JP6172880B1 - ダルベポエチンを含む液体医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、別な市販のESAの1つとして、エポエチン ベータ ペゴル、硫酸ナトリウム、L−メチオニンおよびポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールを含む注射液が知られている。そして、特許文献2には、多価の荷電無機アニオンとして硫酸ナトリウムを含む、エリスロポエチンタンパク質の液体薬剤組成物が記載されている。
この点、エポエチン ベータ ペゴルを含む製剤においても、遮光および2〜8℃の間での保存条件となっている。
本発明が解決しようとする課題は、安定性を向上させたダルベポエチンを含む液体医薬組成物を提供することである。
(1)
ダルベポエチンと、糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含む、液体医薬組成物。
(2)
糖または糖アルコールがトレハロース、マンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される、(1)に記載の液体医薬組成物。
(3)
糖または糖アルコールがマンニトールおよびソルビトールからなる群から選択される、(1)に記載の液体医薬組成物。
(4)
pHが5〜7である、(1)〜(3)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(5)
ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、(1)〜(4)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(6)
トレハロース、マンニトールまたはソルビトール、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含む、(1)〜(5)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(7)
マンニトールまたはソルビトール、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含む、(1)〜(5)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(8)
マンニトールまたはソルビトール、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含み、pHが5〜7である、(1)〜(5)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(9)
pHが好ましくは5.5〜6.4、より好ましくは6.0〜6.4である、(8)に記載の液体医薬組成物。
(10)
ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL含む、(1)〜(9)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(11)
糖または糖アルコールを1 mM〜300 mM含む、(1)〜(10)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(12)
ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体を0.001%(w/v)〜1%(w/v)含む、(1)〜(11)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(13)
ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL、マンニトールまたはソルビトールを1 mM〜300 mM、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを0.001%(w/v)〜1%(w/v)含む、(1)〜(12)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(14)
ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL、マンニトールまたはソルビトールを1 mM〜300 mM、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを0.001%(w/v)〜1%(w/v)含み、pHが5〜7である、(1)〜(12)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(15)
ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体がプルロニックF68、プルロニックF87、プルロニックF108、プルロニックF127、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407からなる群から選択される、好ましくはプルロニックF68およびプルロニックF127からなる群から選択される、(1)〜(14)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(16)
改善された熱安定性を示す、(1)〜(15)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(17)
改善された光安定性を示す、(1)〜(16)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(18)
硫酸ナトリウムを含まない、(1)〜(17)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(19)
硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含まない、(1)〜(17)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(20)
硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびメチオニンを含まない、(1)〜(17)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(21)
ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL、マンニトールまたはソルビトールを1 mM〜300 mM、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを0.001%(w/v)〜1%(w/v)含み、pHが5〜7であり、硫酸ナトリウムを含まない、(1)〜(17)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(22)
ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL、マンニトールまたはソルビトールを1 mM〜300 mM、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを0.001%(w/v)〜1%(w/v)含み、pHが5〜7であり、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含まない、(1)〜(17)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(23)
ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL、マンニトールまたはソルビトールを1 mM〜300 mM、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを0.001%(w/v)〜1%(w/v)含み、pHが5〜7であり、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびメチオニンを含まない、(1)〜(17)のいずれかに記載の液体医薬組成物。
(24)
ダルベポエチンと、糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含む、ダルベポエチンを含む液体医薬組成物の保存方法。
(25)
液体医薬組成物が(1)〜(23)のいずれかに記載の液体医薬組成物である、(24)に記載の保存方法。
(26)
糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含むことによる、ダルベポエチンを含む液体医薬組成物の安定化方法。
(27)
液体医薬組成物が(1)〜(23)のいずれかに記載の液体医薬組成物である、(26)に記載の安定化方法。
(28)
液体医薬組成物の熱安定化である、(26)または(27)に記載の安定化方法。
(29)
液体医薬組成物の光安定化である、(26)〜(28)のいずれかに記載の安定化方法。
本発明の液体医薬組成物は、糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含むことにより、液体医薬組成物中のダルベポエチンの安定性を向上させることができる。
ダルベポエチンは通常、公知の遺伝子組換え法により哺乳動物宿主細胞内で発現することができる。具体的には、ダルベポエチンは、例えば、国際公開第95/05365号に記載の方法により製造することができる。
具体的には、ダルベポエチンは、ヒト肝細胞由来のエリスロポエチンの5箇所のアミノ酸残基を変更するように変異させたcDNAをチャイニーズハムスター卵巣細胞に導入し産生させた165個のアミノ酸残基(C800H1300N228O244S5;分子量:18,176.59)からなる糖タンパク質(分子量:約36,000)であり、2つの追加グリコシル化部位の各々に結合された追加の炭水化物鎖を含む過グリコシル化EPO類似体である。ダルベポエチンとして、例えば、図1に示される構造を有するタンパク質が挙げられる。
本発明において、ダルベポエチンとしては、例えば、ダルベポエチン アルファあるいはダルベポエチン アルファ(遺伝子組換え)、またはこれらのバイオ後続品も含まれる。また、国際公開第2003/020299号にて開示されているnovel erythropoiesis stimulating protein、NESP(登録商標)あるいはARANESP(登録商標)、またはこれらのバイオ後続品も本発明のダルベポエチンに含まれる。
本発明において、糖とは、構造単位として、ケトースまたはアルドースに分類される還元末端を有する多価アルコール化合物を含む化合物である。
糖としては、特に限定されるものではないが、例えば、グルコース、フルクトース、ラクトースおよびマルトースなどの単糖類、ならびにトレハロースなどの二糖類等が挙げられる。
中では、還元末端を持たない二糖類であることが好ましく、トレハロースが好適に用いられる。
糖アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、グリセロール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、および還元パラチノース等が挙げられる。
糖アルコールとしては、好ましくはグリセロール、ソルビトール、およびマンニトールであり、より好ましくはマンニトールおよびソルビトールであり、さらに好ましくはマンニトールである。
本発明において、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドをそれぞれ単量体単位としたブロック共重合体であり、ポロキサマー、コリフォール、プルロニックまたはルトロールとも呼称される。
ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体としては、特に限定されるものではないが、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールであるプルロニックF68、プルロニックF87、プルロニックF108、プルロニックF127、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338およびポロキサマー407等が挙げられる。
ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体としては、好ましくはプルロニックF68およびプルロニックF127である。
本発明の液体医薬組成物において、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体の含有量は、好ましくは0.001%(w/v)〜1%(w/v)であり、当該範囲内で好適な上限下限値を取り得る。
一般に、ダルベポエチンは、冷蔵(2〜8℃)で貯蔵され、室温では貯蔵されていない。ダルベポエチンは、室温付近の温度、例えば25℃で、長期、例えば、数か月または6ヵ月以上貯蔵することにより、分解する。
また、ダルベポエチンは、光ストレスに対してダルベポエチンの分解がもたらされるため、遮光下の保存条件にて製品化されている。
ダルベポエチンの分解とは、タンパク質分子の物理変化(例えば凝集)および/または化学変化(例えば酸化)を意味する。ダルベポエチンが分解することにより、薬物の効果が低下し、そしてヒトへの注射後に有害な副作用を誘導することも考えられる。
本発明の液体医薬組成物は、保存環境下において、ダルベポエチンの安定性が向上された組成物である。
具体的には、本発明の液体医薬組成物においては、冷蔵温度(2〜8℃)を超える温度、例えば、室温や40℃において、ダルベポエチンの保存安定性が改善され、また、光ストレスが与えられた状態、例えば白色灯散光下において、ダルベポエチンの保存安定性が改善される。
また、本発明においては、ダルベポエチンと、糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含む液体医薬組成物とすることによる、液体医薬組成物中のダルベポエチンの安定化方法をも提供する。
