KR900008697B1 - 이소퀴놀린 화합물의 제조방법 - Google Patents

이소퀴놀린 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

이소퀴놀린 화합물의 제조방법
본 발명은 암의 치료에 유용한 신규의 구조식(I)의 5, 14-디하이드로벤즈[5,6]이소인돌로[2,1-b]이소퀴놀린-8,13-디온 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
구조식(I)의 화합물은 그의 알로모오프(동질이형, allomorphs) 및/또는 토오토머 각각을 또는 혼합 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 적어도 2개의 결정형으로 존재하며 두 형태가 다 본 발명에 포함된다. 분리된 2개의 결정형은 분말 X-선 결정학에 의하면 형태학적으로 뚜렷하며, 서로 다른 IR 스펙트럼을 나타냄이 판명되었다. 본 명세서에서 이들 두 형태를 A형 및 B형으로 지칭하며, 그중에서도 특히 B형의 디메틸포름 아마이드는 탁월하게 높은 용해도를 지닌다는 점이 특징이다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 카복실 활성화 조건하에서 2-포밀-3-카복시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 1,4-나프토퀴논과 반응시켜 제조한다.
예를들어, 반응은 임의로는 용매(예 : 톨루엔과 같은 탄화수소 용매)의 존재하에 아세트산 무수물과 같은 알카노산 무수물 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게는 가열(예 : 80 내지 120℃)하면서 반응을 수행한다.
반응이 추가 용매 부재하에서 수행되는 경우 일반적으로 B형인 반응 초기 생성물을, 예를들어 클로로포름과 메틸렌 클로라이드로 재결정하면 본 발명의 A형 화합물을 수득한다. 더욱이, A형은 바람직하게는 A형 스드 결정(seed crystal)존재하에서 톨루엔중 슬러리로서의 B형을 가열함으로써 수득할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 이것을 디메틸포름아마이드와 같은 용매에 용해시키고, 용액을 제1용매와 혼화되는 제2액체(예 : 물)(이 액체중에서는 본 발명의 화합물은 거의 불용성이다)에 분산시킴으로써 B형으로 얻어질 수 있다. 구조식(I)의 화합물의 용액이 제2액체중으로 신속히 분산되면, 화합물이 용액으로부터 미세하게 분쇄된 결정 즉 미세결정 형태로 침전된다.
따라서 본 발명은 또한 액체 용매에 용해시킨 구조식(I)의 화합물을, 그중에서는 구조식(I)의 화합물이 거의 불용성이며 상기 액체 용매와 혼화되는 제2액체에 신속히 분산시킴을 특징으로 하여 미세결정 형태의 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
구조식(I)의 화합물은 항암 작용을 지니며, 특히 육종, 암종 및 간암과 같은 종양에 효과적이다.
S180 세포의 이식으로부터 생긴 피부종양이 있는 마우스에 화합물을 복강내 또는 정맥내로 투여할 경우 종양의 성장이 현저히 감소되고 몇몇 경우에는 종양의 완전한 퇴치가 관찰되었다. 또한 간암(D23 쥐의 충실성 종양), 누드 마우스(Nude Moucse)에 있어서 HT29 인간직장 외부이식, 및 L1210(복수를 동반하는 마우스 림프 세포성 백혈병)에 유효하다.
또한 본 발명은 인간 또는 동물에 있어서 암, 특히 종양을 치료하기 위해 상기에서 정의한 바와같은 일반식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 국면에서는 상기에서 정의한 구조식(I)의 화합물 약학적 유효량을 생체에 투여하여 인간 또는 동물에 있어서 암, 특히 종양을 치료하는 방법과, 하나 또는 그 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 구조식(I)의 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
약제학적 투여시 구조식(I)의 화합물을 고체 또는 액체 형태의 통상적인 제제로 혼입할 수 있다.
조성물은, 예를들어 경구, 직장, 국소외용 또는 보다 바람직하게 비경구적 투여에 적절한 형태로 제시될 수 있다. 적절한 제형은, 예를들어, 정제, 캅셀, 그래뉼, 좌제, 크림제, 연고제 및 로오션, 특히 주사 또는 수액제용의 현탁액제 및/또는 용액제 등이다.
활성성분은 약제학적 조성물에서 통상 사용되는 부형제, 예를들어 탈크, 아라비아고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아버터, 수용성 또는 비-수용성 비히클, 식물 또는 동물의 지방질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제 및/또는 보존제 등과 혼입될 수 있다.
유익하게는, 조성물은 각 단위가 본 발명의 화합물의 고정량을 공급하기에 적합한 용량단위로서 제형화될 수 있다. 성인에게 적절한 용량 단위는 본 발명의 화합물 50 내지 1000㎎을 함유한다. 용량은 특정 치료 대상 환자와 중증도에 따라 다양하며, 예를들어 성인 1인당 0.25 내지 7.0g이다.
구조식(I)의 화합물은 물에 거의 불용성이므로 투여에 특히 바람직한 형태의 제형은 미세결정 형태의 화합물의 현탁액제이다. 구조식(I)의 미세결정 화합물은 A형 또는 B형 또는 그 둘의 혼합물일 수 있으며 바람직하게는 평균 입자크기가 2마이크론 이하이다.
본 발명의 화합물의 특히 유익한 비경구 투여 형태는 주사 또는 수액제로서의 투여를 위한 현탁액제로 제조될 수 있다.
주사용의 구조식(I)의 화합물은 주사용 수에 분산된 평균 입자 크기가 1 내지 2마이크론인 미세-결정형으로 존재한다[이후 "마이크로파인"(microfine) 형태로 지칭한다].
수액제 제조시, 구조식(I)의 화합물은 바람직하게는 주사용 수에 분산된 평균입자 크기가 1/2마이크론인 미세결정형으로 존재한다[이후 "울트라파인(ultrafine) 형태로 지칭한다].
마이크로파인 또는 울트라파인 현탁액제를 제조하기 위해, 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 임의로 계면활성제를 함유하는 구조식(I)의 화합물의 용액을, 예를들어 물과 같은 혼화성 비용매중으로 신속히 분산시키면서 서서히 가한다. 적절한 계면활성제는 레시틴 또는 폴리소르베이트 80BP과 같은 소르비탄 유도체를 포함한다. 마이크로파인 물질을 제조하기 위해, 디메틸포름아마이드 용액을 바람직하게는 동일한 용적의 비용매, 즉 물에 분산시킨다. 울트라파인 물질은 바람직하게는 디메틸포름아마이드 용액을 대략 3배 용적 또는 그 이상의 물에 분산시킴으로써 통상적으로 제조된다. 디메틸포름아마이드는 투석 또는 한외 여과등의 통상적 기술에 의해 생성된 현탁액으로부터 제거할 수 있다.
마이크로파인 결정 현탁액은 원심분리시 심지어는 정치시에도 입자가 분리된다: 따라서 결정성 물질을 수집하여 고농도에서 재현탁시킬 수 있다.
현탁액제를 제조할시 이러한 기술을 사용하는데, 마이크로파인 형태는 유익하게는 5㎎/㎖의 농도이고, 울트라파인은 1㎎/㎖이다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더 예시된다.
[실시예 1]
[5, 14-디하이드로벤즈[5, 6]이소인돌로[2, 1-b]이소퀴놀린-8, 13-디온의 제조]
아세트산 무수물(437㎖)중에서 2-포밀-3-카복시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(17, 50g)과 1,4-나프토퀴논(26,95g) 혼합물을 100℃에서 30분간 교반하면서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과하여 고체를 수집한 후 에테르로 세척하고 건조시킨다.
클로로포름/메틸렌 클로라이드로 재결정하여 A형의 표제화합물을 수득한다(11.13g).
λmax(에탄올) 245(ε43,700), 265(ε14,100) 및 368nm(ε5.200).
광유중 전고제(mull)로서 A형 표제화합물을 적외선 스펙트럼한 결과 1756(쇼울더), 1748, 1598, 1572, 1546 및 838㎝-1에서 특징적인 피크가 나타난다.
[실시예 2]
[5, 14-디하이드로벤즈[5, 6]이소인돌로[2, 1-b]이소퀴놀린-8, 13-디온의 제조]
아세트산 무수물(500㎖)중에서 2-포밀-3-카복시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(20g)과 1,4-나프토퀴논(30.8g) 혼합물을 100℃에서 30분간 교반하면서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하여 고체를 수집한 후 아세트산 무수물(50g)과 에테르(2×100㎖)로 세척하고 건조시켜 B형의 표제화합물(26g)을 수득한다.
원소분석 : C20H13NO2
실측치 : C ; 80.4%, H ; 4.3%, N ; 4.7%
계산치 : C ; 80.2%, H ; 4.3%, N ; 4.6%
광유중 전고제로서 B형 표제화합물을 적외선 스펙트럼한 결과 1766, 1742, 1594, 1564, 1544 및 1292㎝-1에서 특징적인 피크가 나타난다.
[실시예 3]
비경구 투여를 위한 마이크로파인 현탁액제
활성성분 800㎎까지
디메틸포름아마이드 또는 디메틸아세트아마이드 200㎖
폴리소르베이트 80BP 200㎎
주사용 수 200㎖
활성 성분과 폴리소르베이트 80BP를 용매에 용해시키고 잔탕시키면서 물에 가하여 미세 침전을 형성시킨다.
이어서 투석 또는 한외 여과 방법을 사용하여 용매를 제거한다. 선택적으로, 원심분리하여 결정을 분리하고 바람직하게는 폴리소르베이트 80BP를 함유하는 주사용 수에 재현탁시킨다. 다음에 염화나트륨을 가하여 생성물이 등장성이 되도록 한다. 최종생성물은 다음과 같은 조성을 갖는다 :
Figure kpo00002
활성성분(마이크로파인 형태) 0.1-5
폴리소르베이트 80BP 0.1-0.05
염화나트륨 0.9
주사용 수 100이 될때까지 가함
경우에 따라 염화나트륨은 덱스트로오즈(5%), 글리세롤(2.5%) 또는 소르비톨(5%)과 같은 다른 물질로 대체될 수 있다.
[실시예 4]
비경구 투여를 위한 울트라파인 현탁액제
활성성분 800㎎까지
디메틸포름아마이드 AR 200㎖
폴리소르베이트 80BP 400㎎
주사용 수 600㎖
활성성분을 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 폴리소르베이트 80BP를 물에 용해시키고 활성성분/디메틸포름아마이드를 진탕시키면서 물에 가한다. 이렇게 하여 울트라파인 현탁액제가 생성된다. 그 다음 한외여과 또는 투석에 의해 생성물로부터 디메틸포름아마이드를 제거한다.
이어서 글리세롤를 가하여 생성물이 등장성이 되도록 한다. 최종 생성물은 다음과 조성을 갖는다.
Figure kpo00003
활성성분(울트라파인 형태) 0.1까지
폴리소르베이트 80BP ≤0.05
글리세롤 2.5
주사용 수 100이 될때까지 가함
글리세롤은, 경우에 따라, 덱스트로오즈(5%) 또는 소르비톨(5%)과 같은 다른 물질로 대체시킬 수 있다.
[실시예 5]
[비경구 투여를 위한 울트라파인 현탁액제]
활성성분 18.5㎎을 주위온도에서 디메틸포름아마이드 5㎖에 용해시켜 용액(A)를 수득한다. 용액(B)는 콩 레시틴 0.185g을 증류수 18.5㎖에 분산시키고 질소하에서 1 1/2분간 다우즈 소니프로우브(Dowes Soniprobe)로 초음파 처리하여 제조한다. 패들(paddle) 교반기로 진탕시키면서 용액(A)를 용액(B)에 가한다. 투석 또는 한외 여과로 디메틸포름아마이드를 제거한다. 이어서 글리세롤을 가해 생성물을 등장성으로 만든다.
[실시예 6]
[비경구 투여용 울트라파인 현탁액제]
활성성분 37㎎과 콩 레시틴 37㎎을 디메틸포름아마이드 10㎖에 용해시킨다. 이 용액에 패들 교반기 또는 자기 교반기로 진탕시키면서 증류수 37㎖를 가한다. 투석 또는 한외 여과로 디메틸포름아마이드를 제거한다. 이어서 글리세롤을 가해 생성물을 등장성으로 만든다.

Claims (6)

  1. 2-포밀-3-카복시-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린을 카복실 활성화 조건하에서 1,4-나프토퀴논과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물, 및 그의 알로모오프(allomorph) 및/또는 토오토머 및 이의 혼합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
  2. 액체 용매에 용해시킨 구조식(I)의 화합물을, 상기 액체 용매와 혼합될 수 있으며 구조식(I)의 화합물이 거의 용해되지 않는 제2액체에 신속히 분산시킴을 특징으로 하여, 미세결정형의 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 A형의 화합물인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 B형의 화합물인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 화합물의 미세 결정입자의 평균 입자크기가 1 내지 2μ인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 화합물의 미세 결정입자의 평균 입자크기가 0.5μ인 방법.
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