JPS63239292A - 白金細胞毒性剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明に、次の式（Ｉ）： で表わされるシス−ジアンミン−ｘｔ、ｘ−シクロプタ
ンジカルデキシレート白金錯体に基礎を置く抗−腫瘍療
法剤、及びその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

錯１）は、シス−白金（シス−ＤＤＰ　＝シスジアミン
ジクロロ白金錯体）及び次の一般式のシスー配置アミノ
−に）とアシトリＩンド■にょシ特徴付けられるその誘
導体の細胞毒性（ｅｙｔｏａｔａｔｉｃ）効果の発見の
後間もなく合成された最初の配位白金化合物に属する。

容易に溶解し、加水分解に対して安定であシそして活性
な、高い抗−腫瘍活性を有し且つ最小の不所望の特徴を
有する錯体、すなわち高い治療指数を有する錯体を開発
し又は見出すために広範な研究が行われてきた。

錯体（Ｉ）は最初他のマロネート−白金（ｎ）化合物と
一緒に１９７２年に合成され（米国特許屋４．１４０，
７０７　）　、そしてそれ以来、池の試験された化合物
と比較した場合のこの細胞毒性剤の利点が実験的研究及
び臨床的研究の両者において確認され、これに基いて化
合物（Ｉ）は１９８６年幾つかの国においである種の悪
性疾患の治療のために適用されることが認められた。

Ｄｈａｒａ　（Ｉｎｄｉａｎ　Ｌ　Ｃｈｅｍ、　８＋　
１９３＊１９７０）　　に従う錯体（Ｉ）の既知の合成
方法は次の反応式により記載することができる。

これら２つの反応は上昇した温度において行われ、そし
て錯体（Ｉ）は反応混合物を冷却した後に単離される。

再結晶化された生成物の品質は理論組成と確認された元
素組成との間の良好な一致により証明される（米国特許
Ａ４，１４０，７０７　を参照のこと）。

上に言及した方法は、最も用いられる可能性が高いが、
多くの欠点を有する。第一の合成段階において、反応に
入る化合物間の比率を非常に正確に維持する必要があシ
、そして場合によりては過剰のＡｇ中をＣｔ−の添加に
よって除去する必要があシ、これは遠心分離又は限外濾
過の反復を必要とする。

コロイド状の一塩化銀及び水−硝酸−白金錯体は非常に
光感受性の物質であシ、前者はコロイド状銀に分解され
やすく、この触媒活性及び生物学的活性は今の場合は不
所望であフ、後者（ＡＱＮ）は、永逝の拠侃実験によれ
ば、高度に毒性のオリコ゛マーを生成し、これは結局抗
腫瘍療法の観点から効果的でない（Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、　１６＊　１５２５及び１１９２゜１９７０　；
　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　９９．７７７
、１９７７　）。

これらの事実は合成の第二段階における副反応の過程に
影響を与え、そして非常に類似した元素組成を有する不
溶性錯体の形成が生成物、すなわち錯体（Ｉ）ｔ−もた
らす。このような副産物は熱いうちにできるだけ早く反
応混合物から、例えば濾過により、そしてさらに粗錯体
（Ｉ）の再結晶化により取シ出さなければならない。

高感度のクロマトグラフ法（ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）及びス
ペクトル法（ＮＭＲ、ＡＡＳ　）による生成物の詳細な
分析的評価により、この様にして合成された錯体（Ｉ）
は非常に特別な場合にのみ９７〜９８−の純度を有する
こと、及びこのものは常に約１０−３％の、すなわち一
般の薬局方標準の限界の値の銀を含有することが明らか
となった。チェコスロバキア薬局法は医薬製剤中に最大
１Ｏ−５チを許容する。

専門文献又は特許文献のいずれにおいても微結晶（ｍ１
ｃｒｏ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　）鎖体（Ｉ）の製造
の可能性及び性貴についてのデータは見出されない。白
金を基礎とする細胞毒性剤の内、シス−白金を塩酸によ
りジメチルホルムアミド溶液から沈澱せしめることによ
り微細化シスー白金を製造する方法のみが知られている
。

〔発明が解決しようとする課題） 今まで知られている方法により製造された錯体（Ｉ）の
物理的性質は、それをさらに加工して投与に適する医薬
形にする観点から有利ではない。多結晶（ｐｏｌｙｃｒ
ｙａｔａｌｌｉｎｅ　）であり、低い速度でのみ水に溶
解する５０〜２０００μｍの範囲の粗い粒子である。技
術的観点から、この様な生成物は微結晶医薬形態を得る
ために凍結乾燥のために計画された溶液を調製するため
に使用するのに適当ではなく、そして無菌粉状混合物、
すなわちいわゆる乾燥注射剤を調製するために非常に不
満足なものである。