本発明は、ダルベポエチンと、糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含む、ダルベポエチンを含む液体医薬組成物の保存方法、あるいは糖アルコールとポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体を含むことによる、ダルベポエチンを含む液体医薬組成物の安定化方法にも関する。
本発明の液体医薬組成物においては、好適には、改善された熱安定性を示し、また、改善された光安定性を示す。より好適には、本発明の液体医薬組成物は、改善された熱安定性と改善された光安定性の双方を示す。
本発明の液体医薬組成物は、赤血球の減少が起こるすべての症状、例えば、腎機能の低下もしくは喪失、慢性腎不全症、骨髄抑制治療、癌、ウイルス感染、慢性疾患、および外科手術中の過度の血液損失において使用できる。
本発明の液体医薬組成物のpHは、特に限定されるものではないが、例えば、日本薬局方のpH測定法に準じて測定される。pHの測定には、市販のpH計を用いることができ、例えば、HM-60G(東亜電波工業)を用いる。
pH調整剤としては、前述のpHを調整する目的で用いられるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、およびコハク酸、ならびにそれらの塩等が挙げられる。
pH緩衝剤としては、特に限定されるものではなく医薬的に許容可能な公知のpH緩衝剤を用いることができるが、例えば、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムまたはそれらの一水素塩もしくは二水素塩等、クエン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸ナトリウム、およびコハク酸等が挙げられる。
本発明の液体医薬組成物において、液体医薬組成物がpH緩衝剤を含む場合、pH緩衝剤の含有量は特に限定されるものではないが、液体医薬組成物中の濃度として、好ましくは1 mM〜100 mMであり、より好ましくは10 mM〜50 mMである。
pH調整剤とpH緩衝剤は、pH調整剤を2種以上用いてもよく、pH緩衝剤を2種以上用いてもよく、それぞれ1種以上のpH調整剤とpH緩衝剤を併用して用いてもよい。
好ましい実施態様において、pH緩衝剤はリン酸緩衝液またはリン酸/クエン酸緩衝液であり、さらに好ましくは10 mM〜50 mMのリン酸緩衝剤または10 mM〜50 mMのリン酸/クエン酸緩衝剤を含むことを特徴とする。pH緩衝剤に含まれるクエン酸としては10 mM以下が好ましく、5 mM以下がより好ましい。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの無機塩類、デキストラン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ならびにニコチン酸アミド等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、イノシトール、クロロブタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、リドカイン、および硫酸マグネシウム等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸エチルなどのパラベン類、安息香酸、エタノール、エデト酸四ナトリウム、サリチル酸、ソルビトール、ソルビン酸、グリセリン、クロロブタノール、フェノール、プロピレングリコール、ならびにベンジルアルコール等が挙げられる。
粘稠剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースアルキルエーテル類、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ゼラチン、デキストラン、デキストリン、ポリエチレングリコール、ならびにポリビニルアルコール等が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、システイン、メチオニン、アセチルシステイン、およびアスコルビン酸等が挙げられ、好ましくはメチオニンである。
その他、安定化剤としては、例えば、硫酸ナトリウムなどの無機塩類等が挙げられる。
本発明の液体医薬組成物において、例えば酸化防止剤、好ましくはメチオニンを含有する場合、酸化防止剤またはメチオニンの含有量は、好ましくは0.5 mM〜50 mMであり、より好ましくは1 mM〜10 mMである。
溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、水およびアルコール等が挙げられ、好ましくは注射用水などの水である。
本発明の液体医薬組成物は、ダルベポエチンと、糖または糖アルコールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含み、溶媒を含むことで、好ましくは溶液として存在する液体状の組成物である。
注射剤容器中に封入する際に、窒素やアルゴンなどの不活性ガスを用いて容器空間部のガス置換を施してもよい。
本発明の液体医薬組成物は、0.5 mM〜50 mMのメチオニンを含む液体医薬組成物としてもよく、その場合、硫酸ナトリウムを含まない、あるいは硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを含まない液体医薬組成物としてもよい。
各成分の含有量は、上述した好のましい含有量の範囲内において適宜選択される。
本発明の液体医薬組成物においてメチオニンを含む場合、メチオニンの酸化を抑制するために、窒素重層を行ってもよい。窒素重層は、充填工程中に窒素で掃気することによってバイアルまたは前もって充填された注射器の上部空間に導入可能である。
本発明においては、液体医薬組成物が提供されるが、液体医薬組成物を凍結乾燥した凍結乾燥品としても流通し得、凍結乾燥製剤に医薬的に許容可能な溶媒を添加して、本発明の液体医薬組成物とすることもできる。
処方1:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ(協和発酵キリン)、20 mM リン酸二水素ナトリウム(和光純薬)、5 mM クエン酸(和光純薬)、1 mM L-メチオニン(シグマアルドリッチ)、245 mM D-マンニトール(三菱商事フードテック)、0.01%(w/v) プルロニックF68(シグマアルドリッチ)、pH 6.2
処方2:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、1 mM L-メチオニン、245 mM D-マンニトール、0.005%(w/v) ポリソルベート80(日油)、pH 6.2
処方3:
40 μg/mLダルベポエチン アルファ、20 mMリン酸二水素ナトリウム、1 mM L-メチオニン、122 mM塩化ナトリウム(太平化学)、0.005%(w/v) ポリソルベート80、pH 6.2
