JPS5998084A - イソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は癌の治療に有用な新規なイソキノリン化合物に
関する。

新規な化合物、５．１４−ジヒドロベンゾ［５，６］イ
ソインドロ［２，ｌ−ｂ：］］インキノリンー８，１３
−ノオが癌治療に有用な活性を有することが発見された
。

本発明の一特徴によれば、一般式 で示される化合物のアロモルフ（ａｌｌｏｍｏｒｐｈ　
　）及び／又はトートマー（ｔａｕＬＯｍｅｒ　’）を
個々に、又は混合物で含有する化合物が与えられる。

本発明の化合物は少なくとも２つの結晶型で存在し、両
型の化合物は本発明の範囲番こ含まれる。

分離されたこの２つの結晶型は粉末Ｘ線結晶学により、
形態的に別個のものであり力１つ異なるＩ　Ｒスペクト
ルを与えることが示されている。これらの２つの型をこ
こでＡ型及びＢ型と呼ぶ。これらの型は、特にＢ型がジ
メチルホルムアミドクこ対して非譜に高い溶解曲を待つ
点で区別できる。

本発明の別の特許によれば、式（１）のｆヒ合物の製造
法が提供される。この方法は、カルボキシル基活性化条
鉢下で２−ホルミル−３−カルボキシル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンを１，４−ナフトキノン
と反応させることを含む。

従って、ｉｚｕえば本方法は場合によりトルエンの如き
炭化水素溶媒の存在下て、無水酢酸の如きアルカン酸無
水物の存在下で芙施してもよい。好ましくは、この方法
は例えば８０乃至１２０°山こ加熱することにより行な
われる。

この方法ｌｃよる初期生成物（例えばクロロホルム及び
塩化メチレンの付加的溶媒の不存在下で反応を行なう場
合には、通常Ｂ型である）の再結晶化により、Ａ型の化
合物が得られる。更に、Ａ型は、Ａ′Ｂ１の種子結晶の
存在下でトルエンのスラリーとして加熱することにより
、Ｂ型７））ら得られる。

本発明の化舒′、グバ′ｉまたＢ型をジメチルホルムア
ミドのような液体溶媒に溶解し、その溶液を、第１の溶
媒と混合可能であり力１つ本発明の化合物が実質的に不
溶性である、水のような渠２の液体中に分散させること
により・得ることができる。化合物（１）の、＠液を急
速に＄２液中に分散する場合は、化合物は微細に分割さ
れた、例えば微結晶状態で溶蔽力１ら析出する。

本発明の更ζこ別の特徴によれば、液体溶媒に溶解し１
こ化合物（Ｉ）ｆ、その溶媒と混和性でかつ化合物（υ
が実質的に不溶性の別の液体中に急速に分散した、微結
晶型の化合′４／／Ｊ（Ｉ）の製造法が提供される。

化合物（１）は特に肉腫（ｓａｒｃｏｍａ　）　、亜性
腫瘍（ｃａｒ−ｃｉｎｏｍａ　）及び肝ｉ’ｉｌ；ｃＪ
ＪｍｊｊＪ　（ｈａｐａｔｏｍａ　）などのｊｌ　、１
．ｉ　４こ討ｒる抗癌活性を有する。

この化合物を、５ｉ８０，１Ｍ胞の移植で生じた皮下腫
瘍を有するマウスに腹腔内又は静脈内で投与すると、腫
瘍の成長は低下し、ある場合には腫瘍の退行が生じたこ
とが・険査の結果判明した。肝；崖ｒＭ）Ｍ（Ｄ２３ラ
ット固体腫瘍）、ヌードマウス≦こおけるＨＴ２９人結
腸ゼノグラフＩ・（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ　）及びＬ　１
２１　ｎ　　（ｊ復水症的づこ成長したマウスリンパ球
腫瘍（ｌｅｕｋａｅｍｉａ　））に対する活性も示され
た。

本発明の今一つの特徴によれば、人間又は動物体内で特
に腫瘍のような癌の治療に使用される上記化合物（＋）
が提供される。

本発明の更ζこ今一つの！侍２＋こよれば、へ間又（・
マ動物体内で癌、特に腫瘍を治療するための上記１ヒ合
物を使用する方法が提供される。

本発明の更に今一つの特徴によれば、人間又は動物体内
で癌、特１・こ腫瘍を治療する方法が提供される。この
方法は、それらの体りこ上記の化合物（１）を効果的な
量で投与することを含む。

本発明の更に今一つの特徴によれば、活性成分としての
上記化合物（１）と、−以上の薬剤担体又は賦形剤とを
含む薬剤組成物が提供される。

薬剤投与に当っては、化合物（１）を固体又は敵体状の
通帛の調製（こ使用してもよい。

組成物は、例えば経口、直腸、局処、　より好ましくは
非経口投与に適した形で提供される。適当な形としては
、例えば錠剤、カプセル、顆粒、生薬、クリーム、軟膏
及びローション、特に注射又は輸注用のサスペンション
及び／又は溶１夜がある０ 活性成分は、薬剤組成物に通常使用される賦形剤、例え
ばクルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、ココアを出、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物又は植物源脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール、種々の湿潤剤、分散剤、乳化剤、及び／又
は防腐剤に混合してもよい。

有利には、本発明の化合物の一定服用量を供給するため
に採用する、服用甲位として組成物を配合する。大入（
こ対する適当な服用単位は本発明の１゛ヒ合吻５０乃至
１０００　ｍｇを含む。服用量は、治療すべき患者及び
苦痛によって変動するが、例え（゛Ｉ犬大人１日０．２
５乃至７．０Ｘ９である。

化合物（１）の水に対する実質的な不溶性により、投薬
のための特に好ましい形態は微結晶形態の化合物サスペ
ンションである。式（１）の微結晶性化合物はＡ型でも
Ｂ型でもよくまたそれらの混合物でもよい。そして、好
ましくはその平均粒度は２μ以下である。

特に有利な本発明ｔヒ金物（１）の非経口投薬形態は注
射又は輸注用としての投薬用サスペンションの形態であ
る。

注射のためには、化合物（１）は注射用の水に分散さ着
ｊ、＝　ｌ　）プ至２μの♀均粒度の微結晶形Ｃ以下、
「微粉形」という）で存在するのが好都合である。

輸注のためには、化合物（１）は輸注用水中に分散され
た半ミクロン程度の平均粒度の微結晶形ｃ以下、「超微
粉形」という）で存在するのが好都合である。

微粉形又は超微粉形サスペンションを作製するに当って
は、ジメチルホルムアミドのような溶媒（＠合により界
面活性剤を含んでもよい〕中の化合物（１）の溶液をゆ
っくりとかつ迅速な分散の下で／、ＫＬ、□ノような混
和性の非溶媒に添加する。適当な界面活性剤はレシチン
又はソルビタンの誘導体、例えばポリノルベート（ｐｏ
ｌｙｓｏｒｂａｔｅ　）　８０　ＵＰを含む。微粉形９
勿質の調製に当っては、ジメチルアミド溶液を好ましく
は尋容槓の水のような非溶媒に分散する。超畝紛形物質
はンメチルホルムアミド溶液を約３倍容以上の水に分散
させることにより便宜的に作製される。ジメチルホルム
アミドは透析や限外濾過を含む方法等の通潜の技術によ
ってサスペンションから分離する。

微粉結晶質サスペンションは、粒子が遠心や放置によっ
てさえも分離するようなものであり、結晶質物質は収集
し、高濃度で再懸濁することができる。

サスペンションを調製するためのかかる技術を使用によ
り、微粉調製は５１ダ／ｒｄの一度で、一方超微粉の場
合ｌ〃９／−で都合よく行なえる。

本発明を更に以下の実施例により説記する。

実施例１ ５．１４−ジヒドロベンゾ［５，６：］イソインドロ［
２，１−ｂ〕インキノリン−８，１３−ジオ無水酢酸（
４３７ｒｎｌ）における、２−ポルミル−３−カルボキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロインキノリン（１７
，５０，ｊ９）と、１，４−ナフトキノン（２６，９５
ｇ）との混合物を３０分間、攪拌下で１００°Ｃｉこ加
熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により収集し
、エーテルで洗浄しそして乾床しｆこＱ クロロホルム／塩化メチレンからの再結晶で、式（１）
の化合物（１１，１３，！９　）　Ｃｘｍａｘ　（エタ
ノール）２４５１１（Ｅ４３，７００）、２６５　ｎｒ
ｍ　（Ｅ　１４．１００　）及び３６８ｍｍ（Ｅ５，２
００））が得られ１こ。

鉱油中の混和物としての本化合物ＣＡ型）の赤外線スペ
クトルは１７５６（７ｎ−’（肩）、１７４８ｃｒｎ”
、１５９８ｃｍ−’、１５７２ｃｍ−’、１５４６Ｉ−
’及び８３８０ｍ−’に特徴的なピークを示し１こ。

実施例２ ５．１４−ジヒドロベンゾ［５，６］イノインドロ［２
４−ｂ］インキノリン−８，１３−ンオンの調製 無水ば［酸（５００ｍ７り＆こおける、２−ホルミル−
３−カルボキシ−１，、２，３，４−テ（・ラヒドロイ
ソキノリン（２（１）と、Ｊ、４−ナフトキノン（３０
，８ｇ）との混合物を３０分間攪拌下１００°Ｃに加熱
した。反応混合物を冷却し、固体を漁過で収集し、無水
酢ｉ？２（５０ｇ）とエーテル（２×１００ｍ１）で洗
浄し、そして乾沫してＢ型の本化合物Ｃ２６ｇ）を得た
。

分析値（％）　　　　　　Ｃ：　８０．４　　Ｈ：　４
．３　　Ｎ：　４．７Ｃ２ｏ■１□３１ＮＯ２として（
％）　　Ｃ：８０．２　　１−Ｉ：４．３　　　Ｎ：４
．６鉱酸の混和物としてのＢ型本化合物の赤外線スペク
トルは、１７６６ｃｍ−’、１７４２ａｎ−’、１５９
４ｃｍ””、１５６４ｃｍ−’、１５４４ＣＩｎ−’そ
して１２９２ｃｍ−’に背信的ピークを示した。

実施例３ 活性成分　　　　　　　　　　８００１１１９までジメ
チルホルムアミド又は ジメチルアセ１−アミド　　　　　　　２００ｍ１ホＩ
Ｊ　ソルベーｈ　８０　ＢＰ　　　　　　２　Ｑ　０ｍ
ｇ輸注用水　　　　　　　　　　２０〇−活性成分及び
ポリソルベート８０ＢＰを溶媒に溶解し、得られた溶／
Ｆｉ、を激しい攪拌の下で水に添加して、微粉析出物を
得た。

溶媒は透析又は限外濾過を含む方法により除去しｆこ。

別に、結晶は遠心にまり分離し、輸注用の水（好ましく
はポリソルベー”　８０　ＢＰ　Ｋ含む）に用懸濁した
。塩化ナトリウムを添加して生成物の等張を１代下させ
た。最終製品は以下の胆成合有してい１こ。

係込／Ｖ 活性酸物Ｃ微粉形）０．１〜５ ポリソルベ−１−８１１ＨＰ　　　０．１−０．０５１
ふ゛、化ツートリウム　　　　　　　０．９輛注用水　
　　　　　　　　　〜１００所望とあれば、塩化ナトリ
ウムをデキストロース（５％）、グリセロール（２，５
％）又はソルビト−ル（５％）などの他の試薬で置換し
てもよい。

実施例４ 活性成分−Ｌｓ　ｏ’ｏｔｎｇ ジメチルホルムアミドＡＲ２００ｍ１！ポリソルベー＋
−ｓｎ　ＢＰ　　　　　４０　ｏｍｇ輸注用水　　　　
　　　　　６００艷 活性成分はジメチルホルムアミドに溶解した。

ポリノルベート８０１３Ｐは水に溶解し、活性成分／ジ
メチルホルムアミドを激しい攪拌の下で得られた水溶液
に添加した。そして、超微粉サスペンションを製造しｆ
こ。ジメチルホルムアミドは限外確過を含む方法又は透
析により生成物か除去した。

グリセロールを次に添加し、生成物の等張を低下した。

最終生成物は以下の組成を有していた。

％Ｗ／Ｖ □ 活性成分（超微粉形）　　　　　　　〜（１，１ポリソ
ルベー１−　８０　ＢＰ　　　　　　（０，０５グリセ
ロール　　　　　　　　２．５ 輸注用水　　　　　　　　　　〜１００グリセロールは
、所望のときはデキストロース（５％）又はソルビトー
ルＣ５％）等の試薬で置換できる。

実施例５ １８、　Ｓ　Ｌ１２の活性成分を周囲昌度で５７！のジ
メチルホルムアミドに溶解し、溶ｉ　（Ａ）を得た。溶
液（［５）は０．１８５　、！９の大豆レシチンを１８
５１艷の蒸留水に分散し、ダウニス・ソニプローブ（Ｄ
ａｗｅｓＳｏｎｉｐｒｏｂｅ　）で水浴中窒素雰囲気下
で１分生の間、超音波処理することにより得た。溶ｇ！
ｉ、（Ａ）をパドル攪拌器で攪拌しながら溶ｉ１　（Ｂ
）に添加した。ジメチルホルムアミドは透析又は限外濾
過を含む方法で除去した。グリセロールを添加して生成
物の等張を低下させた。

なお、本発明の化合物は、２０日までの間毎日マウスに
２０ｍ９７に９の服用量で腹伶内又は静脈内投薬を行っ
ても何ら重大な有害な効果を与えなかった０ また、マウスの５ＩＢｎ試験において、毎日２１日間；
こ亘って３．１〜６．２５　ｒｕｅ／んｇの服用量のＡ
Ｎ　ｔｉ内投与を行った結果、未治療対照のものＯこ比
較して平均５０係以上の腫瘍重量の低下が生じ１こ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（１）： て示される化合物のアロモルフ及び／又は１・−トマー
   を個々に又は混合物として含有する化合１勿。 （２）Ａ型である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 （３Ｊ　　Ｂ型である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合９勿。 （４）Ｉ汲細（こ分割された微結晶形である特許請求の
   範囲第１項にＳ占１戊の化合物。 （５）　　＋ｊｉＪ記微結晶注粒子が平均粒度ｌ乃至２
   μである特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 （６）前記微結晶性粒子が平均粒度約０．５μである特
   許請求の範囲第４項（こ記載の化合物。 （７）特許請求の範囲第１項乃至第６項のいずれ力Ｓ（
   こ記載の化合物を人体又は動物体における癌の治療に使
   用する方法。 （８）２−ホルミル−３−カルボキシ−１，２，３，４
   −テトラヒドロイソキノリンをカルボキシル基活性化条
   件下で１．４−　ｔノｒキノンと反応させることを含む
   、特許請求の範囲第１項に記載の化き′ＤＪを製造する
   方法。 （９）特許請求の範囲第４項に記載の微結晶形の化合物
   （１）の製造方法において、液体溶媒に溶解している化
   合物（１）を前記溶媒と混和性で力Ａつ＠記ｆヒ合吻（
   １）が実質的（こ不治性である別の液体に迅速に分散さ
   せる方法。 ［０１活性成分としての特許請求の範囲第１ＪＡに記載
   のｆヒ合吻と、−以上の薬剤相応又は賦形剤とを含む薬
   剤組成物。 Ｕ　　特許請求の範囲第１Ｏ項に記載の薬剤組成物にお
   いて、服用単位状態においてその単位当り５０′ＰＪ至
   Ｉ　Ｑ　ＯＱ　ｍ９の活性成分を含む、組成物。 （１２１注射できる形である、特許請求の範囲第１Ｏ項
   又は第１１項に記載の組成物。