JPS5832029A - 製薬組成物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は滅菌水で角生させた後に癌の化学治療に注射に
よって使用しつる、安定な、迅速に溶解しうる、微結晶
状のシスプラチンおよびその乾燥混合配合物に関する。

白金化合物は抗腫瘍剤中の独特の化合物群である。これ
ら［１９６５年にローゼンバーグおよびその同僚たちに
よって抗生物質効果音もつことがまず注目され〔ローゼ
ンバーダら、Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ　）２０５
．　６９８−６９９（１９６５））そして次にローゼン
バーグおよびその同僚　　　　　　・たちによって動物
における有力な抗腫瘍剤であることが発見された〔ロー
ゼンバーグら、Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ　）２２
２．３８５−５８６（１９６９）〕。

構造的にはこれらの化合物は中心の白金原子とそれ金と
り囲むシスまたはトランスの平面関係にある塩素原子ま
たはアンモニア基とによって形成される錯体全示す。最
もふつうに研究されているこの種の化合物のうちの２つ
は下式のように示される。

Ｉ Ｉ シス−白金（ｎ）　　　　　　　　　シス−白金（Ｍジ
アンミンジクロライド　　　　　　ジアンミンテトラク
ロライド上式かられかるように、化合物別−Ｅｄ金（Ｉ
Ｉ）ジアンミンジクロライドは単一平面中に塩素原子お
よびアミノ基のすべ一て全もっている。この化合物はｔ
ｈｅ　　Ｕｎｉｔｅｄ　　５ｔａｔｅａＡｄｏｐｔｅｄ
　　Ｎａｍｅ　　（ＩＪＳＡＮ）のシスプラチンとして
知１３− られており、次の反応式によって合成されている。

Ｎｆ（４ＣＩ Ｋ２［ＰｔＣｌ４　〕→−２ＮＨ３−〉シス−［Ｐｔ（
ＮＨｓ）２Ｃｈ］＋２ＫＣＩ（Ｊ、クラインバーブ編、
マダローヒルブックカンパニー、インコーホレーテッド
にューヨーｐ　）　１９６５年発行の”　Ｉｎｏｒｇａ
ｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　”第２５９−２４５頁
のカウフマン、Ｇ、　Ｂ、らの報文参照〕。

アカデミアナラフ５ＳＳＲ第６芳第１２３９−１２４２
頁（１９７４年６月）のプレウソバーバイグラ、Ｙ、Ｇ
、らの報文には、水溶液中でのシス白金（ｍジアンミン
ジクロライドのトランス型へのおそい異性化が論じられ
ている。

ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサエテイ且」、
２４５７−２４６２（１９Ｓ１　）のレイスハス、Ｊ、
Ｗ、およびマーチン、Ｄ、Ｓ、の報文には、２５℃およ
び３５℃におけるシスプラチンの酸加水分解が記載され
てい１４− る。これらの研究は１．５Ｘ　１０−”Ｍ、　　２．５
Ｘ　１０”−”Ｍおよび５．ＯＸ　１０−”Ｍの濃度（
それぞれ０４５．０７５および１５■／ｒｎｔに相当）
の水溶液中で行なわれた。この著者は加水分解曲線の原
点（即ちゼロ点）の配置にあい１いさがあった、それは
これらの低濃度においてさえサンプルを完全に溶解させ
るのに１０〜３０分を必要としたからである、と述べて
いる。

アンナルスオブインターナルメデイシンＦｊ−６，８０
３−８１２（１９７７）のローゼンクベイダらの報文に
は、動物の実験的腫瘍ならびに人間の種々の腫瘍におけ
るシスプラチンの使用についての種々の予備臨床観察お
よび臨床観察の結果が論評されている。彼等は、ザナシ
ョナルカンサーインステイチュートのザインペステイグ
ーショナルドラッグブランチオブザカンサーセラピイエ
ノ（リュエーションプログラムをとおして資格のある検
討者が入手しうる検討用薬品がシスプラチン１０■、塩
化ナトリウム９０■、マニトール（米国薬局方）１００
■およびｐＨ調整用塩酸を含むガラスびん中の白色の凍
結乾燥粉末として供給されること全指摘している。注射
用滅菌水（米国薬局方）１０−で再生させると、えられ
た溶液の１−は１ＴＩＩｇのシスプラチン、１０１Ｉｖ
のマニトールおよび９■のＮａ　Ｃ１を含む。

カンサーケモセラピイ　レポーツ５７．４６５−４７１
（１９７３）のタレイ、Ｒ，Ｗ、らの報文には、種々の
腫瘍金もつ６５人の患者の治療にシスプラチンを使用し
た相■の臨床研究の結果が記載されている。前記刊行物
中に記載の如く、この薬品は１０−の滅菌水で再生させ
るために、１０■のシスプラチン、９０■の塩化ナトリ
ウムおよび１００岬のマニトールを含むガラスびんに入
ってザナショナルカンサーインステイチュートによって
彼等に供給された。

カンサー、−とす、１４５１−１４５６（１９７２）の
ロソフ、Ａ、Ｈ，らの報文には種々の腫瘍をもつ３１人
の患者の治療にシスプラチン全使用した結果が記載され
ている。

彼等はザナショナルカンサーインステイチュートによっ
て供給された薬品がペンベニューラボラトリーズインコ
ーボレーテツドで製造されたものであって１０■のシス
プラチン、１０１ｎｇ（１０１ｎのマニトール、および
９巧（Ｓｉｃ）のＮａ　Ｃ１ｋ各びん毎に含み、この黄
白色粉末は８〜１０ｍｇの滅菌水に容易に溶解すること
を述べている０ナシヨナルカンサーインステイチユート
のデビジョンオブカンサー　トリートメントのカンサー
ケモセラビイエバリュエーションプログラムのインベス
テイグーショナル　ドラッグブランチ発行のＨ，ノ＼ン
デルスマンらの５クリニカルブローチニア、　シス−プ
ラチニウム−１７＝ （Ｉｆ）ジアンミンジクロライド（ＮＳＣ−１１９８７
５）”（１９７４年８月改訂）と題する刊行物の第１〜
５頁および第３１〜３２頁にはシスプラチンの化学およ
び製薬配合物に関するある種の情報が記載されている。

その第３１〜３２頁は癌の化学治療の臨床評価のため臨
床医師にＮ、Ｃ，Ｉ。

から無料で供給されるシスプラチンの配合物に関する。

そこには次のとおり記載されている： 製薬データシート Ｎ５Ｃ１１９８７５シス−ジアンミンジクロロ白金（Ｉ
Ｉ）調剤配合物 １０■／びん：各２０ｔｎ！、のフリントガラスびんの
内容物は灰白色の凍結乾燥ケーキの如き外観を呈す。各
ガラスびんは１０■のＮ５Ｃ−１１９８７５，９０町の
塩化ナトリウム、１００ｑのマニトールおよびｐＨ調整
用塩酸を含む。

１８− 溶液調製 １０■／びん：注射用滅菌水（米国薬局方）１０−で再
生させたとき、えられた溶液の各１−は１■のＮ５Ｃ−
１１９８７５，１０Ｔｑの−ｑ＝トールおよび９ｍｇの
塩化ナトリウムを含み、３５〜４．５のｐＨ範囲をもつ
。

貯蔵：乾燥した、開放していないびん全冷蔵温度（４〜
８℃）で貯蔵すべきであるΩ 安定性：手をつけていないびんは冷蔵温度（４〜８℃）
で貯蔵するとき１年の仮の安定性をもつ。安定性の推せ
んは２年の貯蔵寿命研究の完了全保留して調整されるこ
ともある。推せんされる再生は淡黄色溶液音生じ、この
ものは通常の室内照明にさらされたときは室温（２２℃
）において１時間以内安定であり、光から保護されたと
きは室温（２２℃）において８時間以内安定である０再
生溶液は冷蔵温度（４〜８℃）において１時間後に沈殿
を生ずることがある。