1 mol/L水酸化ナトリウム溶液(和光純薬)をpH調節剤として用いて、pHを調節し、適当な量の注射用水(大塚製薬、日局蒸留水)を用いて、処方1〜処方3の含有量となるように各成分を室温で混合して薬液を調製した。
pH計(HM-60G、東亜電波工業)を用いて薬液のpHを確認した。得られた薬液を孔径0.2μmのフィルター(材質ポリエーテルスルホン、メルクミリポア)でろ過した後、ガラス製バイアル(大和特殊硝子、Type1)に充填し、ブチルゴム製のゴム栓(大協精工、D713)で密栓した。
保存後の薬液を用いて、会合体組成比をサイズ排除クロマトグラフィー(使用機器:島津製作所製「LC-10Avp」、測定波長:210 nm)で測定し、酸化体組成比を逆相クロマトグラフィー(使用機器:島津製作所製「LC-20A」、測定波長:210 nm)で測定した。逆相クロマトグラフィーは、市販のトリプシンによりダルベポエチンを処理し、得られたペプチドを逆相クロマトグラフィーにより分離した。
保存後の薬液中の会合体組成比および酸化体組成比の測定結果を表1に示す。
処方4:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、5 mM クエン酸、1 mM L-メチオニン、245 mM D-マンニトール、0.01%(w/v) プルロニックF127、pH 6.2
処方5:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、10 mMリン酸二水素ナトリウム、5 mMクエン酸、1 mM L-メチオニン、280 mMトレハロース、0.01%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
保存後の薬液中の酸化体組成比の測定結果を表2に示す。
処方6:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.005%(w/v) ポリソルベート80、pH 6.2
処方7:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.01%(w/v) ポリソルベート80、pH 6.2
処方8:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.1%(w/v) ポリソルベート80、pH 6.2
処方9:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.005%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
処方10:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.01%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
処方11:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.05%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
処方12:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、245 mM D-マンニトール、0.1%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
処方13:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、122 mM 塩化ナトリウム、0.1%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
保存後の薬液中の酸化体組成比の測定結果を表3に示す。
保存後の薬液中の会合体組成比および酸化体組成比の測定結果を表4に示す。
処方14:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、165 mM D-マンニトール、0.01%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
処方15:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、20 mM リン酸二水素ナトリウム、40 mM 硫酸ナトリウム、165 mM D-マンニトール、0.01%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
処方16:
40 μg/mL ダルベポエチン アルファ、10 mM リン酸二水素ナトリウム、40 mM 硫酸ナトリウム、10 mM L-メチオニン、165 mM D-マンニトール、0.01%(w/v) プルロニックF68、pH 6.2
保存後の薬液中の会合体組成比および酸化体組成比の測定結果を表5および6に示す。
Claims (12)
- ダルベポエチンと、マンニトールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含む、液体医薬組成物。
- pHが5〜7である、請求項1に記載の液体医薬組成物。
- ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、請求項1または2に記載の液体医薬組成物。
- マンニトール、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- マンニトールを1 mM〜300 mM含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体を0.001%(w/v)〜1%(w/v)含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- ダルベポエチンを1 μg/mL〜5000 μg/mL、マンニトールを1 mM〜300 mM、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを0.001%(w/v)〜1%(w/v)含み、pHが5〜7である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 改善された熱安定性および/または光安定性を示す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- ダルベポエチンと、マンニトールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含む、ダルベポエチンを含む液体医薬組成物の保存方法。
- マンニトールと、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロック共重合体とを含むことによる、ダルベポエチンを含む液体医薬組成物の安定化方法。
- 液体医薬組成物の熱安定化および/または光安定化である、請求項11に記載の安定化方法。
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