DK158666B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion Download PDFInfo
- Publication number
- DK158666B DK158666B DK499583A DK499583A DK158666B DK 158666 B DK158666 B DK 158666B DK 499583 A DK499583 A DK 499583A DK 499583 A DK499583 A DK 499583A DK 158666 B DK158666 B DK 158666B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydrobenz
- solvent
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- MHRNGQVWZRPUJI-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C=O)C(C(=O)O)CC2=C1 MHRNGQVWZRPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 isoquinoline compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BFRVNBMAWXNICS-UHFFFAOYSA-N mitoquidone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CN(CC=4C(=CC=CC=4)C4)C4=C3C(=O)C2=C1 BFRVNBMAWXNICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
DK 158666 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt isoquinolin-forbindelse som er nyttig til behandling af cancere, nemlig 5,14-dihydrobenz[5,6]-isoindolo[2,1-b]-isoquinolin-5 8,13-dion der har formlen 0 _ J ^
OCcCO
10 og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Forbindelsen med formel I eksisterer i mindst to 15 krystalformer og som det fremgår af kravet tager opfindelsen sigte på fremstilling af begge disse former. De to isolerede krystalformer er ved pulver-røntgenkrystallografi påvist at være morfologisk distinkte og har forskellige IR-spektre. Disse to former omtales i nærværende beskri-20 velse som form A og form B og kan blandt andet kendes fra hinanden ved at form B har signifikant højere opløselighed i dimetylformamid end form A.
Hovedreaktionen, dvs. omsætningen af 2-formyl-3-karboxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med 1,4-naftoquinon, 25 kan fx udføres i nærværelse af et alkansyreanhydrid såsom eddikesyreanhydrid, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel som fx et kulbrinteopløsningsmiddel såsom toluen. Fortrinsvis udføres processen under opvarmning til fx 80-120°C.
30 Omkrystallisation af det umiddelbare produkt af pro cessen, der normalt er form B hvis reaktionen udføres i fravær af et yderligere opløsningsmiddel, fra fx kloroform og metylenklorid, giver forbindelsen med formel I i form A. Desuden kan form A vindes ud fra form B ved opvarm-35 ning som en opslæmning i toluen, fortrinsvis i nærværelse af en podekrystal af form A.
DK 158666B
2
Forbindelsen med formel I kan vindes i form B ved opløsning deraf i et flydende opløsningsmiddel såsom di-metylformamid og dispergering af opløsningen i en anden 5 væske, fx vand, som er blandbar med det første opløsningsmiddel, og i hvilken forbindelsen I er i det væsentlige uopløselig. Hvis opløsningen af forbindelsen med formel I hurtigt dispergeres i den anden væske udfældes forbindelsen fra opløsning i findelt, fx mikrokrystallinsk form.
10 Forbindelsen med formel I har anti-canceraktivitet, navnlig mod tumorer såsom sarkomer, karcinomer og hepato-mer.
Når således forbindelsen indgives intraperitonealt eller intravenøst til mus med en subkutan svulst opstået 15 fra et implantat af S180-celler, har påfølgende eksamination vist at tumorvæksten er blevet nedsat signifikant, og i nogle tilfælde er der indtrådt total regression af svulsten. Det har således ved omfattende forsøg med det faste tumor-sarkom 180 implanteret subkutant i mus vist 20 sig, at doser af forbindelsen med formel I på 3,1 og 6,25 mg/kg legemsvægt ved daglig intraperitoneal indgift gennem 21 dage gav en stærkere reduktion end 50% af tumorvægten i sammenligning med ubehandlede kontroldyr.
Forbindelsen med formel I gav ingen signifikante 25 toxiske virkninger ved intraperitoneal eller intravenøs indgift til mus i en dosis på 25 mg/kg om dagen i indtil 20 dage.
Der er også påvist aktivitet mod hepatom (D23 fast rottetumor), HT29 humant tyktarms-xenograft hos nøgne mus, 30 og L 1210 (lymfocytisk museleukæmi dyrket ascitalt).
Forbindelsen med formel I kan således bruges til behandling af mennesker eller dyr til bekæmpelse af kræft, navnlig tumorer.
35
DK 158666B
3
Forbindelsen med formel I kan til farmaceutisk anvendelse inkorporeres i konventionelle præparater enten i fast eller flydende form.
Sådanne præparater kan fx være i en form egnet til 5 oral/ rektal, topisk eller mest foretrukket parenteral indgift. Egnede former er fx tabletter, kapsler, granuler, suppositorier, cremer, salver og lotioner og især suspensioner og/eller opløsninger til injektion eller infusion.
Det virksomme stof kan inkorporeres i excipienter 10 der sædvanligvis anvendes i farmaceutiske præparater som fx talkum, gummi arabic.um, laktose, stivelse, magniumstea-rat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærervæsker, fedtagtige stoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glykoler, forskellige befugtnings-, 15 dispergerings- eller emulgeringsmidler og/eller konserveringsmidler .
Præparaterne kan med fordel oparbejdes som dosisenheder hvor hver .dosis er indrettet til at levere en fast dose af den omhandlede forbindelse. Egnede dosisenheder til voks-20 ne mennesker indeholder fra 50 til 1000 mg af forbindelsen med formel I. Dosisstørrelsen, der kan variere alt efter den patient som skal behandles og den involverede lidelse, kan fx være fra 0,25 til 7,0 g om dagen til voksne mennesker .
25 X betragtning af at forbindelsen med formel I i væ sentlig grad er uopløselig i vand er en særlig foretrukket indgiftform en suspension af forbindelsen i mikrokrystallinsk form. Den mikrokrystallinske forbindelse med formel I kan have enten form A eller form B og kan være en blanding af 50 de to, og fortrinsvis har det mikrokrystallinske materiale en gennemsnitlig partikelstørrelse på ikke over 2μπι.