注意：ｉ結乾燥調剤配合物は保存剤金含まないので再生
後８時間たった溶液は捨てるのがよい。

１９７４年８月 クリニカルドラッグデイストリビューションセクション
ドラッグデベロップメント　ブランチ 本発明は水中で迅速に溶解する安定な微結晶状のシスプ
ラチンおよびその製法を提供するものである。本発明は
また滅菌水で迅速に再生させるに適した且つ人体に静脈
投与するに適した微結晶状のシスプラチンの滅菌した安
定な乾燥混合物を提供するものであり、該乾燥混合物は
任意に、微結晶状シスプラチン１■当り約１〜約２０■
の好ましくは約９〜の濃度の塩化す）　ＩＪウムの存在
によって生ずる塩素イオンと均等の１．の滅菌した、非
毒性の製薬上許容しうる無機塩素イオン源をも含み、ま
た該乾燥混合物は任意へ微結晶状シスグラチン１■当り
約２η〜約１５０１ｆＩｇの好ましくは約１０■の濃度
で慣用の無害な、生理学的に許容しうる賦形剤（好１し
くけマニトールである）をも含み、そして該乾燥混合物
は滅菌水１−当り微結晶状シスプラチン１■の濃度で約
５分以内（通常約２分以内）で滅菌水に完全に溶解する
。

また本発明によれば、滅菌水により迅速に再生させるに
適した且つ人体に静脈投与するに適した、単位調剤形の
密封容器（たとえばアンプルまたはガラスびん）中の倣
結晶状シスフ′ラテンの滅菌した安定な乾燥混合物が提
供され、該乾燥混合配合物は再生に使用する滅菌水１−
当り、約０１〜１η好捷しくけ約１岬の滅菌した微結晶
状シスプラチンを含み、該乾燥混合物は任意に、再生に
使用する滅菌水１ｄ当り、約１〜約２０＋＋９の好まし
くは約９■の塩化す　　。

２１− トリウムの存在によって生ずる塩素イオンと均等の量の
滅菌した非毒性の、製薬上許容しつる無機塩素イオン源
全含み、−！だ該乾燥混合物は任意に、再生に使用する
滅菌水１ｍｌ当り、約２〜約１５０■の好ましくは１０
■の慣用の無害な、生理学的に許容しうる賦形剤（好１
しくはマニトールである）をも含み、そして該乾燥混合
物は滅菌水１−当り微結晶状シスプラチン１１１１！の
＃度で約３分以内（通常約２分以内）で滅菌水に完全に
溶Ｍする。

更に本発明によれば、次の連続工程からなる微結晶状シ
スプラチンの製法が提供される： （ａ）　　約６Ｎ〜約１２Ｎの好ましくは約１２Ｎの濃
度の塩酸水溶液全容量で約１〜２０％好ましくは約１０
襲含む液体有機アミド好ましくは第６級アミド最も好ま
しくはジメチルホルムアミドからなる第１溶液全調製し
くｂ）　　この第１溶液１を当り約１０〜約６０１好ま
しぐは約−２２＝ ４０ｆの量でシスプラチンをこの第１溶液にとかして第
２溶液を調製し くｅ）　　この第２溶液を、かきまぜながら、水または
約０．２Ｎまでの好ましくは０．ＩＮまでの濃度の希塩
酸水溶液の約０．５〜約５容量好ましくは約０７５〜約
２５容量最も好ましくは約２容量と約り０℃〜約４０℃
の温度好ましくはほぼ室温で混合して微結晶状シスプラ
チン全形成させ、（ｄ）　　この微結晶状シスプラチン
をｆ過により回収し、（ｅ）　　回収した微結晶状シス
プラチンを水または約０２Ｎ１での好ましくは約０．Ｉ
Ｎまでの濃度の塩酸水溶液で洗浄し、（ｆ）　　任ｔに
、この微結晶状７スグラチｙを非反応性、水混和性の揮
発性有機溶媒好ましくは低級アルカノールおよびジ（低
級）アルキルケ！・ンからえらばれたもので更に洗浄し
そして （ｇ）　　任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチン
を乾燥する０ 実用上の考慮から、医者が投与前に水で再生させて溶液
にする必要のある医薬は適当量の水に迅速に溶解して医
者またにその助手による時間浪費の且つめんどうな振と
う操作の時間を避けうるものであるべきことが指摘され
る０通常の製法によって調製したシスグラテンは、たと
えまず２００メツシユまでふるいにかけても、’ｑ／ｌ
ｎｌの濃度で水にとかすのに代表的には１０〜２５分を
必要とする。塩化ナトリウム９ｑ／−およびマニトール
１　ｏｉｌｖ、／−を含む水性ビヒクルにシスプラチン
を同じ濃度でとかすのにも、あるいはシスプラチン、塩
化ナトリウムおよびマニトール（１：’９：１０の重量
比）の混合物を１−当り１ｍｇのシスプラチン濃度で水
にとかすのにも、同じ時間が必要である０シスプラチン
は現在プラチノール（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）なる商標名で
癌の化学治療のため商業的に入手しうる０それは１０岬
のシスプラチン、９０■の塩化ナトリウムおよび１００
ηのマニトールを含む凍結乾燥粉末としてガラスびん中
の単位調剤形で供給され、滅菌水１０ｍ１で再生される
ようになっている。この製品の再生は振とうにより３分
以内で行なうことができる。然しなから、その製法には
シスプラチン、塩化ナトリウム、マニトールおよび希Ｍ
ＣＩ　の水溶液の個々のガラスびんの凍結乾燥を必要と
する。これは高価な且つ時間のか＼るバッチ法である。

かくして、たとえば４０，０００本のガラスびんの商業
サイズの凍結乾燥操作には完成のために約４〜６日を必
要とする。この方法には室の棚にガラスびんをおく操作
、各溶液全凍結させる操作、凍結乾燥が完了するまで室
全真空にする操作、乾燥全完了するために室の温度を室
温以上に調整する操作、室に空気を入れる操作、ガラス
びんを密封して室から取り出す操作が含まれる０他方、
単一の充てん機を使用して１本２５− のガラスびん当り２００４の固形物を充てんする代表的
な滅菌乾燥充てん操作は８時間のシフト毎に約４０，０
００本の充てんし密封したガラスびんを製造するものと
期待しうる。更に、シスプラチンの溶解度はわずか約１
η／−にすぎないので、ガラスびん１本当り約２５叩以
上のシスプラチンを含む調剤形全凍結乾燥によって製造
する費用は除去すべき水の大容量のため禁止にも等しい
ほどの高価になる。

然しなから、このような調剤形は滅菌乾燥充てん技術に
よって容易に製造しうる。なお、凍結乾燥の欠点には長
いサイクル期間中の停電の可能性が含ブれ、これは通常
、シスプラチンの全バッチを捨てなければならないこと
を意味する。また、凍結乾燥中に除去されるＭＣＩは凍
結乾燥器の室および系全腐食する。

前述のシスプラチンのためのＮ、Ｃ，１，製薬データシ
ート、もブラチノール（シスプラチン）のためのオフィ
シャル・２６− パッケージ・サーキュラ−も凍結乾燥製品の未開封のガ
ラスびんＦｉ、？＠蔵混度で貯蔵しなければならないと
述べている。

微結晶状シスプラチンおよびその乾燥混合配合物の安定
性試験は室匹における良好な安定性金示している。微結
晶状シスプラチンの３パツチの安定性試験はテフロン被
覆ゴム栓で密封してボール紙のカートン中に入れたコノ
・り色のガラスびんに充てんされているとき、５６℃お
よび４５℃で３ケ月、３７℃で４ケ月そして２５℃で１
０ケ月それぞれ熟成後にいずれも１チ以Ｔの損失を示し
た０カートンなしで１ケ月間室温で加速された光の条件
下で試験したとき、コハク色のガラスびんに充てんされ
テフロン被覆ゴム栓で密封された微結晶状シスプラチン
は１．７チ以下の損失を示した。

安定性試験はまた、１０〜の微結晶状シスフ”ラテン、
９０■の塩化タトリウムおよび１００′Ｉｌｉのマニト
ールｆｆｉ含む、テフロン被覆ゴム栓で密封されたコ・
・り色のガラスびん中の微結晶性シスプラチン乾燥混合
配合物についても行なった。５６℃および４５℃におい
てそれぞれ２ケ月および６ケ月熟成した後に観察された
効力損失は７−以下であった；３７℃で４ケ月および６
ケ月熟成した後の効力損失は５チ以下であった；そして
２５℃で１０ケ月および１１ケ月熟成した後の効力損失
は６チ以下であった。

本発明により提供される微結晶状シスグラチンは０〜５
ミクロンの範囲のもの少なくとも約８０％、５〜２０ミ
クロンの範囲のもの約２０チ以下、そして２０ミクロン
以上の粒子は実質的にないという粒径分布ヲ有している
０好ましい条件下で製造したとき、その微結晶状シスプ
ラチンは１０ミクロン以上の粒子を代表的には含まない
。この粒径分布は希塩酸から凍結乾燥したシスプラチン
と同程度であり、機械により微細化した医薬品の代表的
粒径よりもかなり小さい。Ｔ１の第１表は５バツチの微
結晶状シスプラチン、１バツチの凍結乾燥シスプラチン
（０，０７Ｎ（７）ＨＣＩから）、および代表的なバッ
チの市販の機械微細化ベンザチン・セファビリンの顕微
鏡による粒径測定の結果金示すものである。

微結晶状シスグラチンＡ７５９）　　９６　　　４　　
　　０　　　　−微結晶状シスグラチン３１５）８２　
　１４　　　　４　　　　−微結晶状シスグラチン廠２
７７）８５　　１５　　　　０　　　　−凍結乾燥シス
グラチン２７６）９７　　　３　　　　０　　　　−粒
径分布の研究は、微結晶状シスプラチンの粒径が凍結乾
燥シスプラチンの粒径と同程度であることを示しており
、　。

２９− 簡単な顕微鏡試験は微結晶状シスグラチンが粒径におい
て通常の（バルク）シスプラチンとは顕著に相違してい
ることを示しているけれども、結晶構造の点では事情は
逆である。Ｘ線粉末回折図は微結晶状シスプラチンと凍
結乾燥シスプラチンとが明らかに異なった結晶形である
こと、および微結晶状シスプラチンと通常のシスグラチ
ンとは同じ結晶形であること（粒径の相違、毛細管中の
充てんなどにより回折図中に少しの相違はある）全示し
ている。

第２表は通常のシスプラチン、微結晶状シスプラチンお
よび凍結乾燥シスプラチンのＸ線粉末回折研究（濾過Ｃ
ｕＫα放躬線、１．５４０５１Ａ）からえられたデータ
ｉ示すものである。

６０− 第２表　異なった形体のシスプラチンのＸ線データ（バ
ルク）シスプラチンを１ず液体有機アミドと塩酸との溶
液にとかす。適当なアミドは当業者にとって明らかであ
ろう。必要なのはアミドの安定性とアミド−ＨＣｌ　混
合物中のシスグラチンの十分な溶解度である。この方法
に使用するのに適したアミドにはたとえばホルムアミド
、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアセトアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
セトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどがある
。好ましくはＮ、Ｎ−ジアルキルホルムアミドおよびＮ
、Ｎ−ジアルキルアセトアミドのような第３級アミドが
使用される。最も好筐しいアミドはＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドである。この方法には高品質のアミド全使用
するのが好ましい。（ａ）試薬級ＤＭＦ、お上び（ｂ）
低品質工業用ＤＭＦｉ使用した平行実験において、我々
は低品質ＤＭＦが製品収率を約４チ低下させ、製品の溶
解時間を約５分にまで増大させること全発見した。

アミド−ＨＣｌ溶液の濃度は約１チ（容量）〜約２０チ
（容量）の塩酸の範囲で変化させることができ、塩酸の
濃度は約６Ｎ〜約１２Ｎの範囲で変化させることができ
る。

ある与えられたアミドについてのアミド−ＨＣｌ溶液の
最適濃度は日常の試験により尚業者によって容易に求め
ることができる。好ましいアミドでめるＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドについて、約９０チ（容量）のアミドと
約１０チ（容量）の約１２Ｎ−ＨＣＩ　とからなるアミ
ド−）ＩＣＩ溶液を使用するのが好筐しい。ＨＣＩ濃度
が高すぎるとシスプラチンの若干の劣化が起ることに注
意すべきである０使用する特定のアミドとそのアミド−
ＨＣｌ溶液の組成とに依存して、アミド−ＨＣｌ溶液１
を当り約１０〜約３５− ６０ｆのシスプラチンをとかすことができる。多くのア
ミド−ＨＣｌ溶液について、１を当りに６０２よりかな
り多くのシスプラチンを物理的にとかすことができるが
、我々はめ１りにも高い濃度の溶液からの爾後の結晶化
は６分間たっても完全には溶解しない生成物全与えるこ
とを発見した。下限濃度において、我々は１を尚り約１
０１以下のシスプラチンは通常かなりな収率低下金もた
ら呟そしてもちろん、所定量の生成物に対して異常に高
容量の溶液を必要とする。好ましいＤＭＦ−濃ＨＣＩ溶
液（容量で約９：１）全使用するとき、１を当り約４Ｏ
ｆのシスプラチンを使用するのが好ましい。

結晶化工程は約り０℃〜約６５℃の温度で行なうことが
できる。より高い温度においては溶解度増大のため生成
物の収率は低い。約１０℃以下の温度では生成物がしば
しば３分以上の溶解時間をもつことを我々は発見した。

これは６４− 生成物が適正な微結晶状シスプラチンにや＼緩漫に成長
するよりもむしろ余りにも急激に溶液から衝撃的に析出
するためであると信ぜられる。然しこれは理論的概念で
あって本発明の部分を構成するものではない。室温で結
晶化を行なうのがもちろん最も便利でおり、且つ高品質
の微結晶状シスプラチンのすぐれた収率は室温（たとえ
ば２０〜２５℃）でえられるので、これが我々の好まし
い結晶化温度である。

結晶化はシスプラチンのアミド−ＨＣｌ溶液を約０５〜
約５容量の水昔たは希ＨＣＩ　　（約α２Ｎまでの濃度
のもの）と混合することによって行なう。シスプラチン
溶ｉｔ水（または希ＨＣＩ水溶液）に加えてもよく、ま
たその逆でもよい。いずれの方法でも実質的に同じ収率
および同じ品質の微結晶状シスプラチンかえられる。シ
スプラチン溶液と混合させる水（または希ＭＣＩ水溶液
）の最適量は使用する特定のアミドならびに該アミド−
ＭＣＩ　　−シスプラチン溶液の組成に依存する。所定
のシスプラチン溶液のための最適容量は日常の試験によ
って求めうる〇一般に、アミド−ＨＣｌ　　−シスプラ
チン溶液１容量当り約１５〜２５容量の水（捷たは希Ｈ
ＣＩ水溶液）を使用するのが好捷しい。

１を当り約４０２のシスプラチンを含む好ましいＤＭＦ
−濃ＨＣＩ　　（容量で９：１）を使用するとき、ＤＭ
Ｆ−ＨＣＩ−シスプラチン溶液１容量当り約２容量の水
（または希ＨＣＩ水溶液）を使用するのが好ましい。あ
′１りにも多い容量の水（捷たは希ＨＣＩ水溶液）の使
用は出発物質中に存在していた不純物たとえばトランス
プラチニウムをも晶出させる傾向があること全注意すべ
きである。

前述の如く、微結晶状シスグラチ／は水または希ＭＣＩ
水溶液の添加によりそのアミド−ＨＣｌ溶液から結晶化
される。２者間の選択は臨界的ではなく、アミド−ＨＣ
ｌ　　−シスグラチン溶液中に存在するＨＣＩの量およ
び濃度によって導かれるのが好ましい。すなわち、その
溶液が６Ｎ−ＨＣｌの約１チの下限値付近の比較的少な
い量のＨＣＩ　ｉ含む場合は、約０．２　ＮのＨＣＩ　
’ｉ使用して結晶化全行なうのが好ましい。逆にアミド
−ＨＣｌ　　−シスグラテン溶液が１２Ｎ−ＭＣＩの２
０−の上限値付近の多量のＨＣＩ　金含む場合には、水
を使用して結晶化を行なうのが好ましい。

１を当り約４Ｏｆのシスプラチンを含む好ましいＤＭＦ
−濃）（Ｃ１（９：１）溶液を使用する場合、約０．１
ＮのＨＣＩ全使用して結晶化を行なうのが好ましい。

本発明によって提供される微結晶状シスグラテンは（滅
菌後に）単独で密封容器たとえばアングル捷たはガラス
びんに、好−１＜は滅菌水（微結晶状シスフ”ラテン１
■当り少なくとも１１ｎｔ）で再生するための単位調剤
形で、充てんして静脈投与に適すも接液とすることがで
きる。別法とし　。

３７− て、この微結晶状シスプラチンはその１■当り約１〜約
２０■（好ましくは約９■）の濃度の塩化ナトリウムの
存在によって生ずる塩素イオンと均等の滅菌した非毒性
の、製薬上許容しうる無機塩素イオン源と混合してもよ
い。好ましくは、塩素イオン源は塩化ナトリウムである
。別の態様において、滅菌した微結晶状シスグラチンは
その１ｔＩＩｇ当り約２■〜約１５（ｌｙ（好ましくは
約１０ｑ）の量の滅菌した慣用の、無害な、生理学的に
許容しうる賦形剤好ましくはマニトールと混合してもよ
い。更に別の態様において、滅菌した微結晶状シスプラ
チンは、上述の量の上述の塩素イオン源および賦形剤の
両者と混合してもよい。これらの乾燥混合物のそれぞ袢
は次いで密封容器たとえばアンプルまたにガラスびんに
、好ましくは滅菌水（微結晶状シスプラチン１１１ｖ当
り少なくとも１−）で再生するための単位調剤形で、充
てんして静脈投与に適する溶液とする。上述の５８− 乾燥混合物は所望成分の簡単な乾式混合によって、ある
いはまた湿式粉砕技術によって調製することができる。

両者の技術はいずれも当業技術において周知である。湿
式粉砕法によるときは、シスプラチンを除く全成分につ
いて粉砕を行ない、乾燥後に粉砕物を所望量の微結晶状
シスグラチンと混合することが好寸しい。

本発明の微結晶状シスプラチンおよびその乾燥混合物は
滅菌水（微結晶状シスフ”ラテン１１ｎｆ当り少なくと
も１−）に約５分以内に容易に俗解する。この再生溶液
は、すぐに使用しないときは、はソ室温で貯蔵すべきで
ある。約１０℃より低い温度での冷、ｔは微結晶形では
ないシスフ゛ラチン結晶金生ぜしめる。このシスプラチ
ンは室温で再溶解させるのが非常に困難であるが、約３
５〜４０’Ｑに加熱することによって溶液を得ることが
できる。

シス１ラテンは始めにＥ、コリイの再生を防ぐものとし
て注目され、次いで抗腫瘍活性を有することが発見され
た無機化合物である。この薬品はＤＮＡの補充ストラン
ドの交差結合音生ぜしめることによってＤＮＡ合成全妨
害する作用をもたらす。この薬品はＬ−１２１０、サル
コマ１８０、タオルカー２５６カルシノサルコマ、ＤＭ
ＢＡ誘導の乳房腫瘍、および腹水のＢ１６メラノサルコ
マを包含する種々の腫瘍系に活性をもつ。この化合物は
現在使用されている大多数の化学治療剤と相乗作用を示
すという点で特に興味がある。大きな動物の毒物学的研
究は腎臓の管状壊死、小腸結腸炎、骨髄発育不全、およ
びリンパ腺委縮を示した。

相Ｉの研究は次の毒性を示した：骨髄抑圧、腎不全、高
周波耳毒およびＧ１不寛容。温和から中程度の許容しう
る毒性全もつ、現在使用されている投与ｉｉは４週間の
間隔でくりかえされる、単一投薬量または３〜５日間に
わたって分割投与されるものとして６０〜１υＯｒｍｉ
／ｒｒ？ＴＶの範囲にある。初期の臨床試験は胚細胞腫
瘍、リンパ腫、肉腫、胸部および頭部および首部の癌に
おけるこの薬品に対する若干の応＠を示している。

６０■／ｒｒｌの投与量はは′３″１５■／胸に等しく
、体重７０Ｋｆの患者当り１０５岬にはソ等しい。

本発明の微結晶状シスプラチンンまたはその乾燥混合物
は、再生後に、上述のおよび他の刊行物およびこの種の
膨大な医薬文献に記載のものと同様に且つ同じ目的で、
使用される。前述の如く、最良の結果ｔｌ−得るために
他の化学治療剤と併用してしばしば使用される。所望の
ときは、本発明の溶液は使用直前に、滅菌した製薬上許
容しりろ水性希釈剤たとえばグルコース液または塩水に
加えてもよい。投与は直接的静脈注射または静脈内注入
のいずれかによる０「プラチノール」はシスプラチンに
ついてのブリストルーマイヤーズカンパニーの登録商標
名である。

−！−４１− 「タルコ」は活性炭についてのアトラスケミカルカンハ
ニーの登録商標名である。

「ミリボア」は膜フィルターについてのミリボアコーポ
レーションの登録商標名である。

実施例１ 微結晶状シスプラチンの製造 ｌＮ−ＨＣｌ　　０．７Ｗｌｔとジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）＆３ｔｎｌからなる溶液にシスプラチン２８
０１Ｉｖ（ｉ７加え、この混合物を完全な溶液をうろこ
となしに１時間かくはんした。

追加のＤＭＦ２−および濃塩酸０７−を加え、えられた
溶液を１時間かくはんして２つの部分にわけた。

（＆）上記の溶液の１部分（４，９ｍ）に０．ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ　　２０７！全加え、えられた沈殿を１５分間スラ
リー状にした。固体をＰ３１Ａにより回収して０．ｌＮ
−ＨＣｌ　　ｔ５１１Ｌｔおよびアセトン３ゴで洗浄し
、真空中で２０℃において１８時間乾燥４２− した。微結晶状シスプラチンの収量は９５■（収率６６
チ）であった。カール・フィッシャー分析はこの生成物
に水が存在しないことを示呟ＮＭＲ分析ＨＤＭＦおよび
アセトンが存在しないことを示した。

分析　Ｐｔ　Ｈ６Ｎｘ　Ｃ１゜ 計算値：Ｈ，２０２；Ｎ、９．５４；Ｃ１，２５，６３
実測値：Ｈ，１，８９；Ｎ、　　９．３３；Ｃ１，２２
５９上記の微結晶状シスプラチン１０■を秤量してＮａ
Ｃ１９０■およびマニトール１００■と一緒に１７−の
ガラスびんに入れた。この混合物に滅菌水９．９ｄ’！
ｚ加え、１分間の振とう時間内に完全な溶液をえた。上
記の微結晶状シスプラチンの別の１０〜の部分ｋ　Ｎａ
　Ｃ１（９０ｍｙ／　１０ｄ）およびマニトール（１０
０■／１０−）の水溶液１０ゴと一緒にして振とうし、
１分以内に完全に溶解させた。

（ｂ）　　上記の溶液の他の部分（４，８ｄ）を０．ｌ
Ｎ−ＨＣｌ２０−に加え、見られた沈殿全１５分間スラ
リー状にした。

固体を濾過により回収してＱ、ｌＮ−ＨＣｌ　　１５−
およびアセトン２ゴで洗浄し真空中で２０℃において１
８時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量は９８■
（収率７゜チ）であった。この生成物の１０岬の部分を
Ｎａ１ｌ　（９０Ｗ／１０１ｎｔ）およびマニ）−ル（
１０”ｉ／　１０−）ノ水溶液１０−と一緒にして振と
うし、１分以内に完全に溶解させた。

実施例２ 微結晶状シス７゛ラチンの製造 シス７−ラｆ：／（２８０１１ｖ）’ｉＤＭＦ−ＨＣＩ
溶液（濃Ｉ（ＣＩＯ，７ｔＲｔとＤＭＦ　６．５　ｔｄ
とを混合することによって調製）ＺＯｄにとかした。こ
の溶液を１時間がくはんし次いで０、ｌＮ−ＨＣｌ　　
１４−を加えた０えられた沈殿を１５分間スラリー状に
し次いで固体をｆ過により回収し、０℃の０、　Ｉ　Ｎ
　−ＨＣＩ　　２−およびアセトン４−で洗浄し真空中
で２０℃において２０時間乾燥した。微結晶性シスプラ
チンの収量は２２５キ（収率８０チ）であった。この生
成物のサンプル１０ｗｑｉＮａＣ１（９０＋ｙ／１０ｍ
）およびマニトール（１００■７１０ｍ／）の水溶液１
０−と−緒にして振とうし、３分以内に完全に溶解させ
た。この生成物の別のサンプル１０〜’ｔＮａｃｌ　　
９ｏ■およびマニトール１００ｍ９と混合した。この乾
燥混合物は水９．９１Ｈ１に５分以内に完全に溶解した
。

実施例６ シスプラチン（２１０■）をＤＭＦ−ＨＣＩ溶液（濃Ｈ
Ｃｌ０３−とＤ　Ｍ　Ｆ　２．７７とを混合することに
よって調製）６−に加えた０１時間のかくはん後に完全
な溶液かえられなかったので、追加の濃ＭＣＩ　　０１
ｍ１およびＤＭＦｏ、９−全−４５＝ 加えた。えられた溶液を１時間かくはんし次いで０．１
Ｎ−ＨＣＩ　　ａｄを加えた。見られた沈殿を１５分間
スラリー状にし、次いで固体′ｆｒ：濾過により回収し
てｏ、　１Ｎ　−ＨＣｌ１．５コおよびアセトン２１１
Ｉ７！で洗浄し真空中で２０℃において２０時間乾燥し
た。微結晶状シスプラチンの収量は１６２キ（収率７７
％）であった。

実施例４ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（２１ｏＷ）’ＩＤＭＦ−ＨＣＩ　　（９
：　１　）の溶液５２５ゴにとかした。この溶液全１時
間かくはん１次いで０．Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ　　Ｉ　Ｑ、５
ｔ＋ｔ／’ｉ加えた０えられた沈殿を１５分間スラリー
状にし次いで固体を濾過により回収して、αｌＮ−ＨＣ
ｌ　　１−およびアセトン２ゴで洗浄し真空中で２１Ｊ
’Ｃにおいて１８時間乾燥した。微結晶状シスプラチン
の収量は１６８■（収率８０％）であった。この生４６
− 放物１０ｙ（ｚＮａｃｌ　　（９０ｆｖ／１０ｍ／）お
よびマニトール（１υＤ■／１υｒｎｔ）の水溶液１０
ｆｆ＋／と一緒にして振とうし、２分以内に完全に溶解
させた。この生成物の別の１０■全ＮａＣ１９０■およ
びマニトール１００■と混合した。この乾燥混合物は滅
菌水９．９　ｍｌに２分の振とり時間内に完全に溶解し
た。

実施例５ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチン（１，０９）’ｔＤＭＦ−ＨＣＩ　　（９
：１）溶液２５ｒｎｔにとかした。透明溶液を窒素雰囲
気下で１時間かくはん１次いで０．　Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ　
　５０ｍｌ′ｊｋ加えた。えられた沈殿全１５分間スラ
リー状に１次いで固体を濾過により回収して４℃の０．
　Ｉ　Ｎ　−ＭＣＩ　　５　ｍｌおよびアセトン１０ｍ
ｅで洗浄した。固体の約／４を真空中で４０℃において
１８時間乾燥して０．１２Ｏｆの生成物をえた。残りの
固体全真空中で２０℃において１８時間乾燥してＱ、６
８２’ｆの生成物をえた。微結晶状シスプラチンの合計
収量は０８０２１（収率８０％）であった。

乾燥生成物の各１Ｌ１■のザンブル全Ｎａ　Ｃ１（９０
＋＋ｙ／１０−）およびマニトール（１００■／ｌｎｌ
　）を含む水溶液１０ｄと一緒にして振とうした。各サ
ンプルは６分以内に完全に溶解することがわかった。

２種の生成物の薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）はいずれ
の生成物中にも不純物を検出しなかった。２種の生成物
の高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）は４０℃で乾
燥した物質について９８４ｍｃｇ／ηの効力ｆ、２（３
℃で乾燥した物質について１ｕ２７ｍｃｇ／ηの効力金
それぞ扛示した。

分析　ＰｔＨ６Ｎ２Ｃ１２： 計算値：ＨＸ　Ｚ［Ｉ２；Ｎ、９．３４；Ｃ１，２５，
６５実測値（４ｕ℃で乾燥）　：Ｈ，１，７７；Ｎ、　
　９．５１　；ＣＩ、２！１．２９ 実測値（２０℃で乾燥）　：Ｈ，１，７９；Ｎ、　　９
．２１　；Ｃ１，２５，１３ 実施例６ 微結晶状シスプラチンの製造 シスプラチ／（２５Ｆ）をＤＭＦ−ＨＣＩ溶液（ＤＭＦ
１３５ｍｌに濃ＨＣｌ１５ｍ／’ｚとかして調製）６２
．５１ｎｔにとかした。この溶液を窒素下で１時間かく
はん１次いで０、ｌＮ−ＨＣｌ　　１２５ｍ１を加えた
。見られた沈殿を１５分間スラリー状に臥次いで固体ｋ
濾過により回収して０．１Ｎ−ＨＣＩ　　１２ｔｎｔお
よびアセトン２５−で洗浄ＬＪＣ空中で２０℃において
１８時間乾燥した。微結晶状シスプラチンの収量は２０
２（収率８０チ）であった。生成物のサンプル１０１ｑ
ｉＮａＣ１（９ＦＪ１Ｎｉ／１０ｍ）およびマニトール
（１ｕＯａｙ／Ｉ　Ｌｌｄ）會含む水溶液１０−と−緒
にして４９− 振とりＬ　２分以内に完全に溶解させた。

上記の生成物（２００メツシユ）　７５０　ｖｒｑＸＮ
ａＣｌ（２ｕＯメツシユ）６．７５Ｆおよびマニトール
（２００メツシユ）全十分に混合して乾燥混合配合物を
製造した。

実施例７ 滅菌した、ピロゲンのない塩化ナトリウムの製造ＮａＣ
１（１８，５ｔ　）全蒸留水６２−にとかした。この溶
液にｉ、　ａ　ｓ　ｔの活性炭（ダルコＫＢ）’ｊｉ加
え、この混合物音０．５時間かくはんした。硬質フィル
ターベーパーによる濾過により活性炭？除き、Ｐ数音迅
速にかくはんされている濃ＨＣｌ６２ｔｔに徐々に加え
た。見られた沈殿を０．５時間スラリー状にし、硬質フ
ィルターペーパーによる濾過により回収して１００℃で
１８時間乾燥した。生成物の収量は１五８ｔ（収率７５
チ）であった。

５０− 実施例８ 滅菌した、ピロゲンのないマニトールの製造マニトール
（１０り）を蒸留水６７−にとかした。活性炭（ダルコ
ＫＢ、１．Ｏｆ）’に加え、混合物全０．５時間力・く
はんした。次いで混合物全硬質フィルターケーキ；−に
よりｒ遇し、Ｐ液を迅速に攪拌さ扛ているアセトン３５
５−に徐々に加えた。えられた沈殿全０５時間スラ１ノ
ー状にし硬質フィルターペーパーによる濾過により回収
し　１００℃で１８時間乾燥した。生成物の収量はａ、
ｏｒ（収率８０チ）であった。

実施例？ 予防措置 この製品の取扱いに従事するすべての人々は彼等自身を
次のように保護すべきである。

（ａ）製造、処理および包装を行々う間は顔面マスク、
眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこと。

（ｂ）吸入または皮膚接触による薬品とのいかなるおよ
びすべての接触を避けること。

（ｃ）すべての装置および製造区域を清掃して起りうる
薬品汚染を除くこと。

方法 １、　ジメチルホルムアミ）９０ｒｎｔ’を適当なガラ
ス容器に入れ、窒素雰囲気を保持する。迅速なかくはん
全開始し保持する。米国薬局方濃塩酸１０＠／全徐々に
添加する。温度全２０〜２７℃の範囲に保持する。

（＊ジメチルホルムアミドはジメチルアミンのないもの
であるべきであり、バーディツク・アンド・ジャクンン
・ラボラトリーズのジメチルポルムアミド（ガラス器中
で蒸留）捷たはフィッシャー保証（ＡＣ８）ジメチルホ
ルムアミド、リス）Ｄ−１１９と純度においてはｙ均等
であるべきである。） ２、　２０〜２７℃の範囲の温度全保持しつ＼窒素ブラ
ンケットのもとてこの１００４の新しく調製した溶液を
迅速にかくはんしつづける。

６．５分間にわたって４グのシスズラチンを徐々に加え
る。

窒素ブランケットのもとて約１時間かくはん全つソける
。

浴液または浴液に近いものかえられる。

４、滅菌区域において無菌技術全使用して適当な滅菌し
た、ピロゲンのないガラス容器中に、滅菌した０２２ミ
クロンのミリポアフィルタ−を通して窒素圧を使用して
溶液全送入する。

５、迅速かくはん全保持したｒ液に、５分間にわたって
５３− ２０〜２７℃の滅菌した、ピロゲンのない０．　Ｉ　Ｎ
塩酸２０〇−を加える。密な、黄色微結晶か生成する。

＆　無菌技術を使用して、適当な濾過により結晶を分離
する。フィルターケーキを吸引して見かけ上乾燥物にす
る。

フィルターケーキに過剰空気を通過させてはならない。

ｐ液を保存する。

Ｚ　フィルターケーキを・２０〜２７℃の滅菌した、ピ
ロゲンのない０．１Ｎｔｉ酸１０−で洗浄する。工程６
のｆ液にこの洗浄液を加える。フィルターケーキを吸引
して見川は上乾燥物にする。フィルターケーキに過剰空
気を通過させてはならない。

フィルターケーキ−を滅菌した、ピロゲンのないアセト
ン２０−で洗浄する。フィルターケーキ全吸引して見損
は上乾燥物にする。フィルターケーキに過剰空気を通過
させてはならない。（合体したＰ液を保存するＯＦ液か
らのシス５４− プラテンの回収は下記の工程９において述べる。）８　
無菌技術全使用ｉ〜で、微結晶状シスプラチン全（光の
不存在下に）５７〜４２℃で２４時間高真空乾燥する。

収量：約５３〜３５ｆ（収率８０〜８６ｑ６）。テフロ
ンまたはポリエチレンの内張りを含む金属スクリューキ
ャップで栓ｆｆ１Ｌ、た適当な、滅菌した、ピロゲンの
ないコハク色のガラス容器中に制御された室温で光の不
存在下に黄色微結晶を貯蔵する。

９、　（ａ）　ｌ記の工程７のＰｇ、全かくはんしなか
ら０〜４℃に冷却する。無菌条件は必要でない。混合物
音かくはんなしで０〜４℃に４８時間保持する。金色の
結晶が析出する。

濾過により結晶を除く。アセトン２０−で洗浄し結晶を
（光の不存在下で）６７〜４２℃で２４時間、高真空乾
燥する。収量：約０２ｔ（収率５チ）。これらの結晶は
微結晶の形体の溶液性質金もっておらず、微結晶状シス
ブラチンをうるための上述の方法を経て再使用されるべ
きである。

（ｂ）　Ｆ液中に残る白金化合物は水およびジメチルホ
ルムアミドの蒸留によって回収することもできる。

上記の方法によって製造した、滅菌した微結晶状シスプ
ラチンの性質 １、　　Ｉ（、Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，分析：２．８分のリテ
ンション・タイムの単一ピーク（１０２８ｍｃｇ／→） ２．１．Ｒ，：構造と一致。

５、　　ＮＭＲ：Ｔ、Ｆ、Ａ、中；アセトンまたはジメ
チルホルムアミドの存在の証拠なし。

４、元素分析：式と一致。生成物は無水であると思われ
る。

５、結晶形態：偏光顕微鏡を使用して鉱油中２５０Ｘに
て、微結晶は特定の消滅を示す非常に小さな棒状物にみ
える。母体のシスプラチンはカラースペクトルの複屈折
金泥す非常に大きな不規則板状物（恐らく微結晶の大き
さの数百倍）にみえる。

Ｂ、滅菌した塩化ナトリウムの製造 １、米国薬局方の注射用滅菌水９〇−全適当なガラス容
器に入れる。かくはんを始め２０〜２６℃の範囲の流度
に保持する。塩化ナトリウム２７２を加えて溶解させる
。溶液かえられるまでかくはんを続ける。

２　かくはんを続け、ダルコＫＢ活性炭を加える。１時
間かくはんを続ける。

５、　２濾過により活性炭を除く。このカーボンケーキ
全注射用滅菌水５−で洗浄する。この洗浄液を濾過に加
える０４、窒素圧および無菌技術全使用して、Ｐ液金適
尚な、滅菌した、ピロゲンのない０２２ミクロンのミリ
ポアフィルタ−を通して、適当な、滅菌した、ピロゲン
のないガラス容器に入れる。これが溶液Ａである。

５７− ５、無菌技術を使用して、滅菌した０２２ミクロンのミ
リポアフィルタ−を通して濾過したアセトン５容量（約
５５０１ｎりヲ、迅速にかくはんしつつあるミリポアフ
ィルタ−で濾過した溶液Ａに１０分間にわたって加える
。（あるいは′また、溶液Ａ金、滅菌した０２２ミクロ
ンのミリポアフィルタ−を通して濾過した迅速にかぐは
んしつ＼あるアセトン５５０−に加えてもよい。）結晶
が生成する。

＆　かくはんを室温で０５時間つソける。

Ｚ　無菌技術全使用して、適当な濾過により結晶金除く
。

８、フィルｐ−上の結晶を、滅菌した０２２ミクロンの
ミリポアフィルタ−全通して濾過したアセトンの各４０
ｄで２回洗浄する。

９、無菌技術全使用して、フィルターから結晶を除き、
１１５〜１２５℃で２４時間空気乾燥する。収量的２１
６５２（収率８０％）。

５８− １０、この結晶を、テフロンまたはポリエチレンの内張
りを含む金属スクリューキャップで栓をした適当な、滅
菌した、ピロゲンのないコハク色のガラス容器中で貯蔵
する。

上記の方法によって製造した滅菌塩化ナトリウムの性質
ｔ　アセトンはＮＭＲによって検出されない。

２　水（カール・フィッシャー）＝代表的に約１チ。

Ｃ４滅菌したマニトールの製造 ｔ　米国薬局方の注射用滅菌水９０−を適当なガラス容
器に入れる。かくはん全始め、２０〜２６℃の範囲の温
度全保持する。マユトール１３．６ｆ’ｉ加えて溶解さ
せる。溶液かえられるまでかくはんを続ける。

２　かくはん金続け、ダルコＫＢ活性炭１．４ｆｆ加え
る。

かくはん全１時間続ける。

３、濾過により活性炭を除くｏこのカーボンケーキを米
国薬局方の注射用滅菌水５１１ｔで洗浄する０この洗浄
液ｔｒ液に加える。

４　窒素圧および無菌技術全使用して、このｒ液を適当
な、滅菌した、ピロゲンのない０．２２ミクロンのミリ
ポアフィルタ−全通して、適当な、滅菌した、ピロゲン
のないガラス容器に入れる。

５、無菌技術を使用して、滅菌した０２２ミクロンのミ
リポアフィルタ−を通して沢過したアセトン５００ｄ金
、迅速にかぐはんしつつある上記のＰ液に１０分間にわ
たって加える。結晶が生成する。（あるいはまた、上記
のＰ′ＷＬ金、滅菌した０、２２ミクロンのミリポアフ
ィルタ−を通してｒ遇した迅速にかくはんしつ＼あるア
セトン５００−に１０分間にわたって加えてもよい。）
室温で０．５時間かくはん金続ける。

＆　無菌技術を使用して、適当な濾過により結晶を除く
。

７、　フィルター上の結晶を、滅菌した０、２２ミクロ
ンのミリポアフィルタ−全通して濾過したアセトン各２
０−で２回洗浄する。

８、無菌技術を使用して、フィルターから結晶を除き、
１００〜１１５℃で２４時間空気乾燥する。収量：約１
１４２（収率８４チ）。

９　テフロンの内張りを含む金属スクリューキャップで
栓をした適当な、滅菌した、ピロゲンのないコハク色の
ガラス容器中でこの結晶を貯蔵する。

ｔ　アセトンはＮＭＲによって検出されない。

２、水（カール・フィッシャー）二代表的に約０４〜１
％。

処方 ６１− １０〜シスプラチンの　ＩＱ＋＋９のシスグラチンの滅
菌マニトール　　　０．１０ｏＯｆ　　　　　１０００
．Ｏｆ’滅菌塩化ナトリウム　　０．０９００Ｆ　　　
　　　　９００．Ｏｆ注射用滅菌水　　　　０．０２５
　１ｎｔ＊２５０．００ａｄ”（米国薬局方） ＊使用する水の量はＪ［な濃度の湿式粉砕物をうるため
の関数として変えることができる。水は処理中に除去さ
れる。

製造指針（後記の安全上の予防措置参照）１、無菌技術
および適正な滅菌した、ピロゲンのない装置を使用して
、滅菌した、ピロゲンのないマニトールおよび滅菌した
、ピロゲンのない、塩化ナトリウムを別々にミル粉砕し
て４０メツシユふるいを通過するものとする。

２、無菌技術を使用して、必要量の粉砕した、滅菌した
、ピロゲンのないマニトールおよび塩化ナトリウムを、
適正６２− な滅菌した、ピロゲンのない、ブレンダーに入れる。か
くはん棒を装備１〜た、ジャケット付き真空Ｖ−ブレン
ダーまたはコーンブレンダーが望ましい。１時間ブレン
ドする。

３　米国薬局方の注射用の滅菌した、ピロゲンのない水
の十分量＊を少しづつ、ブレンダーの回転棒をとおして
加える。ブレンダーは適当な濃度の粉砕物が生成するま
で回転させる。注射用水のそれぞれの添加後、かくはん
棒を２時間のブレンド期間中５分間ずつ２回操作する。

＊処方中に示す水の累は小規模実験操業において決定す
る。より大きなバッチ全製造するために使用する装置に
依存して、適当な濃度の粉砕物全製造するに必要な水の
量は処方中に示す櫂から変化し７てもよい。

４、適当な粉砕物かえられたら、かくはん棒をはずして
ブレンダーの回転全続け、５０〜７０℃にセットしたジ
ャケット中の加熱水によりブレンダー中で２４時間また
は水分含量が０３悌以下になるまで真空乾燥を行なう。

あるいは捷た、混合物全ブレンタ”−から除いて滅菌し
たアビイン真空オーブン中で５０〜６０℃において４８
時間乾燥してもよい。

５、無菌技術全使用して、乾燥ブレンドを、滅菌した、
ピロゲンのない６０メツシユまたはそれと均等のふるい
全備えた適当な、滅菌した、ピロゲンのないミルに通す
。

＆　ミル粉砕した、滅菌した粉砕物を適当な、滅菌した
、ピロゲンのないブレンダーに入れ、４時間または内容
物の均質性がえられるまで、ブレンドする。

ｌ　この粉末を、テフロンまたはポリエチレンの内張り
を含む金属スクリューキャッフ”で栓をした適当な、滅
菌した、ピロゲンのないコハク色のガラス容器中で貯蔵
する。あるいはまた、必要量の滅菌したブレンドをブレ
ンダー中に残し、必要量の微結晶状シスプラチンを加え
て注射用シスプラチンを製造してもよい。

安全上の予防措置 この製品の取扱いに従事するすべての人々は彼等自身を
次のように保護すべきであ。

（ａ）製造、処理および包装を行なう間は顔面マスク、
眼の保護具、手袋および保護衣全着用のこと。

（ｂ）吸入または皮膚接触による薬品とのいかなるおよ
びすべての接触を避けること。

（ｃ）すべての装置および製造区域全清掃して起りうる
薬品汚染を除くこと。

〔ラベル表示はガラスびん１本当りシスジアンミンジク
ロロ白金■（シスプラチン）１０■である〕予防措置 ６５− この製品のバッチ処理に従事するすべての人々は彼等自
身を次のように保護すべきである。

（ａ）製造、処理および包装を行なえ間は顔面マスク、
眼の保護具、手袋および保護衣を着用のこと。

（ｂ）薬品のいかなるおよびすべての吸入または皮膚接
触を避けること。

（ｃ）すべての装置および製造区域を清掃して起りつる
将来の汚染を除くこと。

処方 ０．２０００ｆ　　２０．００ｆ ６６一 ＊シスプラチンのこの重責は１０００　ｍｃｇ／ｌｎｇ
の効力を想定している。使用するシスプラチンの量を計
算するために、次式を使用する。

製造指針 １、無菌技術および適正な滅菌した、ピロゲンのない装
置を使用して、滅菌したピロゲンのないマニトールおよ
び滅菌した、ピロゲンのない塩化ナトリウムを別々にミ
ル粉砕して４０メツシユふるい全通過するものとする。

２　必要量のふるいをかけた、滅菌した、ピロゲンのな
い塩化ナトリウムおよびマニトールを適正な、滅菌した
ピロゲンのない混合物またはブレンド装置中で１時間混
合する。

かくはん棒を備えた■−ブレンダーまたはコーンブレン
タ゛−が望ましい。

３　微結晶状シスプラチン全滅菌した４０メツシユのふ
るいに通してかた１りをなくす。上記工程２からの混合
物（または前記工程りからの粉砕物）に、必要量の滅菌
した、ピロゲンのない微結晶状シスプラチン全３回にわ
たって別々に且つはｙ等量ずつ加える。それぞれの添加
後、３０分間ブレンドする。混合物を滅菌した４０メツ
シユのふるいに通し、ブレンダーにもどす。均一混合物
かえられるまで３０分間あるいはそれ以上混合する。

４、この混合物を、テフロンの内張りを含む金属スクリ
ューキャップで栓をした適当な、滅菌した、ピロゲンの
ないコハク色のガラス容器中に入れる。このバルク状物
を暗所で貯蔵する。

５、必要量の混合換金適当な、滅菌した、ピロゲンのな
いコハク色のガラスびんに充てんする。適当な、滅菌し
た、ピロゲンのないテフロン被覆ゴム栓で栓をして密封
しそしてアルミニウムキャップで密封する。このガラス
びんを暗所で貯蔵する。

６、　この１０岬のシスプラチンの入ったガラスびんは
米国薬局方の注射用滅菌水１〇−以上で２２〜５０℃に
おいて再生しなければならない。透明液は３分の振とう
時間内に見られるべきである。０．５　ｍｙ　／−以上
の濃度のシスグラテン溶液は冷蔵されるべきではない、
シスプラチンが溶液から晶出するからである。

喘・許出願人　　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー
代理人　弁理士　用瀬良治 同　　　弁理士　斉　藤　武・彦 ６９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　少なくとも約８０チが約５ミクロン未満であり、約
   ２０チ以下が５〜２０ミクロンの範囲にあり、そして２
   ０ミクロンより大きい粒子が実質的に存在しないところ
   の粒径分布をもつ安定な微結晶状シスプラチンであって
   、その結晶形がＸ線粉末回折図によって凍結乾燥シスグ
   ラテンの結晶形と容易に区別され、且つ１岬／−の濃度
   で約５分間以内に完全に水に溶解する微結晶状シスプラ
   チン。 ２、実質的に下記のＸ線粉末回折図をもつ特許請求の範
   囲第１項記載の微結晶状シスプラチン。 １５．８１　　　　　１００　　　　　、、　６．４０
   ７１４．９３　　　　　　　　８４　　　　　　　５．
   ９２９１６．２６　　　　　　　　７１　　　　　　　
   ５．４４７２４．０５　　　　　　　２７　　　　　　
   　３，６９７２６．５７　　　　　　　　２２　　　　
   　　　３．３５２２Ｂ、５７　　　　　　　　１６　　
   　　　　５Ａ４５５０．５５　　　　　　　　　１３　
   　　　　　　２．９４３５５．１４　　　　　　　　１
   ５　　　　　　２．７０１３、該微結晶状シスプラチン
   が滅菌しである特許請求の範囲第１ｍ１たけ第２項記載
   の微結晶状シスプラチン。 ４、滅菌水１−当り微結晶状シスプラチン１■の濃度で
   約３分間以内に滅菌水により再生しうる、且つ人体に静
   脈投与するに適した、単位調剤形の密封容器中の滅菌し
   た安定な微結晶状シスプラチンであって、該微結晶状シ
   スグラテンが少なくとも約８０チが約５ミクロン未満で
   あり、約２０チ以下が５〜２０ミクロンの範囲にあり、
   そし−ｔ１２ａ’・　ミクロンより大きい粒子が実質的
   に存在しないところの粒径分布金もち、その結晶形がＸ
   線粉末回折図によって凍結乾燥シスプラチンの結晶形と
   容易に区別される滅菌した単位調剤形の微結晶状シスプ
   ラチン。 ５、該微結晶状シスプラチンが実質的に下記のＸ線粉末
   回折図をもつ特許請求の範囲第４項記載の滅菌した単回
   調剤形の微結晶状シスプラチン。 １３．８１　　　　　　　　１００　　　　　　　　６
   ．４０７１４．９３　　　　　　８４　　　　　５．９
   ２９１６．２６　　　　　　７１　　　　　５．４４７
   ２４．０５　　　　　　２７　　　　　３．６９７２６
   ．５７　　　　　　２２　　　　　３．３５２２Ｂ、３
   ７　　　　　　１６　　　　５，１４３３０．５５　　
   　　　　１３　　　　　２９４５３３．１４　　　　　
   　１５　　　　　２．７０１＆　滅菌水１ｆｎｔ尚り微
   結晶状シスプラチン１′Ｈ１の濃度で約４するに適（〜
   た、単位調剤形の密封容器中の滅菌した安定な微結晶状
   シスプラチンの乾燥混合物であって、該乾燥混合物が微
   結晶状シスプラチン１〜当り約１〜約２０■の濃度の塩
   化ナトリウムの存在によって生ずる塩素イオンと均等の
   量の滅菌１７た、非毒性の、製薬上許容しうる無機塩素
   イオン源金も含み、核微結晶状シスプラチンが少なくと
   も約８０チが約５ミクロン未満であり、約２０チ以下が
   ５〜２０ミクロンの範囲にあり、そして２０ミクロンよ
   り大きい粒子が実質的に存在しないところの粒径分布を
   もち、該微結晶状シスプラチンの結晶形がＸ線粉末回折
   図によって凍結乾燥シスプラチンの結晶形と容易に区別
   される、乾燥混合物。 ７　無機塩素イオン源が塩化す）　ＩＪウムである特許
   請求の範囲第６項記載の乾燥混合物。 ８、塩化ナトリウムが微結晶状シスプラチン１η当り約
   ９■の濃度で存在する特許請求の範囲第７項記載の乾燥
   混合物。 ９　滅菌水１−当り微結晶状シスプラチン１Ｗｒｇの濃
   度で約３分間以内に滅菌水により再生しうる、且つ人体
   に静脈投与するに適した、単位調剤形の密封容器中の滅
   菌した安定な微結晶状シスプラチンの乾燥混合物であっ
   て、該乾燥混合物が微結晶状シスグラテン１ｑ当り約２
   η〜約１５０■の濃度で慣用の無害な、生理学的に許容
   しうる賦形剤をも含み、該微結晶状シスプラチンが少な
   くとも約８０チが約５ミクロン未満であり、約２０チ以
   下が５〜２０ミクロンの範囲にあり、そして２０ミクロ
   ンより大きい粒子が実質的に存在しないところの粒径分
   布をもち、該微結晶状シスプラチンの結晶形がＸｉ粉末
   回折図によって凍結乾燥シスプラチンの結晶形と容易に
   区別される、乾燥混合物。 ５− １０　賦形剤がマニトールである特許請求の範囲第９項
   記載の乾燥混合物。 １１マニトールが微結晶状シスグラテン１■当り約１０
   ｍｇの濃度で存在する特許請求の範囲第１０項記載の乾
   燥混合物。 １２滅菌水１−当り微結晶状シスグラテン１ηの濃度で
   約３分間以内に滅菌水により再生しうる。且つ人体に静
   脈投与するに適した、単位調剤形の密封容器中の滅菌し
   た安定な微結晶状シスグラテンの乾燥混合物であって、
   該乾燥混合物が微結晶状シスプラチン１Ｗ１１当り約１
   〜約２０■の濃度の塩化ナトリウムの存在によって生ず
   る塩素イオンと均等の量の滅菌した、非毒性の、製薬上
   許容しうる無機塩素イオン源と、該微結晶状シスグラテ
   ン１１＋ｖ当り約２η〜約１５０■の濃度での慣用の無
   害な、生理学的に許容しうる賦形剤とを共に含み、該微
   結晶状シスプラチンが少なくと６一 も約８０チが約５ミクロン未満であり、約２０％以下が
   ５〜２０ミクロンの範囲にあり、そして２０ミクロンよ
   り大きい粒子が実質的に存在しないところの粒径分布を
   もち、該微結晶状シスプラチンの結晶形がＸ線粉末回折
   図によって凍結乾燥シスプラチンの結晶形と容易に区別
   される、乾燥混合物。 １５　無機塩素イオン源が塩化ナトリウムであり、賦形
   剤がマニトールである特許請求の範囲第１２項記載の乾
   燥混合物０ １４　塩化ナトリウムが微結晶状シスプラチン１η当り
   約９■の濃度で存在し、マニトールが微結晶状シスプラ
   チン１■当り約１０■の濃度で存在する特許請求の範囲
   第１３項記載の乾燥混合物。 １５微結晶状シスプラチンが実質的に下記のＸ線粉末回
   折図をもつ特許請求の範囲第６項、第７項、第８項、第
   ９項、記載の乾燥混合物。 １５．８１　　　　　　１００　　　　　６．４０７１
   ４．９５　　　　　　　Ｂ４　　　　　５．９２９１６
   ．２６　　　　　７１　　　　　５．４４７２４．０５
   　　　　　　２７　　　　　３，６９７２６．５７　　
   　　　　２２　　　　　３．３５２２Ｂ、３７　　　　
   　　　Ｉ６　　　　５．１４５５０３５　　　　　　１
   ３　　　　　２．９４３３３．１４　　　　　　１５　
   　　　　２．７０１１＆次の連続工程すなわち、 （ａ）約６Ｎ〜約１２Ｎのｍ度の塩酸水溶液を容量で約
   １％〜約２０チ含む液体有機アミドからなる第１溶液を
   調製し、（ｂ）この第１溶液１を当り約１０〜約６０ｆ
   の量でシスプラチンをこの第１溶液にとかして第２溶液
   を調製し、（ｅ）この第２溶液？、かきまぜながら、水
   または約０．２Ｎ１での濃度の希塩酸水溶液と約り０℃
   〜約４０℃の温度で混合して微結晶状シスグラテン全形
   成させ、（ｄ）この微結晶状シスプラチンｋ濾過にエリ
   回収し、（、）回収した微結晶状シスプラチン全水捷た
   は約０．２Ｎ壕での濃度の塩酸水溶液で洗浄し くｆ）任意に、この微結晶状シスプラチン金非反応性、
   水混和性の揮発性有機溶媒で更に洗浄し、そして（ｇ）
   任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチンを乾燥する
   こと、 からなる微結晶状シスプラチンの製法。 １Ｚ液体有機アミドが第５級アミドである特許請求の範
   囲第１６項記載の方法。 １８、次の連続工程すなわち、 （ａ）約１２Ｎの濃度の塩酸水溶液を容量で約５チ〜約
   １５９− チ含む液体有機第３級アミドからなる第１溶液を調製呟
   （ｂ）この第１溶液１ｔＡり約４Ｏｆの量でシスプラチ
   ンをこの第１溶液にとかして第２溶液金調製し、（Ｃ）
   この第２溶液を、かきまぜながら、水捷たは約０．２　
   Ｎまでの濃度の希塩酸水溶液の約０７５〜約２５容量と
   はソ室混で混合して微結晶状シスプラチンを形成させ、
   （ｄ）この微結晶状シスプラチンｋＷ過により回収し、
   （、）回収した微結晶状シスプラチン全豹０．２Ｎ’Ｅ
   での濃度の塩酸水溶液で洗浄し くｆ）任意に、この微結晶状シスプラチンを非反応性、
   水混合性の揮発性有機溶媒で更に洗浄し、そして（ｇ）
   任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチンを乾燥する
   こと、 からなる特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １９、　液体有機第３級アミドがＮ、Ｎ−ジアルキルホ
   ルムアミ１０− ド、Ｎ、Ｎ−ンアルキルアセトアミドまたはＮ−メチル
   −２−ピロリジノンである特許請求の範囲第１８項記載
   の方法。 ２０　次の連続工程すなわち、 （、）約１２Ｎの濃度の塩酸水溶液を容量で約１０チ含
   むジメチルボルムアミドからなる第１溶液全調製し、（
   ｂ）この第１溶液１を当り約４０９の１．でシスプラチ
   ンをこの第１溶液にとかして第２溶液を調製し、（ｅ）
   この第２溶液を、かき１ぜながら、約０．１Ｎの濃度の
   希塩酸水溶液２容量とほぼ室温で混合して微結晶状シス
   グラテンを形成させ、 （ｄ）この微結晶状シスプラチンｆ濾過により回収し、
   （ｅ）回収した微結晶状シスプラチンを約α１Ｎの濃度
   の塩酸水溶液で洗浄し、 （ｆ）任意に、この微結晶状シスプラチンを（低級）ア
   ルカノールおよびジ（低級）アルキルケトンからえらば
   れた非（ｇ）任意に、この洗浄した微結晶状シスプラチ
   ン全乾燥すること、 からなる特許請求の範囲第１６項記載の方法。