〔課題を解決するための手段〕 この発明の目的は、上記のような従来技術の欠点を除去
し、そして次の一般式（Ｉ）：で異わされるシス−ジア
ンミン−１，１−シクロブタンジカルボキシレート白金
（Ｉｔ）を基礎とする改良された白金細胞毒性剤を提供
することである。

この発明に従えば、この薬剤は、０〜２５μｍの大きさ
を有する粒子６０％以上、０〜５０μｍの大きさを有す
る粒子９５チ以上、セして０〜７５μｍの大きさを有す
る粉子９９チ以上を含んで成シ、そして９８チ以上の純
度を有し、そして銀含量は１０−５チを超木な−い。

この細胞毒性剤の適用形は錯体（Ｉ）の無菌の乾燥微結
晶粉末、並びに場合によっては医薬として許容される助
剤、例えばサツカライド及び／又は有機酸及び／又はヒ
ドーロキシ酸及び／又はこれらの塩、あるいは場合によ
ってはアルカリ金属塩化物及びアルカリ土類金属塩化物
から成る。

この細胞毒性剤の適用形は好ましくは、１重量部（Ｄ錯
体（Ｉ）並びに０．１〜１０重量部のラクトース及び／
又はグルコース及び／又はサッカロース及び／又はクエ
ン酸及び／又はアスコルビン酸、又はその塩、及び／又
は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムも
しくは塩化カルシウムから成シ、これらが１００〜２０
００重量部の注射用水に溶解されておシ、そして溶液の
戸が２〜７である。

錯体（Ｉ）の製造方法は、次の一般式（■）：（式中Ｘ
及びＹは塩素、臭素又はヨウ素原子である） で表わされるシス−ジアンミンジハロダン白金（Ｉｔ）
錯体及び／又は核錯体（ＩＩ）の加水分解生成物１重量
部、１〜５重量部の１．１−シクロプタンジヵル？ン酸
及び／又はその塩及び／又はそのエステル、場合によっ
ては０〜１０重量部の水混和性有機溶剤、例えばエタノ
ール、イングロパノール又はグリセロールを含有する水
３〜３０重量−並びに場合によっては吸着剤（ト）を含
んでなる−４〜１１の反応混合物を、２０℃〜１００℃
の温度において攪拌しそして／又はそれに１〜３００分
間好ましくは１６〜５０　ｋＨｚの周波数の音波を適用
し、次にこの混合物を、場合によっては、０．０１〜０
．５嵐量チの吸着剤（ト）により洗浄し、濾過しそして
５℃未満から５０℃までの温度に２〜ｂ 速度で冷却し、これを好ましくは攪拌及び例えば１５〜
２０　ｋＨｚの周波数の音波に暴露し、次に分離された
錯体（Ｉ）を単離し、そして場合によっては洗浄し、乾
燥しそして分別することを特徴とする。

所望により、錯体（Ｉ）の１重量部を、場合によっては
０．００１〜０．１３を置部の１，１−シクロプタンノ
カル？ン酸及び／又はその塩を含有する水５〜２５重量
部に、７０℃〜９５℃の温度において、又は場合によっ
ては０．００２〜０．５重量部の吸着剤（イ）により、
溶解し、濾過しそして溶液を５℃〜θ℃から５０℃まで
の温度に２〜ｂ 度で攪拌下で、そし好ましくは例えば１５〜２０ｋＨｚ
の周波数の音波に暴露し、微結晶生成物を単離し、それ
を洗浄し、そして場合によってはそれを乾燥しそして分
別することにより、前記錯体（Ｉ）を処理することによ
り、この発明の方法を進行することができる。

錯体（Ｉ）の処理において使用される吸着剤（ト）は好
ましくは活性炭素及び／又はイオン交換体であり、錯体
（Ｉ）は単離された後、好ましくは水及び／又はジメチ
ルホルムアミド及び／又はジメチルアセタミドにより洗
浄される。

微結晶錯体（りを基碇とする白金細胞毒性剤は多くの有
利な性質を有する。このものは非常に容易に水、水性グ
ルコース溶液、デキストロース溶液又はリンゲル溶液に
溶解する。無菌の微結晶錯体（Ｉ）の通常の療法投与量
である８ｏｏｒｎ９は３分間未満で溶解し、これはおよ
そ、技術的、時間的及び労働力の観点から相対的に非常
に要求される方法により調製される、それに適用される
凍結乾燥注射剤の溶解速度である。

