1 (en) * | 1992-06-02 | 1999-08-25 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing bound-formed food |
| AT402788B (de) * | 1993-08-03 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation |
-
1995
- 1995-03-09 DE DE19508192A patent/DE19508192A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-10 DE DE59610414T patent/DE59610414D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-10 ES ES96101959T patent/ES2194935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-10 AT AT96101959T patent/ATE239783T1/de active
- 1996-02-10 EP EP96101959A patent/EP0733702B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 NZ NZ286046A patent/NZ286046A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 NO NO19960813A patent/NO319174B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-06 AU AU47915/96A patent/AU4791596A/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 CA CA2171266A patent/CA2171266C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 IL IL11740596A patent/IL117405A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 KR KR1019960006005A patent/KR100457485B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 JP JP05143996A patent/JP3530300B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-08 CN CNB961027371A patent/CN1149283C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-22 US US08/999,702 patent/US6204036B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ286046A (en) | 1997-09-22 |
| US6204036B1 (en) | 2001-03-20 |
| NO960813D0 (no) | 1996-02-28 |
| CN1149283C (zh) | 2004-05-12 |
| KR960034408A (ko) | 1996-10-22 |
| JPH08245418A (ja) | 1996-09-24 |
| ES2194935T3 (es) | 2003-12-01 |
| JP3530300B2 (ja) | 2004-05-24 |
| EP0733702A1 (de) | 1996-09-25 |
| CA2171266A1 (en) | 1996-09-10 |
| DE19508192A1 (de) | 1996-09-12 |
| NO960813L (no) | 1996-09-10 |
| AU4791596A (en) | 1996-09-19 |
| CA2171266C (en) | 2010-05-18 |
| EP0733702B1 (de) | 2003-05-07 |
| KR100457485B1 (ko) | 2005-02-02 |
| IL117405A0 (en) | 1996-07-23 |
| CN1137564A (zh) | 1996-12-11 |
| ATE239783T1 (de) | 2003-05-15 |
| IL117405A (en) | 2002-05-23 |
| DE59610414D1 (de) | 2003-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319174B1 (no) | Lyofilisert tilberedningsform av en transglutaminase samt anvendelse av denne | |
| US11633462B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising plasminogen and uses thereof | |
| KR100491281B1 (ko) | 저당함량을가지는안정한알부민무함유재조합인자Vlll의제제 | |
| EP1308170B1 (en) | Dried blood factor composition comprising trehalose | |
| FI85334C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vattenbaserad, vaevnadsplasminogenaktivator (t-pa) innehaollande, koncentrerad parenterad loesning. | |
| FI85335C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserad, farmaceutisk vaevnadsplasminogenaktivator(t-pa)-komposition. | |
| KR100705997B1 (ko) | 안정화된 hgf 동결건조제제 및 그 제조방법 | |
| CA2035893A1 (en) | Stable preparation containing motilins | |
| JPH07173076A (ja) | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物の調製法 | |
| EP1180368A1 (en) | Freeze dried hgf preparations | |
| EA006600B1 (ru) | Фармацевтические композиции фибринолитического агента | |
| JPH0378373B2 (no) | ||
| KR950010321B1 (ko) | 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법 | |
| JPH08333277A (ja) | ヒト血液凝固第ｘｉｉｉ因子の安定化された水性液製剤 | |
| KR20050015445A (ko) | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 | |
| KR20110015552A (ko) | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 | |
| JP2003055257A (ja) | 安定な血液凝固第ｘｉｉｉ因子製剤 | |
| AU738891B2 (en) | Stable transglutaminase preparations and process for producing them | |
| HU218103B (hu) | Nem-glikozilezett, rekombináns humán interleukin-2 redukált alakját tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény és eljárás előállítására | |
| JPH0369332B2 (no) | ||
| JP2717638B2 (ja) | 人血液凝固第ｉｘ因子含有製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |