SE455469B - Farmaceutisk komposition innehallande stabil, mikrokristallin cis-platina (ii)-diammindiklorid - Google Patents

Description

Åss 469 mindiklorid samtliga klor- och aminogrupper i ett enda plan.

Denna förening, som är känd under namnet cisplatin, har syn- tetiserats enligt följande reaktion: NH¿Cl Kå [P “C141 '*' “H3 Cisi- [P1-.(NH3)2c12J + zxcl (se Kauffman, G.B. gt al. i Inorganic Synthesis, J. Kelin- berg (Ed.), sid. 239-245, McGraw-Hill Book Co., Inc., New York, 1963).

Breusova-Baidala, Y.G. gt al. i Akademia Nauk SSSR, nr. 6, sid. 1239-1242 (juni 1974) diskuterar den långsamma isome- riseringen av cis-platina(II)diammindiklorid i vattenlös- ning till transformen.

Reishus, J.W. och Martin, D.S. i Journal of the American Chemical Society, åâ (1961) 2457-2462 beskriver syrahydro- lysen av cisplatina vid 25°C och 35°C.'Dessa undersökningar utfördes i vattenlösningar vid koncentrationer av 1,5 x l0_3M, 2,5 x 10-3 M och 5,0 x l0-3 M, vilket motsvarar 0,45, 0,75 respektive l,5 mg/ml. Författarna anger att det förelåg viss tvetydighet när det gällde att lokalisera nollpunkten för hydrolyskurvorna, eftersom proverna krävde 10 - 30 minuter för att fullständigt upplösas även vid dessa låga koncentra- tioner.

Rozencweig, M. gt al. i Annals of Internal Medicine åâ (1977)-803-812 sammanfattar resultaten av olika prekliniska och kliniska undersökningar avseende användningen av cispla- tin vid experimentella tumörer hos djur liksom vid olika ty- per av humantumörer. De framhåller att det för studium avsed- da läkemedlet, som finns tillgängligt genom the Investigation- al Drug Branch of the Cancer Therapy Evaluation Program of the National Cancer Institute, erhölls som ett vitt lyofiliserat pulver i ampuller, som innehöll 10 mg cisplatin, 90 mg natri- umklorid, lO0 mg mannitol (U.S.P.) och klorvätesyra för pH- 455 469 -reglering. Vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för injektionsändamâl (U.S.P.) kom varje milliliter av den er- hållna lösningen att innehålla 1 mg cisplatin, 10 mg manni- tol och 9 mg NaCl. ' ~ Talley, R.W. gt al. i Cancer Chemotherapy Reports 31 (1973) 465-471 beskriver resultaten av fas I av deras kliniska un- dersökning av användningen av cisplatin vid behandling av 65 humanpatienter med vitt skilda typer av neoplasma. I lik- het med föregâende publikation erhölls läkemedlet från the National Cancer Institute i ampuller innehållande 10 mg cis- platin, 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol för rekon- stituering med 10 ml sterilt vatten.

Rossof, A.H. et 51. i Cancer åg (1972) 1451-1456 beskriver resultaten av deras användning av cisplatin vid behandling av 31 humanpatienter med olika typer av tumörer. De anger att det läkemedel som erhölls från the National Cancer In- stitute var tillverkat av Ben Venue Laboratories, Inc. och innehöll per ampull 10 mg cisplatin, 10 mg (Sic) mannitol och 9 mg (sic) NaCl och att det gulvita pulvret snabbt upp- löstes i 8-10 ml sterilt vatten.

Viss information avseende kemin och farmaceutiska beredning- ar av cisplatin återges på sid. 1-5 och 31-32 i publikatio- nen "CLINICAL BROSCHURE, CIS-PLATINUM (II) DIAMMINEDICHLORIDE (NSC-119875)", H. Haldelsman et al., Investigational Drug Branch, Cancer Chemotherapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute (reviderad au- gusti 1974). Sidorna 31-32 i denna'publikation avser bered- ningen,av cisplatin, som tillhandahålls gratis av the Natio- nal Cancer Institute till kliniker för klinisk utvärdering vid kemoterapi av cancer och lyder i översättning såsom följer: 455 469 NSC-119875 Dosberedning l0 mg/amnull: ' Framställning av _10 mg/ampnll: Lagring: FARMACEUTISKA DATA Cis-diammindiklorplatina (II) Innehållet i varje 20-ml-flintglasampull vi- sar sig såsom en grâvit lyofiliserad kaka.

Varje ampull innehåller l0 mg NSC-ll9875; 90 mg natriumklorid; l00 mg mannitol och klor- vätesyra för pH-reglering. lösning Vid rekonstituering med 10 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP, kommer varje ml av den erhållna lösningen att innehålla l mg NSC-119875, 10 mg mannitol och 9 mg natrium- klorid med ett pH av 3,5-4,5.

De torra, oögonade ampullerna bör förvaras .vid kylskåpstemperatur (4-8°C).

Stabilitet: Intanta ampuller har en tillfällig stabilitet "av l år-vid lagring vid kylskåpstemperatur (4-8°C). Stabilitetsrekommendationerna kan komma att ändras i avvaktan på fullbordandet av en tvåårig hållbarhetsundersökning. Rekom- menderad rekonstituering resulterar i en blek- gul lösning, som icke är stabil mer än l tim- me vid rumstemperatur (22°C) vid exponering för normal rumsbelysning och icke mer ån'8 'timmar vid rumstemperatur (2200) då den skyd- das från ljus. Rekonstituerade lösningar kan bilda ett precipitat efter 1 timme vid kyl- skåpstemperatur (4-8°C). 455 469 Varning: De lyofiliserade dosberedningarna innehåller icke nàgot konserveringsmedel och det rekom- menderas därför att kassera lösningar 8 tim- mar efter rekonstituering.

Augusti 1974 Clinical Drug Distribution Section Drug Development Branch Föreliggande uppfinning avser en farmaceutísk komposition innehållande cis-p1atina(II)diammindik1oríd (cisplatin) som aktiv'komponent, varvid kompositionen utmärkes av att den innehåller stabilt, mikrokrístallint cisplatin, som har en partikelstorleksfördelning av minst 80% mindre än 5 pm och mindre än 20% inom intervallet 5-20 pm och praktiskt taget icke några partiklar större än 20 pm och som har ett röntgenpulverdiffraktionsmönster enligt följande: Interplanära 2 6 Realtiv avstånd (grader) intensitet (Ångström) 13,81 . 100 6,407 14,93 84 5,929 16,26 ' 71 5,447 24,05 27 3,697 26,57 22 3,352 28,37 16 3,143 30,35 13 2,943 33,14 15 2,701 455 469 i torrblandning med en steril, ogiftig farmaceutiskt godtag- bar oorganisk kloridjonkälla i en mängd, som motsvarar den som föreligger i närvaro av natriumklorid i en koncentra- tion av l~20 mg per mg mikrokristallint cisplatin, och med mannitol i en koncentration av 2-150 mg per mg mikrokris- tallint cisplatin. Torrblandningen löser sig fullständigt i sterilt vatten inom ca. 3 minuter (och vanligen inom ca. 2 minuter) i en koncentration av 1 mg mikrokristallint cisplatin per ml sterilt vatten.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller även en steril, stabil torrblandning av mikrokristallint cisplatin i en förseglad behållare, såsom en ampull, i enhetsdoserings- form, vilken är lämplig för snabb rekonstituering med sterilt vatten för intravenös administrering till människa.

Förfarandet för framställning av mikrokristallint cispla- tin innebär att man i tur och ordning a) tillhandahåller en första lösning, som innefattar en flytande organisk amid, företrädesvis en tertiär amid och i synnerhet dimetylformamid, vilken lösning innehåller 1-20 volym% och företrädesvis 10 volym% av en vattenlös- ning av klorvätesyra med en koncentration av 6 N - 12 N och företrädesvis 12 N, 455 469 b) upplöser cisplatin i nämnda första lösning i en mängd av 10-60 g, företrädesvis 40 g, per liter av lösningen för er- hållande av en andra lösning, c) blandar nämnda andra lösning under omröring med 0,5-5 vo- lymer och företrädesvis 0,75-2,5 volymer och i synnerhet 2 volymer vatten eller utspädd vattenhaltig klorvätesyra med en koncentration av upp till 0,2 N, företrädesvis 0,1 N, vid en temperatur av l0° - 40°C och företrädesvis vid rumstempe- ratur för bildning av mikrokristallint cisplatin, d) utvinner det mikrokristallina cisplatinet genom filtrering, é) tvättar det utvunna mikrokristallina cisplatinet med vat- ten eller en vattenlösning av klorvätesyra med en koncentra- tion av upp till 0,2 N, företädesvis 0,l N, f) eventuellt ytterligare tvättar det mikrokristallina cis- platinet med ett icke-reaktivt, med vatten blandbart, flyk- tigt organiskt lösningsmedel, som företrädesvis utgörs av en lägre alkanol eller en di(lägre alkyl)keton, och 9) eventuellt torkar det tvättade mikrokristallina cisplati- net.

Praktiska överväganden har gett vid handen att ett läkemedel, som kräver rekonstituering med vatten av en läkare för fram- ställning av en lösning användbar för administrering, måste vara snabblöslig i den lämpliga vattenmängden ifråga så att läkaren eller dennes assistent kan undvika en tidsödande och tröttsam skakning av preparatet. Det cisplatin som framställs medelst sedvanliga framställningsförfaranden kräver vanligen 10-25 minuter för att upplösas i vatten i en koncentration av l mg/ml, även om det först har siktats till en partikel- storlek av 0,07 mm. Samma tid krävs för upplösning av_çispla- tin i samma koncentration i en vattenhaltig bärare innehållan- de 9 mg natriumklorid per milliliter och 10 mg mannitol per milliliter eller för att upplösa en blandning av cisplatin, 455 469 natriumklorid och mannitol (i ett viktförhâllande av l:9:l0) i vatten i en koncentration av l mg cisplatin per milliliter.

'Cisplatin är kommersiellt tillgängligt för närvarande för cancerkemoterapi under varunamnet PLATINOL. Det tillhanda- hålls i enhetsdoseringsform i en ampull såsom ett lyofilise- rat pulver innehållande l0 mg cisplatin, 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol och är avsett att rekonstitueras med 10 ml sterilt vatten. Rekonstituering av denna produkt kan åstadkommas genom skakning inom 3 minuter. Framställningsför- farandet kräver emellertid lyofilisering av de individuella ampullerna av en vattenlösning av cisplatin, natriumklorid, mannitol och utspädd klorvätesyra, vilket är ett dyrbart och tidsödande satsförfarande. Så exempelvis skulle lyofilisering i kommersiell skala kräva ca. 4-6 dygn för 40 000 ampuller.

Detta förfarande innefattar att man placerar ampullerna på kammarens hyllor, fryser lösningarna, evakuerar kammaren till dess lyofiliseringen är fullbordad, inställer kammarens tem- peratur på en temperatur över rumstemperatur för att fullbor- da torkningen, inleder luft i kammaren, förseglar ampullerna och tömmer kammaren på ampuller. A andra sidan kan en typisk steril torrfyllningsoperation utnyttjande en enda pâfyllnings- maskin för att fylla 200 mg fast ämne per ampull förväntas ge ca. 40 000 fyllda och förseglade ampuller per 8-timmarsskift.

Eftersom dessutom lösligheten för cisplatin är endast ca. l mg/ml blir kostnaderna för framställning av doseringsformer innehållande mer än ca. 25 mg cisplatin per ampull genom lyo- filisering avskräckande, eftersom stora volymer vatten måste avlägsnas. Dylika doseringsformer kan emellertid snabbt fram- ställas genom steril torrfyllningsteknik. Ytterligare nackde- lar med lyofiliseringen är möjligheten till potensförlust un- der den långa lyofiliseringsperioden, vilket normalt kan"in- nebära att hela cisplatinsatsen måste kasseras. Den klorväte- syra som avlägsnas under lyofiliseringen kan även korrodera lyofilisatorkammaren och -systemet.

Både N.C.I. Pharmaceutical datablad för cisplatin och bruks- anvisningen för PLATINOL (cisplatin) anger att en oöppnad am- 455 469 pull av lyofiliserad produkt måste förvaras vid kylskâpstem- peratur. Stabilitetsprovningar utförda med mikrokristallint cisplatin och torrblandningsberedningar därav antyder god stabilitet vid rumstemperatur. Stabilitetsprovningar av 3 satser mikrokristallint cisplatin visade var och en mindre än 1 2 föriuee efter åldring 3 månader vid se°c een 4s°c, 4 månader vid 37°C och 10 månader vid 25°C då cisplatinet var förpackat i bärnstensfärgade glasampuller, som var försegla- de med teflonbelagda gummiproppar och förpackade i pappkar- tonger. Mindre än 1,7 % förlust erhölls med mikrokristallint cisplatin förpackat i bärnstensfärgade glasampuller med tef- lonbelagda gummiproppar vid provning under accelererade ljus- betingelser vid rumstemperatur ennánadutan kartong.

Stabilitetsprovningar har även utförts med mikrokristallina cisplatintorrblandningsberedningar innehållande 10 mg mikro- kristallint cisplatin, 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol förpackade i bärnstensfärgade glasampuller, som var försegla- de med teflonbelagda gummiproppar. Den efter åldring 2 och 3 månader vid 56°C och 45°C observerade potensförlusten var mindre än 7%; potensförlusten efter 4 och 6 månaders åldring vid 37°C var mindre än 5% och potensförlusten efter 10 och ll månader vid 25°C var mindre än 6%.

Det mikrokristallina cisplatin som tillhandahålls enligt fö- religgande uppfinning har en partikelstorleksfördelning av minst 80% inom intervallet 0-5 mikrometer och mindre än 20% inom intervallet 5-20 mikrometer, varvid det praktiskt taget icke föreligger några partiklar större än 20 mikrometer. Vid framställning under föredragna betingelser innehåller det mik- rokrfställina cisplatinet vanligen icke nâgra partiklar”stör- re än 10 mikrometer. Denna partikelstorleksfördelning är av samma storleksordning som för cisplatin, som har lyofilise- rats från utspädd klorvätesyra, och är signifikant mindre än den typiska partikelstorleken för maskinmikroniserade farma- ceutiska preparat. Tabell 1 nedan visar den mikroskopiska par- tikelstorleksfördelningen hos tre satser av mikrokristallint 455 469 ' 10 cisplatin, en sats av lyofiliserat cisplatin (frân 0,07 N HCI) och en typisk sats av kommersiellt maskinmikroniserat bensatincefapirin.

Tabell l Partikelstorleksfördelning (%) Material Mikrometer 0-5 5-10 10-20 l0-730 Mikrokristallint cisplatin (Nr. 759) 96 4 0 -- Mikrokristallint cisplatin (Nr. 315) az 14 4 -- Mikrokristallint cisplatin (Nr. 277) 85 15 0 -- Lyofiliserat cisplatin (Nr. 276) 97 3 0 -- Maskinmikroniserat bensatin- - cefapirin (Nr. 158) 11.3 85,5 - 3,4 Ehuru partikelstorleksfördelningsstudier antyder att parti- kelstorleken hos det mikrokristallina cisplatinet är av sam- ma storleksordning som för lyofiliserat cisplatin och en en- kel mikroskopisk undersökning visar att mikrokristallint cis- platin skiljer sig märkbart från normalt cisplatin ( i bulk- form) vad gäller partikelstorleken, är situationen den omvän- da när det gäller kristallstruktur. Röntgenpulverdiffrak- tionsmönster visar att mikrokristallint cisplatin och lyofi- liserat cisplatin klart skiljer sig åt vad beträffar kristall- formen och att mikrokristallint cisplatin och normalt cispla- tin har samma kristallform (mindre skillnader i diffraktions- mönster till följd av skillnader i partikelstorlek, packning i hålrummen etc.). Tabell 2 nedan ger data för röntgenpnlver- diffraktionsstudier (filtrerad Cu-Nu -strålning, l,5405l Ång- ström) av normalt cisplatin, mikrokristallint cisplatin och lyofiliserat cisplatin. 455 469 11 ' Tabell 2 Röntgendata för olika former av cisplatin « 1- Interplanära 2 6 Relativ avstånd Prøv ärader) intensitet (Ångström) __ ' “ _ 13-89 100 6.370 2 Normalt 15.00 49 I Å ' cisplatin 5'9°l l6~3° 28 s.4s3 (No. 389) 24.10 11 3.690 26-84 40 3.319 29-37 18 3.143 38-3° 3 2.348 12.51 5 7_07° 12-76 5 6.932 Lyofiliserat 13.33 100 5,375 cisplatin 14-13 100 6.263 un' 359) 19.90 6 4,453 2°-19 66 4.394 28.11 8 3_172 28-71 9 3.107 31.90 4 2_g03 13.81 100 5_4q7 14.93 84 '5_923 Mikrokris- 16.26 71 tallint SJ" cisplatin 24.05 27 3_697 (N00 26;57 22 3.352 I 28-37 16 3.143 2°-35 11 2.943 33.14 15 2,701 ;. @4s5 469 12 Vid framställning av det mikrokristallina cisplatinet en- ligt föreliggande uppfinning upplöses först normalt cis- platin (i bulkform) i en lösning av en flytande organisk amid och klorvätesyra. Lämpliga amider är uppenbara för fackmannen, varvid kraven på dessa är att de ska vara sta- bila och uppvisa tillräcklig löslighet för cisplatin i blandningen av amid och klorvätesyra. Lämpliga amider en- ligt uppfinningen innefattar exempelvis formamid, N-met- ylformamid, N,N-dimetylformamid, N-etvlformamid, N,N-di- etylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dietylacetamid, N- -(2-hydroxietyl)acetamid, N-metyl-2-pyrrolidinon och lik- nande. Det är föredraget att använda tertiära amider såsom N,N-dialkylformamider och N,N-dialkylacetamider. Den mest föredragna amiden är N,N-dimetylformamid. Det är även före- draget att vid förfarandet enligt uppfinningen använda amid av hög kvalitet. Vid parallellförsök utnyttjande (a) dimet- ylfdrmamid av reagenskvalitet och (b) dimetylformamid av låg teknisk kvalitet har det visat sig att den lägre kvaliteten (b) minskade produktutbytet med ca. 4 % och ökade produktens löslighetstid till ca. 5 minuter.

Sammansättningen hos lösningen av amid och klorvätesyra kan variera från l yolym% till 20 volym% klorvätesyra och klorvätesyrans koncentration kan variera från 6 N till 12 N. Den optimala sammansättningen hos lösningen av amid och klorvätesyra kan för en given amid lätt fastställas av fackmannen genom rutinförsök. Med den föredragna amiden, N,N- dimetylformamid, är det föredraget att utnyttja en lösning av amid och klorvätesyra som innefattar 90 volym% amid och l0 volym% 12 N klorvätesyra. Det bör observeras att en allt- för hög_koncentration av klorvätesyra kan orsaka viss sönder- delning av cisplatinet.

Beroende på den speciella amid ifråga som används och sam- mansättningen hos lösningen av amid och klorvätesyra kan 10- -60 g cisplatin upplösas per liter amid-klorvätesyra-lösning.

Med många amid-klorvätesyra-lösningar kan väsentligt mer än 60 g cisplatin fysikaliskt upplösas per liter men det har 455 469 13 visat sig att efterföljande kristallisation ur alltför kon- centrerade lösningar ger en produkt, som icke fullständigt löser sig inom 3 minuter. Vad gäller den lägre gränsen har det visat sig att mindre än ca. 10 g cisplatin per liter vanligen ger signifikant minskade utbyten och naturligtvis kräver överdrivet höga volymer lösning för en given mängd .produkt. Under användning av den föredragna dimetylformamid- koncentrerade klorvätesyralösningen (volymförhållande 9:1) är det föredraget att använda 40 g cisplatin per liter.

Kristallisationssteget kan utföras vid en temperatur av l0°-35°C. Vid de högre temperaturerna blir produktutbytet lägre till följd av ökad löslighet. Vid temperaturer under l0°C har det visat sig.att produkten ofta har löslighetstider överstigande 3 minuter. Det antas att detta beror på att produkten alltför snabbt utfaller ur lösningen istället för att långsamt utfalla under bildning av det riktiga mikro- kristallina cisplatinet ifråga, men detta är endast ett teo- retiskt antagande och utgör icke del av uppfinningen. Det är naturligtvis bekvämare att utföra kristallisationssteget vid rumstemperatur och eftersom utmärkta utbyten av mikro- kristallint cisplatin av hög kvalitet erhålls vid rumstem- peratur (exempelvis 20-25°C) utgör detta den föredragna kristallisationstemperaturen. d Kristallisationen âstadkomms genom att man blandar amid- -klorvätesyra-lösningen av cisplatin med 0,5-5 volymer vat- ten eller utspädd klorvätesyra med en koncentration upp till 0,2 N. Cisplatinlösningen kan sättas till vattnet (eller den utspädda klorvätesyralösningen) eller omvänt. Vilket för- farande.man än väljer så erhålls i huvudsak samma utbyte och kvalitet av mikrokrístallint cisplatin. Den optimala völymen vatten (eller utspädd klorvätesyravattenlösning) som skall blandas med cisplatinlösningen är beroende av den speciella amid ifråga som skall användas liksom av sammansättningen hos amid-klorvätesyra-cisplatin-lösningen. Den optimala volymen för en given cisplatinlösning kan fastställas genom rutin- försök. I allmänhet är det föredraget att använda 1,5-2,5 (45s 469 14 volymer vatten (eller utspädd klorvätesyravattenlösning) per volym amid-klorvätesyra-cisplatin-lösning. Vid användning av den föredragna DMF-koncentrerade klorvätesyran (volymförhål- lande 9:1) innehållande 40 g cisplatin per liter är det fö- redraget att använda 2 volymer vatten (eller utspädd klorvä- tesyravattenlösning) per volym DMF-klorvätesyra-cisplatin- -lösning. Det bör observeras att användningen av en alltför stor volym vatten (eller utspädd klorvätesyravattenlösning) har benägenhet att även utkristallisera föroreningar i det som utgångsmaterial använda cisplatinet, exempelvis trans- platina.

Såsom framhållits ovan kan mikrokristallint cisplatin ut- kristalliseras från sin amid-klorvätesyra-lösning genom till- sats av vatten eller en utspädd klorvätesyravattenlösning.

Valet mellan dessa två är icke kritiskt och det är föredra- get att man låter mängden och koncentrationen av klorväte- syra i amid-klorvätesyra-cisplatin-lösningen vara avgörande.

Om således denna lösning innehåller en relativt liten mängd klorvätesyra, i närheten av den undre gränsen l % av 6 N klorvätesyra, är det föredraget att använda ca. 0,2 N klor- vätesyra för att åstadkomma kristallisationen. Om amid-klor- vätesyra-cisplatin-lösningen omvänt innehåller en stor mängd klorvätesyra, i närheten av den övre gränsen 20 % av 12 N klorvätesyra, är det föredraget att använda vatten för åstad- kommande av kristallisationen. Vid användning av den föredrag- na DMF-koncentrerade klorvätesyran (9:l) innehållande 40 g cisplatin per liter är det föredraget att använda ca. 0,1 N klorvätesyra för att åstadkomma kristallisationen.

Det mikrokristallina cisplatin som tillhandahålls enligt fö- religgande uppfinning (efter sterilisering) kan förpackas se- parat i en förseglad behållare, såsom en ampull, företrädes- vis i enhetsdoseringsform, för rekonstituering med sterilt vatten (minst l ml per mg mikrokristallint cisplatin) för tillhandahållande av en lösning, som är lämplig för intrave- nös administrering. Alternativt kan det mikrokristallina cis- platinet blandas med en steril, ogiftig, farmaceutiskt god- 455 469 tagbar oorganisk kloridjonkälla i en mängd, som är ekvivalent med den som motsvarar närvaron av natriumklorid i en koncen- tration av l-20 mg (företrädesvis 9 mg) per mg mikrokristal- lint cisplatin. Kloridjonkällan är företrädesvis natriumklo- rid. Enligt en annan utföringsform kan det sterila mikro- kristallina cisplatinet blandas med en steril, sedvanlig, oskadlig fysiologiskt godtagbar excipient, som företrädes- vis är mannitol, i en mängd av 2-150 mg (företrädesvis 10 mg) per mg sterilt mikrpkristallint cisplatin. Enligt ytterligare en utföringsform kan det sterila mikrokristallina cisplatinet blandas både med ovannämnda kloridjonkälla och excipient i angivna mängder. Var och en av dessa torrblandningar för- packas därefter i en förseglad behållare, såsom en ampull, företrädesvis i enhetsdoseringsform, för rekonstituering med sterilt vatten (minst l ml per mg kristallint cisplatin) för tillhandahållande av en lösning, som är lämplig för intra- venös administrering. Ovannämnda torrblandningar kan fram- ställas genom att man helt enkelt torrblandar de önskade be- ståndsdelarna eller våtgranulerar dessa, och båda dessa för- faranden är kända inom tekniken. Med våtgranuleringsförfaran- det är det föredraget att granulering utförs med samtliga be- ståndsdelar med undantag av cisplatinet och att efter tork- ning de erhållna granulaten blandas med den önskade mängden mikrokristallint cisplatin.

Det mikrokristallina cisplatinet enligt föreliggande upp- finning och torrblandningarna därav löser sig lätt i sterilt vatten (minst l ml per ml mikrokristallint cisplatin) inom ca. 3 minuter. Om den rekonstituerade lösningen icke används omedelbart bör den förvaras vid rumstemperatur. Kylning till temperaturer under ca. l0°C resulterar i kristallisation av cisplatinet, som därvid icke erhålls i mikrokristallin form.

Detta cisplatin är ytterst svårt att återupplösa vid rumstem- peratur men en lösning kan åstadkommas genom upphettning till ca. 35-4o°c. a Cisplatin är en oorganisk förening, som först konstaterades förhindra förökning av E. coli och därefter befanns uppvisa 455-469 -p 16 antitumöraktivitet. Föreningen utövar sin verkan genom att störa DNA-syntesen genom tvärförbindning av komplementeran- de kedjor av DNA. Föreningen har aktivitet med avseende på en mångfald tumörsystem innefattande Ll2l0, sarkom 180, Wal- ker 256 karcinosarkom, DMBA-inducerade mammatumörer och as- kitiskt B16 melanosarkom. Föreningen är speciellt intressant genom att den uppvisar synergism tillsammans med ett stort antal för närvarande använda kemoterapeutiska medel. Omfat- tande toxikologiska studier på djur har visat renal tubulär nekros, enterocolit, benmärgshypoplasi och lymfoid atrofi.

Fas I-studier har visat följande toxiciteter: myelosuppres- sion, renal insufficiens, högfrekvent ototoxicitet och GI- -intolerans. För närvarande använda doseringar med mild till måttligt godtagbar toxicitet är 60-100 mg/m2 IV som en enda dos eller fördelat över 3-5 dagar, med upprepning efter fyra- veckorsintervall. Tidiga kliniska undersökningar har visat viss respons hos föreningen vid germinala celltumörer, lym- fom, sarkom och bröst-, huvud- och halskarcinom.

En dosering om 60 mg/m2 motsvarar grovt 1,5 mg/kg, som i sin tur grovt motsvarar 105 mg/patient med en vikt av 70 kg.

Det mikrokristallina cisplatinet enligt föreliggande uppfin- ning eller torrblandningar därav används efter rekonstitue- ring på samma sätt och med samma syfte som angivits ovan och i andra publikationer och i den omfattande medicinska litte- raturen i detta ämne. Sâsom anges däri används cisplatin fli- tigt tillsammans med andra kemoterapeutiska medel för bästa resultat. Om så önskas kan lösningarna enligt föreliggande uppfinning omedelbart före användning sättas till ett sterilt, farmaceutiskt godtagbart vattenhaltigt utspädningsmedel, så- som glukos eller koksaltlösning. Administrering sker antingen genom direkt intravenös injektion eller genom intravenös in- fusion.

Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där temperaturerna avser Celsiusgrader, "Platinol" är ett av Bristol-Myers Company använt varunamn för cispla- rx i 455 469 tin, “Darco“ är ett av Atlas Chemical Industries använt varu- namn för aktivt kol och "Millipore" är ett av Millipore Cor- poration använt varunamn för membranfilter.

Exempel l Framställning av mikrokristallint cisplatin Till en lösning av 0,7 ml l N klorvätesyra och 6,3 ml dimet- ylformamid (DMF) sattes 280 mg cisplatin och blandningen om- rördes l timme utan att man erhöll en fullständig lösning.

Ytterligare 2 ml DMF och 0,7 ml koncentrerad klorvätesyra tillsattes och den erhållna lösningen omrördes l timme och delades därefter i två delar. (a) Till en del av ovan angivna lösning (4,9 ml) sattes 20 ml 0,1 N klorvätesyra och den erhållna fällningen uppslamma- des l5 minuter. Det fasta materialet tillvaratogs genom fil- trering, tvâttades med 1,5 ml 0,1 N klorvätesyra och 3 ml aceton och torkades i vakuum 18 timmar vid 20°. Utbytet av mikrokristallint cisplatin var 93 mg (66 %). Analys enligt Karl Fischer visade att produkten var vattenfri och NMR-ana- lys att den var fri från DMF och aceton.

Analys Ber. för PtH6N2Cl2: H 2,02 N 9,34 Cl 23,63 Funnet: H 1,89 N 9,33 Cl 22,59 Tio mg av ovan angivna mikrokristallina cisplatin invägdes i en l7-ml-ampull tillsammans med 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol. Till denna blandning sattes 9,9 ml sterilt vat- ten och en fullständig lösning erhölls inom l minut genom' skakning. Ytterligare 10 mg av ovan angivna mikrokristallina cisplatin skakades med 10 ml av en vattenlösning av natrium- klorid (90 mg/10 ml) och mannitol (100 mg/10 ml) och upplös- tes fullständigt inom l minut. 455 469 18 (b) Den andra delen av ovan angivna lösning (4,8 ml) sattes till 20 ml 0,1 N klorvätesyra och den erhållna fällningen uppslammades 15 minuter. Det fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 1,5 ml 0,l N klorvätesyra och 3 ml aceton och torkades i vakuum 18 timmar vid 200. Ut- bytet av mikrokristallint cisplatin var 98 mg (70 %). 10 mg ' av denna produkt skakades med 10 ml av en vattenlösning av ' natriumklorid (90 mg/l0ml) och mannitol (l00 mg/10 ml) och upplöstes fullständigt inom l minut.

Exempel 2 Framställning av mikrokristallint cisplatin 280 mg cisplatin upplöstes i 7,0 ml av en DMF-klorvätesyra- lösning framställd genom blandning av 0,7 ml koncentrerad klorvätesyra och 6,3 ml DMF. Lösningen omrördes l timme och därefter tillsattes 14 ml 0,1 N klorvätesyra. Den erhållna fällningen uppslammades 15 minuter och det fasta materialet tillvaratogs därefter genom filtrering, tvättades med 2 ml 0,1 N klorvätesyra och 4 ml aceton med temperaturen Oo och torkades i vakuum 20 timmar vid 20°. Utbytet av mikrokristal- lin cisplatin var 225 mg (80 %). l0 mg av denna produkt ska- kades med l0 ml av en vattenlösning av natriumklorid (90 mg/ 10 ml) och mannitol (100 mg/10 ml) och upplöstes fullstän- digt inom 3 minuter. Ytterligare 10 mg av produkten blanda- des med 90 mg natriumklorid och l00 mg mannitol och denna torrblandningsberedning upplöstes fullständigt i 9,9 ml Vat- ten inom 3 minuter. æivsie -__ 'Framställning av mikrokristallint cisplatin 210 mg cisplatin sattes till 3 ml av en DMF-klorvätesyralös- ning framställd genom blandning av 0,3 ml koncentrerad klor- vätesyra och 2,7 ml DMF. Fullständig upplösning erhölls icke 455 469 efter l timmes omröring, varför ytterligare 0,1 ml koncen- trerad klorvätesyra och 0,9 ml DMF tillsattes. Den erhållna lösningen omrördes l timme och 8 ml 0,1 N klorvätesyra till- sattes därefter. Den erhållna fällningen uppslammades 15 mi- nuter och det fasta materialet utvanns genom filtrering, tvättades med 1,5 ml 0,1 N klorvätesyra och 2 ml aceton och torkades i vakuum 20 timmar vid 200. Utbytet av mikrokristal- lin cisplatin var 162 mg (77 %).

Exempel 4 Framställning av mikrokristallint cisplatin 210 mg cisplatin upplöstes i 5,25 ml av en lösning av DMF- -klorvätesyra (9:l). Lösningen omrördes 1 timme och 10,5 ml 0,1 N klorvätesyra tillsattes därefter. Den erhållna fäll- ningen uppslammades 15 minuter och det fasta materialet ut- vanns genom filtrering, tvättades med l ml 0,l N klorvätesy- ra och 2 ml aceton och torkades i vakummlß timmar vid 20°.

Utbytet av mikrokristallint cisplatin var l68 mg (80 %). 10 mg av denna produkt skakades med 10 ml av en vattenlösning av natriumklorid (90 mg/l0 ml) och mannitol (100 mg/10 ml) och upplöstes fullständigt inom 2 minuter. Ytterligare 10 mg av denna produkt blandades med 90 mg natriumklorid och 100 mg mannitol och torrblandningen upplöstes fullständigt i 9,9 ml sterilt vatten genom skakning 2 minuter.

Exempel 5 Framställning av mikrokristallint cisplatin 1,0 g cisplatin upplöstes i 25 ml av en lösning av DMF:klor- vätesyra (9:l). Den klara lösningen omrördes 1 timme under kväveatmosfär, varefter 50 ml 0,1 N klorvätesyra tillsattes.

Den erhållna fällningen uppslammades l5 minuter och det fas- ta materialet utvanns därefter genom filtrering och tvätta- des med 5 ml 0,1 N klorvätesyra och l0 ml adeton med tempe- raturen 4°. Ca. en fjärdedel av det fasta materialet torka- 455 469 _ 20 des i vakuum vid 40° under 18 timmar för erhållande av 0,120 g produkt. Återstoden av det fasta materialet torkades i vakuum 18 timmar vid 20° för erhållande av 0,682 g produkt. Totalt utbyte av mikrokristallint cisplatin var 0,802 g (80 %). l0 g av vardera av de torkade produkterna skakades med 10 ml av en vattenlösning innehållande natriumklorid (90 mg/10 ml) och mannitol (100 mg/l0 ml) och vardera produkten upplöstes fullständigt inom 3 minuter.

Tunnskiktskromatografi (TSK) av de två produkterna visade icke några föroreningar. Högprestandavätskekromatografi (HPVK) av de två produkterna antydde en potens av 984 pg/mg för det vid 40° torkade materialet och en potens av l 027 pg/mg för det vid 200 torkade materialet.

Analys Ber. för PtH6N2Cl2: H 2,02 N 9,34 Cl 23,63 (torkat vid 4o°) Funnee H 1,77 N 9,31 c1 23,29 (torkat via 2o°) vunnet-n 1,79 N 9,21 c1 23,13 Exempel 6 Framställning av mikrokristallint cisplatin 2,5 g cisplatin upplöstes i 62,5 ml av en lösning av DMF-klor- vätesyra (framställd genom upplösning av 15 ml koncentrerad klorvätesyra i 135 ml DMF). Lösningen omrördes l timme un- der kväve, varefter 125 ml 0,1 N klorvätesyra tillsattes. Den erhållna fällningen uppslammades 15 minuter och det fasta ma- terialet utvanns därefter genom filtrering, tvättades med 12 ml 0,1 N klorvätesyra och 25 ml aceton och torkades i vakuum 18 timmar vid 2o°. Utbytet av mikrokristaiiint cisplatin var 2,0 g (80 %). 10 mg av produkten skakades med 10 ml av en vattenlösning innehållande natriumklorid (90 mg/10 ml) och mannitol (100 mg/10 ml) och upplöstes fullständigt inom 2 minuter. 455 4169 En torrblandningberedning framställdes genom att man nog- grant blandade 750 mg av ovan angivna produkt (med parti- kelstorleken 0,074 mm), 6,75 g natriumklorid (med partikel- storleken 0,074 mm) och 7,5 g mannitol (med partikelstorle- ken 0,074 mm).

Exempel 7 Framställning av steril pyrogenfri natriumklorid 18,5 g natriumklorid upplöstes i 62 ml destillerat vatten.

Till denna lösning sattes 1,85 g aktivt kol (Darco KB) och blandningen omrördes 0,5 timmar. Kolet avlägsnades genom filtrering genom ett hårt filterpapper och filtratet sattes långsamt till 62 ml kraftigt omrörd koncentrerad klorvätesy- ra. Den erhållna fällningen uppslammades 0,5 timmar, utvanns genom filtrering genom hårt filterpapper och torkades 18 tim- mar vid 1000. Produktutbytet var 13,8 g (75 %).

Exempel 8 Framställning av steril pyrogenfri mannitol 10 g mannitol upplöstes i 67 ml destillerat vatten. 1,0 g ak- tivt kol (Darco KB) tillsattes och blandningen omrördes 0,5 timmar. Blandningen filtrerades därefter genom hårt filter- papper och filtratet sattes långsamt till 335 ml av kraftigt omrörd aceton. Den erhållna fällningen uppslammades 0,5 tim- mar, utvanns medelst filtrering genom hårt filterpapper och torkades 18 timmar vid 1000. Produktutbytet var 8,0 g (80 %).

Exempel 9 Framställning av en steril cisplatin-torrblandning för in- jektionsändamål (l0 mg cisplatin per ampull) A. Framställning av sterilt mikrokristallint cisplatin ö455 469 22 ¿ Säkerhetsföreskrifter All personal involverad med hanteringen av denna produkt bör skydda sig på följande sätt: (a) ansiktsmask, skyddsglasögon, handskar och skydds- kläder skall bäras under framställning, bearbet- ning och förpackning. (b) All inhalering eller kontakt med huden av läke- medlet skall undvikas. (c) Samtliga arbetsområden och all utrustning måste omsorgsfullt rengöras för att undvika eventuell ytterligare kontaminering.

Metodbeskrivning l. 90 ml dimetylformamid (dimetylformamiden bör vara fri från dimetylamin och i renhet motsvara den i glas destille- rade dimetylformamiden från Burdick and Jackson Laboratories eller dimetylformamiden av Fisher-kvalitet (ACS) List D-119) infördes i en lämplig glasbehâllare under kväve. Dimetylform- amiden omrördes kraftigt och l0 ml koncentrerad klorvätesy- ra, USP, tillsattes långsamt. Temperaturen hölls inom inter- vallar 2o-27°. 2. lOO ml av den nyframställda lösningen omrördes kraftigt under kväveatmosfär under det att temperaturen hölls inom in- tervallet 20-270. 3. 4 g cisplatin tillsattes långsamt under en tidsrymd av 5 minuter. Den kraftiga omröringen fortsattes l timme under kvä- veatmosfär. Man erhöll en lösning eller näranog lösning. 4. Under kväveatmosfär fick lösningen passera ett sterilt 0,22 Fm Millipore-filter ned i en lämplig steril, pyrogenfri VN 455 469 23 glasbehållare under aseptisk teknik i ett sterilt omrâde. 5. Till filtratet, som omrördes kraftigt, sattes under en tidsrymd av 5 minuter 200 ml steril pyrogenfri 0,l N klor- vätesyra med temperaturen 20-270. Därvid bildades tunga gu- la mikrokristaller. Omröringen fortsattes under 15 minuter. 6. Under aseptisk teknik isolerades kristallerna genom lämp- lig filtrering. Filterkakan avsögs så att den skenbart syn- tes torr. Därvid tillsågs att något överskott av luft icke passerade filterkakan. Filtratet behölls. 7. Filterkakan tvättades med 10 ml steril pyrogenfri 0,1 N klorvätesyra med temperaturen 20-270. Tvättvätskan sattes till filtratet från steg 6. Filterkakan avsögs så att den skenbart syntes torr. Därvid tillsåg man att något överskott av luft icke passerade filterkakan. Filterkakan tvättades därefter med 20 ml steril pyrogenfri aceton och tvättvätskan sattes till filtratet. Filterkakan avsögs till dess den skenbart syntes torr, varvid man tillsåg att något överskott av luft icke passerade filterkakan. (De kombinerade filtra- ten tillvaratogs. Utvinning av cisplatin från filtraten be- skrivs i steg 9 nedan)-_ 8. Under användning av aseptisk teknik avlägsnades och tor- kades i högvakuum det mikrokristallina cisplatinet (i från- varo av ljus) 24 timmar vid 37-420. Utbyte ca. 3,3 - 3,5 g (80 - 86 % utbyte). De gula mikrokristallerna förvarades i en lämplig steril, pyrogenfri bärnstensfärgad glasbehållare försluten med en skruvkork av metall med ett teflon- eller polyeteninlägg vid kontrollerad rumstemperatur i frånvaro av ljus. 9. (a) Filtratet från steg 7 kyldes under omröring till 0 - 4°. Aseptiska betingelser krävdes ej. Blandningen hölls ytterligare 48 timmar vid 0-4°, varvid guldfärgade kristal- ler avsatte sig. Dessa avlägsnades genom filtrering och fil- '455 469 24 terkakan tvättades med 20 ml aceton. Kristallerna torkades i högvakuum (i frånvaro av ljus) vid 37-42° under 24 timmar.

Utbyte ca. 0,2 g (5 % utbyte). Dessa kristaller uppvisade icke de löslighetsegenskaper som den mikrokristallina formen av cisplatin och bör således återupparbetas medelst ovan an- givna förfarande för erhållande av mikrokristallint cispla- tin. (b) De i filtratet kvarvarande platinaföreningarna kunde ut- vinnas genom destillation av vattnet och dimetylformamiden.

Egenskaper hos det medelst ovan angivna förfarande framställ- da sterila mikrokristallina cisplatinet 1. HPVK-analys: en enda topp med retentionstiden 2,8 minu- ter (1028 pg/mg). 2. IR: i överensstämmelse med strukturen. o 3. NMR: I TFA: inget spår av aceton eller dimetylformamid. 4. Elementaranalys: i överensstämmelse med strukturformeln; produkten synes vara vattenfri. 5. Kristallmorfologi: vid 250 gângers förstoring i mineral- olja under användning av ett polariserande mikroskop synes mikrokristallerna vara små stavar med specifik extinktion.

Cisplatinutgângsföreningen synes utgöras av mycket stora ore- gelbundna plattor (förmodligen hundra gånger mikrokristaller- nas storlek) uppvisande dubbelbrytning av färgspektrumet.

B. Framställning av steril natriumklorid l. 90 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP, infördes i en lämplig glasbehållare. Omröring påbörjades och tempera- turen hölls inom intervallet 20-260. 27 g natriumklorid till- sattes och upplöstes. Omröringen fortsattes till dess en fullständig lösning hade erhållits. "\ 455 469 25 _ 2. Under fortsatt omröring tillsattes 2,7 g aktivt kol (Darco KB) och omröringen fortsattes under ytterligare 1,0 timme. 3. Kolet avlägsnades genom filtrering och kolkakan tvättades med 5 ml sterilt vatten för injektionsändamål. Tvättvätskan sattes till filtratet. 4. Under kväveatmosfär och under användning av aseptisk tek- nik fick filtratet passera ett lämpligt sterilt, pyrogen- fritt 0,22 Pm Millipore-filter ned i en lämplig steril, pyro- genfri glasbehållare. Den erhållna lösningen var lösning A. 5. Under användning av aseptisk teknik tillsattes 5 volymer (ca. 550 ml) aceton, som hade filtrerats genom ett sterilt 0,22 Pm Millipore-filter, till den kraftigt omrörda Millipo- re-filtrerade lösningen A under en tidsrymd av 10 minuter.

(Alternativt kan lösning A sättas till 550 ml kraftigt omrörd aceton, som har filtrerats genom ett sterilt 0,22 pm Milli- pore-filter.) Kristaller erhölls därvid. 6. .Omröringen fortsattes 0,5 timmar vid rumstemperatur. 7. Kristallerna avlägsnades genom lämplig filtrering under användning av aseptisk teknik. 8. Kristailerna tvättaaes på filtret med två 4o-m1-port1o- ner aceton, som hade filtrerarts genom ett sterilt 0,22 mikron Millipore-filter. 9. Under användning av aseptisk teknik avlägsnades krisf_ tallerna från filtret och lufttorkades 24 timmar vid 1154 -12s°. utbyte ca. 21,5 g (eo % utbyte). 10. Kristallerna förvarades i en lämplig steril, pyrogenfri bärnstensfärgad glasbehållare försluten med en skruvkork av '455 469 ' 26 metall med ett teflon- eller polyetyleninlägg.

Egenskaper hos den medelst förfarandet ovan framställda sterila natriumkloriden l. Aceton kunde ej påvisas medelst NMR. 2. Vattenhalt enligt Karl-Fischer = ca. 1 %.

C. Framställning av steril mannitol l. 90 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP, inför- des i en lämplig glasbehâllare. Omröring påbörjades och tem- peraturen hölls inom intervallet 20-26°. 13.6 g mannitol till- sattes och upplöstes. Omröringen fortsattes till dess en fullständig lösning hade erhållits. 2. Under fortsatt omröring tillsattes 1,4 g aktivt kol (Dar- cb KB). Omröringen fortsattes ytterligare l timme. 3. Kolet avlägsnades genom filtrering och kolkakan tvätta- des med 5 ml sterilt vatten för injektionsändamål, USP.

Tvättvätskan sattes till filtratet. 4. Under kväveatmosfär och under användning av aseptisk tek- nik fick filtratet passera ett lämpligt sterilt, pyrogenfritt 0,22 pm Millipore-filter ned i en lämplig steril, pyrogenfri glasbehâllare. 5. Under användning av aseptisk teknik sattes till filtra- tet nnder kraftig omröring och under en tidsrymd av lO-minu- ter 500 ml aceton, som hade filtrerats genom ett sterilt 0,22 pm Millipore-filter. Kristaller bildades. (Alternativt kan filtratet tillsättas under en tidsrymd av 10 minuter till 500 ml kraftigt omrörd aceton, som har filtrerats genom ett sterilt 0,22 Pm Millipore-filter.) Omröringen fortsattes 0,5 timmar vid rumstemperatur. 455 469 6. Kristallerna avlägsnades genom lämplig filtrering under användning av aseptisk teknik. 7. Kristallerna tvättades på filtret med två 20-ml-portio- ner aceton, som hade filtrerats genom ett sterilt 0,22 pm Millipore-filter. 8. Under användning av aseptisk teknik avlägsnades kristal- lerna från filtret och lufttorkades 24 timmar vid 1oo-11s°.

Utbyte ca. 11,4 g (84 % utbyte). 9. Kristallerna förvarades i en lämplig steril, pyrogenfri bärnstensfärgad glasbehâllare försluten med en skruvkork av metall med tefloninlägg.

Egenskaper hos den medelst ovan angivna förfarande framställ- da sterila mannitolen 1. Aceton kunde ej påvisas medelst NMR. 2. Vattenhalt enligt Karl Fischer = ca. 0,4 - l %.

D. Framställning av en_steril granulär beredning av manni- tol och natriumklorid för torrblandning med sterilt mikro- 'kristallint cisplatin för injektionsändamâl Sammansättning Per 10 mg Per 10.000 cisplatinampull 10 mg cisplatin- _ ampuller steril inannitol o,1ooo g loornoïïjg Steril natriumklorid 0,0900 g 900,00 g Sterilt vatten för injektions- USP 0,025 ml* 250,00 ml* ”Den använda vattenmängden kan variera beroende av kon- sistensen hos den våta granulära beredningen. Vattnet avlägsnas under processen. 4A55 469 Tillverkningsföreskrifter (observera nedan angivna säker- hetsföreskrifter) l. Under användning av aseptisk teknik och lämplig, steril pyrogenfri utrustning siktades den sterila pyrogenfria man- nitolen och den sterila pyrogenfria natriumkloriden genom en sikt med maskvidden 0,42 mm. 2. Under utnyttjande av aseptisk teknik infördes de erfor- derliga mängderna av siktad steril pyrogenfri mannitol och natriumklorid i en 1ämplig.steril pyrogenfri blandare. En med mantel försedd vakuum-V~blandare eller konblandare för- sedd med omrörarstav kunde användas. Innehållet omblandades under l timme. 3. I små portioner tillsattes en tillräcklig mängd sterilt pyrogenfritt vatten för injektionsändamâl,'USP (den i tabel- len ovan angivna vattenmängden bestämdes i ett försök“utfört i laboratorieskala. Beroende på den för tillverkning av stör- re satser använda utrustningen kan mängden vatten som krävs för att framställa en granulär beredning med lämplig konsis- tens avvika från den angivna mängden.) genom omrörarstaven med blandaren roterande_till dess ett granulat av lämplig konsistens hade bildats. Efter varje tillsats av vatten för injektionsändamål fick omrörarstaven rotera under tvâ 5-mi- nuters-perioder under en halvtimmes blandningsperiod. 4. När lämplig granulering hade erhållits fick blandaren fortsätta att rotera med omrörarstaven frånslagen och det hela vakuumtorkades i blandaren med varmt vatten i manteln, inställd på 50-700, under 24 timmar eller till dess vatten- halten understeg 0,3 %. Alternativt kunde blandningen av-' lägsnas från blandaren och torkas vid 50-600 i en steril a Devine-vakuumugn under 48 timmar. 5. Under användning av aseptisk teknik fick den torkade blandningen passera en lämplig steril pyrogenfri kvarn för- 455 469 sedd med en steril pyrogenfri sikt med maskvidden 0,25 mm. 6. Det malda sterila granulatet infördes i en lämblig ste- ril pyrogenfri blandare och granulatet omblandades under en halv timme till dess innehållet hade blivit homogent. I det- ta skede kan pulvret behöva analyseras med avseende på klo- ridhalten såsom funktion av tiden i syfte att kontrollera innehållets homogenitet. 7. Pulvret förvarades i lämpliga sterila, pyrogenfria bärn- stensfärgade glasbehållare förslutna med en skruvkork av me- tall innehållande ett teflon- eller polyetyleninlägg. Alter- nativt kunde den erforderliga mängden steril blandning kvar- lämnas i blandaren och den erforderliga mängden mikrokris- tallin cisplatin tillsättas i syfte att framställa cisplatin för injektionsändamål.

Säkerhetsföreskrifter All personal involverad med hanteringen av denna produkt bör skydda sig på följande sätt: (a) ansiktsmask,_skyddsglasögon, handskar och skydds- kläder skall bäras under framställning, bearbet- ning och förpackning. (b) All inhalering eller kontakt med huden av läke- medlet skall undvikas. (c) Samtliga arbetsområden och all utrustning måste , omsorgsfullt rengöras för att undvika eventuell ytterligare kontaminering.

E. Steril cisplatintorrblandning för injektionsändamål (10 mg cisplatin per ampull) (Etikettuppgiften är l0 mg cisdiammindiklorplatina II (cis- platin) per ampull). -_ ' 455 469 Säkerhetsföreskrifter All personal involverad med hanteringen av denna produkt bör skydda sig på följande sätt: (a) ansiktsmask, skyddsglasögon, handskar och skydds- kläder skall bäras under framställning, bearbet- ning och förpackning. (b) All inhalering eller kontakt med huden av läke- medlet skall undvikas.

(C) Samtliga arbetsområden och all utrustning måste omsorgsfullt rengöras för att undvika eventuell ytterligare kontaminering.

Sammansättning Beståndsdelar “ Per ampull Per 100 ampuller Sterilt pyrogenfritt mikro- x kristallint cisplatin 0,0lO0 g l,00 g steril pyrogenfri natrium- klorid (0,42 mm) 0,0900 g 9,00 g Steril pyrogenfri mannitol .

(O,42 mm) 0,l0O0 g 10,00 g 0,2000 g 20,00 g xCisplatinmängden förutsätter en potens av 1000 pg/mg. För bestämning av den erforderliga mängden cisplatin används följande formel: = "' '1oo x o,o1oo càflflatnrnuaß ipgmg = gram cisplatin per ampull ? 455 469 Tillverkningsföreskrifter l. Under användning av aseptisk teknik och lämplig steril pyrogenfri utrustning siktades den sterila pyrogenfria man- nitolen och den sterila pyrogenfria natriumkloriden separat genom en sikt med maskvidden 0,42 mm. 2. De erforderliga mängderna siktad, steril pyrogenfri nat- riumklorid och mannitol blandades i en lämplig steril pyrogen- fri blandarutrustning under l timme. En V-blandare eller kon- blandare försedd med omrörarstav är lämplig. 3. Det mikrokristallina cisplatinet fick passera en steril sikt med maskvidden 0,42 mm för avlägsnande av eventuella klumpar. Till blandaren, som innehöll blandningen från före- gående steg (eller granulatet från steg D ovan),sattes den erforderliga mängden sterilt, pyrogenfritt mikrokristallint cisplatin i tre separata och ungefär lika stora portioner.

Efter varje tillsats skedde omblandning under 30 minuter.

Blandningen fick passera en steril sikt med maskvidden 0,42 mm, varefter den återfördes till blandaren. Under 30 minuter . eller längre tid blandades det hela till dess man erhöll en enhetlig blandning. 4. Blandningen tappades på lämpliga, sterila pyrogenfria bärnstensfärgade glasbehâllare, som förslöts med en skruv- kork av metall innehållande ett tefloninlägg. Behâllarna för- varades i mörker. 5. Erforderlig mängd blandning tappades på lämpliga, steri- la pyrogenfria bärnstensfärgade glasampuller. Dessa förslöts med lämpliga, sterila pyrogenfria teflonbelagda gummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyler. Ampullerna förvarades i mörker. 6. Ampullen innehållande 10 mg cisplatin måste rekonstitueras med icke mindre än 10 ml sterilt vatten för injektionsändamâl, n.s.P. via 22-3o°c. En klar lösning bör erhållas inom 3 minu- t4s5 469 32 ter under skakning. Ett pH-värde av 4,0 - 5,5 inställer sig.

Cisplatinlösningar med en koncentration överstigande 0,5 mg/ml bör icke förvaras i kylskåp, eftersom cisplatinet utkristal- liserar ur lösningen.

Claims (3)

s 5 455 469 Patentkrav

1. Farmaceutisk komposition innehållande cis-platina(II)- diammindiklorid (cisplatin) som aktiv komponent, k ä n - n e t e c k n a d därav, att den innehåller stabilt, mik- rokristallint cisplatin, som har en partikelstorleksför- delning av minst 80% mindre än 5 pm och mindre än 20% inom intervallet 5-20 pm och praktiskt taget icke några partik- lar större än 20 pm och som har ett röntgenpulverdiffrak- tionsmönster enligt följande: Interplanära 2 6 Relativ avstånd (grader) intensitet (Ångström) 13,81 100 6,407 14,93 84 5,929 12,26 '71 - 5,447 24,05 27 3,697 26,57 22 3,352 'zs,37 16 3,143 30,35 13 2,943 33,14 15 2,701 i torrblandning med en steril,ogiftig, farmaceutiskt godtag- bar,oorganisk kloridjonkälla i en mängd, som motsvarar den som föreligger i närvaro av natriumklorid i en koncentra- tion av 1-20 mg per mg mikrokristallint cisplatin, och med mannitol i en koncentration av 2-150 mg per mg mikrokris- tallint cisplatin.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den oorganiska kloridjonkällan är natriumklorid, företrädesvis i en koncentration av 9 mg per mg mikrokris- tallint cisplatin. ___

3. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att mannitol är närvarande i en koncentra- tion av 10 mg per mg mikrokristallint cisplatin.