錯体（Ｉ）の微結晶形は、この細胞毒性剤の療法形態（
すなわち、乾燥注射剤）の製造のために必要な榮件であ
る。５〜５０μｍの錯体粒子の比較的狭いサイズの分布
は、技術的一点からのみならず、投与前の溶解速度の観
点から有利である。なぜなら、この様な紛状材料の物理
的性質は適当な包装への一定量のその再現性ある調整を
可能にするからである。

微細晶錯体（Ｉ）の弛み（Ｉｏｏｓｅｎａｓａ　）はま
た、薬学的に許容される助剤により適切に調整すること
ができ、この助剤は錯体のよシ高い安定性、又は患者に
投与するために計画された適用溶液の生理学的パラメー
ターの達成に寄与することができる。

錯体（Ｉ）の乾燥療法剤形は、適切な純度及び粒度を有
する生理的に許容される助剤の調製を含む非常に無菌的
な条件下で、又は例えばイオン化照射による療法剤形態
の最終殺菌を必要とする条件下で調製される。

この発明の白金細胞毒性剤の粒子組成及び他の性質はま
た他の療法剤形態、例えば液状形又は凍結乾燥形を調製
する沈めにも有利であり、ここで凍結乾燥形とは錯体（
Ｉ）及び場合によっては助剤の凍結された溶液の真空昇
華により調製されたものを意味する。

この発明の錯体（Ｉ）の非常に重要な性質はその高い純
度であシ、これはクロマトクラ７法（ＴＬＣ及び即ＬＣ
）により試験した場合、水無含物質から計算すれば９８
〜９９，８％の値に達する。

錯体（Ｉ）の鉄含量は、無炎原子吸収分光光変性により
試験された場合実質的に検出限界未満であるが、しかし
常に１０”５％のレベルである。すなわち、前記の既知
法のいずれかにより調製された錯体（Ｉ）の検体におけ
るよシ２ケタ低い。

なお、錯体（Ｉ）の生物活性、特にその抗腫瘍効果、又
は治療指数（Ｎ＠ｏｐｌａｓｍａ　３１．６４１−６４
７．１９８４）、低い毒性、％に実験動物における腎毒
性及び胃腸毒性（Ｉ４ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｏｎａ
ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｏｎｇｒｅｓａ＋ブタペスト、１
９８６−　Ａｈａｔｒ−Ａ　２５８５，４５５３，４５
６１−４５６９）　、（さらに第■及び第■臨床試験に
おいてヒトで確認された（前記Ａｂａｔｒ、　Ａ　１７
４６　）　）は、その高純度物に相当する。

この発明に従う錯体（Ｉ）の製造方法の利点は、その前
記の性質のみならず、原料及び労働力の比較的少ない消
費、並びに衛生的な製造条件に存在する。

錯体（Ｉ）の合成は硝酸銀又は他の銀化合物の非存在下
で単一段階において行われ、このことが白金の回収及び
再循還金谷易に調節可能なものとする。

シスーゾアンミンジハロｒン白金Ｑｌ）錯体〔すなわち
、錯体（■）〕の反応の収量は、反応体のある比率から
、１．１−シクロブタンジカルがキシレートリガンド源
の他の超理論量に対して敏感過ぎることはなく、このた
め、錯体（ｎ）の個々の平衡成分の代表、又は全成分を
正確に知ることを必要としないで、錯体Ｑｌ）を明確に
された性質を有する粉末の形態でのみならず、溶液、懸
濁液、湿ケーキ、又は加水分解生成物の混合物の形態で
も合成のために、使用することができる。

不均一反応混合物を攪拌するため、及び化学的バランス
及び物理的バランスの両者の正の値を得るために、音波
特に超音波のエネルギーを使用することが、容易に利用
可能な超音波源を適用しながら比較的小さい反応容量中
で非常にまれな生物学的に活性な物質が合成されるこの
タイプの系のために特に有利である。

この発明の方法はまた、異る方法で合成された錯体（Ｉ
）を精製するために、例えば水錯体の鉄含量を減少せし
め、そして微細形の錯体（Ｉ）を調製するためにも適当
である。

次に、この発明を例によりさらに具体的に説明するが、
これによりこの発明の範囲をなんら限定するものではな
い。

例１゜ ２００ｔ１の１．１−シクロブタンジカルボン酸を５０
９ｍｊの水に溶解し、そして攪拌及び冷却のもとで、７
１０ｐの１５チ水酸化ナトリウム溶液を添加することに
より溶液の声価を５．９に調整した。攪拌しながら、水
浴中で８８℃に加熱し、セして１７０９の水に懸濁され
た１００ｇのシス−ジアンきンジクロロ白金（ＩＩ）錯
体をそれに加えた。

この温度において反応混合物を１５分間攪拌し、次に１
９の活性炭素を添加した後、活性炭素層及び０．２μｍ
のポロシティ−のダイアフラムを通してそれを濾過した
。

攪拌及び２０　ｋ＆の周波数の音波への暴露のもとで、
Ｆ液を１０分間にわたって２３℃に冷却した。次に、得
られた懸濁液を濾過することにより結晶化生成物を単離
し、８０ｇの水１．ジメチルホルムアミド及び再度水に
より逐次洗浄し、吸引Ｆ取し、そして５０℃以下の温度
において真空乾燥話中で乾燥した。

７３ｇの微結晶生成物、すなわち、９８．５％のクロマ
ドグ２フイ一純度を有し、そして２５μｇ以下の大きさ
の粒子９０チそして５０μｍ以下の大きさの粒子９９％
から成る錯体（Ｉ）を得た。

５０■のこの物質は、１０ｄの水中で振とうした場合、
１°分間以内に溶解した・ 例２゜ ａ）２０１１のシス−（（ＮＨ，）２ｐｔｎｒ２）を、
（計算による）１４．９ｇの１，１−シクロプタンジカ
ルがン酸、４０Ｉのグリセリン、２０ｇの陰イオン交換
体（ＯＨｆｉ）及び２ｇの活性炭素を含有するシクロプ
タンジカルがン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６，５）４０
０ｇに清濁した。この反応混合物を５０℃にて３時間攪
拌し、この後これをダイアフラム（０，２μｍのポロシ
ティ−）を通して濾過し、そして透明な溶液を超音波場
中で攪拌しながら２０℃に冷却した。結晶化した生成物
を濾過により単離し、そして３０ｍｊの水、ジメチルホ
ルムアミド及び再度水により逐次洗浄した。

ｂ）１０Ｉｉのこうして得られた錯体（Ｉ）を、攪拌及
び２０　ｋＨｚの周波数の音波への暴露のもとで、１ｇ
の１，１−シクロブタンジカルボン酸を含有する１２０
ｇの水中に８０℃にて溶解した。この溶液を限外一過に
かけ、そして超音波場中激しい攪拌のもとで、５分間に
わたシ１０℃に冷却した。

次に、錯体（Ｉ）を濾過により単離し、水で洗浄し、そ
して吸収戸数した。アセトン中化合物（Ｉ）の懸濁液を
濾過しく４０μｍメッシ、Ｌ）、微細画分を一過により
て単離し、吸引戸出し、そして乾燥した。

９９．３％クロマトグラフィー純度を有し、４０μｍよ
シ小い粒子９９チを含有する生成物を得た。

５０１Ｒ９のこの物質は１０ゴの水中に３０秒間で溶解
した。

例３゜ １５０ｇの水（ｐ）１７．５）中に２０９のシス−ジア
ンミンジクロロ白金ω）錯体を入れ、そして４５℃にて
、１．ｌ−シクロプタンジカルがン酸のエチルエステル
１５．６．９及び１０ＩＩの陰イオン交換体（ＯＨ型つ
を添加し、この後、反応混合物を攪拌。

し、この間１．５時間にわたり５９　ｋＨｚの周波数の
超音波に暴露した。次に、０．５９の活性炭素を添加し
、そして混合物を限外濾過にかけた。攪拌及び２０−の
周波数の超音波への暴露のもとで、溶液を２分間２０℃
に冷却し、そして分離された錯体（Ｉ）を一過により単
離し、水及びジメチルスルホキシドで洗浄し、そして例
２ｂＫ記載したようＫして精製した。

９８．８％のクロマトグラフィー純度の微細結晶錯体（
Ｉ）が６９得られた。

例４゜ １１５ｇの１，１−シクロプタンジカル？ン酸二ナトリ
ウムを６００ｇの水に溶解し、そして６３５ｙのシスー
ジアンミンジアクアジニトレート白金（ＩＩ）錯体水溶
液（８０ｒｎ９／−の白金含量）を加えた。４０　ｋＨ
ｚの周波数の超音波に暴露しながら混合物を攪拌し、そ
して３５℃に７分間にわたシ加熱した。５分間以内に、
溶液を超音波場中で攪拌しなから０℃に冷却し、次に生
成物を濾過により単離し、そして５０１１１１の水で２
回洗浄した。

最後に、例２ｂＫ記載したようにして無菌的条件下での
再結晶化により精製した。

５２ｆ！の微結晶錯体（Ｉ）（９９，２％のクロマトグ
ラフィー純度）が得られた。

この生成物１０００±５０１ｎ９を無菌の１００ｍ＆ピ
ンに入れ、無菌ゴム栓により閉じ、そしてアルミニウム
キャッグによりシールした。

１０００ｒｎ９ずつの錯体（Ｉ）を無菌の微細粉末の形
で収容した５０個の薬剤ピンを得た。この粉末は投与前
１００ｔ６’の無菌の５チグルコース溶液に溶解される
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるシス−ジアンミン−１，１−シクロブタン
   ジカルボキシレート白金（II）錯体を基礎とし、これが
   ０〜２５μｍの大きさを有する粒子６０％以上、０〜５
   ０μｍの大きさを有する粒子９５％以上、及び０〜７５
   μｍの大きさを有する粒子９９％以上を含んで成り、そ
   して９８％以上の純度を有し、そして銀含量が１×１０
   ＾−＾５％を超えないことを特徴とする白金細胞毒性剤
   。 ２、その投与形態が錯体（ I ）の無菌乾燥微細晶粉末
   、及び場合によっては医薬として許容される助剤、例え
   ばサッカライド及び／又は有機酸及び／又はヒドロキシ
   酸及び／又はこれらの塩、あるいは場合によってはアル
   カリ金属塩化物及びアルカリ土類金属塩化物から成るこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の白金細
   胞毒性剤。 ３、その投与形態が１重量部の錯体（ I ）並びに０．
   １〜１０重量部のラクトース及び／又はグルコース及び
   ／又はサッカロース及び／又はクエン酸及び／又はアス
   コルビン酸、又はその塩、及び／又は塩化ナトリウム、
   塩化カリウム、塩化マグネシウムもしくは塩化カルシウ
   ムから成り、これらが１００〜２０００重量部の注射用
   水に溶解されており、そして溶液のｐＨが２〜７である
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記
   載の白金細胞毒性剤。 ４、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるシス−ジアンミン−１，１−シクロブタン
   ジカルボキシレート白金（II）錯体の製造方法であって
   、 次の一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘ及びＹは塩素、臭素又はヨウ素原子である） で表わされるシス−ジアンミンジハロゲン白金（II）錯
   体及び／又は該錯体（II）の加水分解生成物１重量部、
   １〜５重量部の１，１−シクロブタンジカルボン酸及び
   ／又はその塩及び／又はそのエステル、場合によっては
   ０〜１０重量部の水混和性有機溶剤、例えばエタノール
   、イソプロパノール又はグリセロールを含有する水３〜
   ３０重量％並びに場合によっては吸着剤（III）を含ん
   でなるｐＨ４〜１１の反応混合物を、２０℃〜１００℃
   の温度において攪拌しそして／又はそれに１〜３００分
   間好ましくは１６〜５０ｋＨｚの周波数の音波を適用し
   、次にこの混合物を、場合によっては、０．０１〜０．
   ５重量％の吸着剤（III）により洗浄し、ろ過しそして
   ５℃未満から５０℃までの温度に２〜２５℃／分の速度
   で冷却し、これを好ましくは攪拌及び例えば１５〜２０
   ｋＨｚの周波数の音波に暴露し、次に分離された錯体（
   I ）を単離し、そして場合によっては洗浄し、乾燥し
   そして分別することを特徴とする方法。 ５、錯体（ I ）の１重量部を、場合によっては０．０
   ０１〜０．１重量部の１，１−シクロブタンジカルボン
   酸及び／又はその塩を含有する水５〜２５重量部に、７
   ０℃〜９５℃の温度において、又は場合によっては０．
   ００２〜０．５重量部の吸着剤（III）により、溶解し
   、ろ過しそして溶液を５℃〜０℃から５０℃までの温度
   に２〜２５℃／分の速度で攪拌下で、そし好ましくは例
   えば１５〜２０ｋＨｚの周波数の音波に暴露し、微結晶
   生成物を単離し、それを洗浄し、そして場合によっては
   それを乾燥しそして分別することにより、前記錯体（
   I ）を処理することを特徴とする、特許請求の範囲第４
   項に記載の方法。 ６、前記吸着剤（III）が活性炭素及び／又はイオン交
   換体である、特許請求の範囲第４項及び／又は第５項に
   記載の方法。 ７、錯体（ I ）を、単離した後に、好ましくは水及び
   ／又はジメチルホルムアミド及び／又はジメチルアセタ
   ミドにより洗浄することを特徴とする特許請求の範囲第
   ４項〜第６項のいずれか１項に記載の方法。