35
DK 158666B
4 Særligt fordelagtige indgiftformer til parenteral anvendelse af forbindelsen med formel I kan fremstilles i form af en suspension til indgift enten ved injektion eller ved infusion.
5 Til injektion forefindes forbindelsen med formel I
hensigtsmæssigt i mikrokrystallinsk form med en gennemsnitlig partikelstørrelse af størrelsesordenen 1 til 2μπι (i det følgende omtalt som "den mikrofine form") og dispergeret i vand til injektion.
1 q I infusionspræparater forefindes forbindelsen med formel I hensigtsmæssigt i mikrokrystallinsk form med en gennemsnitlig partikelstørrelse af størrelsesordenen 1/2 μπι (i det følgende omtalt som "den ultrafine form"), dispergeret i vand til injektion.
15 For at fremstille suspensioner af enten den mikrofine eller den ultrafine form sættes en opløsning af forbindelsen med formel I i et opløsningsmiddel såsom dimetylformamid, eventuelt indeholdende et overfladeaktivt middel, langsomt under hurtig dispergering i et blandbart ikke-opløsningsmid-2o del, fx vand. Eksempler på egnede overfladeaktive midler er et lecithin eller et sorbitanderivat, fx polysorbat 80 BP.
Til fremstilling af det mikrofine materiale dispergeres dime tyl formami dop løs ningen fortrinsvis i et lige så stort rumfang ikke-opløsningsmiddel såsom vånd. Ultrafint materiale 25 fremstilles hensigtsmæssigt ved dispergering af dimetyl- formamidopløsningen- i omkring tre eller flere rumfang vand. Dimetylformamidet kan fjernes fra de resulterende suspensioner ved konventionel teknik såsom dialyse eller ved en metode som indebærer ultrafiltrering.
30 Suspensionen af de mikrofine krystaller er en sådan at partiklerne vil udskille sig ved centrifugering eller endog ved henståen; det krystallinske materiale kan således opsamles og gensuspenderes til højere koncentration.
Ved anvendelse af sådanne teknikker til fremstilling 35 af suspensionerne foreligger det mikrofine materiale hensigtsmæssigt i en koncentration på 5 mg/ml og det ultrafine i en koncentration på 1 mg/ml.
DK 158666B
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler.
Eksempel 1 5 5.14- Pihydrobenz[5,6]-isoindolo[2,1-b]-isoquinolin-8,13-dion
En blanding af 17,50 g 2-formyl-3-karboxy-l,2,3,4-te-trahydroisoquinolin og 26,95 g 1,4-naftoquinon i 437 ml eddi-kesyreanhydrid opvarmedes til 100°C under omrøring i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes og det faste stof opsamle- 1 0 des ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes.
Omkrystallisation fra kloroform/metylenklorid gav den i overskriften angivne forbindelse i form A i en mængde på 11,13 g, Amax (ætanol) 245 (ε=43700), 265 (e=14l00) og 368 nm (ε=5200).
15 .
Det infrarøde spektrum af den i overskriften angivne forbindelse i form af en opslæmning mineralolie udviste karakteristiske toppe ved 1756 (skulder), 1748, 1598, 1572, 1546 og 838 cm
Eksempel 2 20 __________ 5.14- Dihydrobenz[5,6]-isoindolo[2,1-b]-isoquinolin-8,13-dion
En blanding af 20 g 2-formyl-3-karboxy-l,2.,3,4-tetra-hydroisoquinolin og 30,8 g 1,4-naftoquinon i 500 ml eddikesy-reanhydrid opvarmedes til 100°C under omrøring i 30 minutter.
25 Reaktionsblandingen afkøledes, det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med 50 g eddikesyreanhydrid og med 2 x 100 ml æter og tørredes til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse i form B i en mængde på 26 g.
Beregnet for C2oH13iI02: C 80,2 H4,3 N4,6 30 Fundet: C 80,4 H 4,3 N 4,7%.
Det infrarøde spektrum af den i overskriften angivne forbindelse i form B i mineralolie udviste karakteristiske toppe ved 1766, 1742, 1594, 1564, 1544 og 1292 cmrl.
35 Eksempel 3
Mikrofin suspension til parenteral indgift
DK 158666 B
6
Virksom bestanddel _ op til 800 mg
Dimetylf ormamid eller dimetylacetamid 200 ml
Polysorbat 80 BP 200 mg
Vand til injektion 200 ml
C
Det virksomme stof og polysorbat 80 opløses i opløsningsmidlet, der derefter sættes til vandet under kraftig omrøring så der frembringes et fint bundfald.
Derpå fjernes opløsningsmidlet ved dialyse eller ved metoder indebærende ultrafiltration. Man kan også fra-1 Ω skille krystallerne ved centrifugering og gensuspendere dem i vand til injektion,‘fortrinsvis indeholdende polysorbat 80BP. så tilsættes der natriumklorid for at gøre produktet isotonisk. Det sluttelige produkt har følgende sammensætning udtrykt i procent v/r (forhold mellem faststof og '15 væske som mellem g og ml):
Virksomt stof i mikrofin form 0,1 - 5 polysorbat 80 BP 0,1-0,05 natriumklorid 0,9 vand til injektion indtil 100
20 J
Natriumkloridet kan eventuelt erstattes med andre midler såsom glukose (5%), glycerol (2,5%) eller sorbitol (5%) .
25 Eksempel 4
Ultrafin suspension til parenteral indgift
Virksomt stof op til 800 mg dimetylf ormamid AR 200 ml 50 polysorbat 80BP 400 ml vand til injektion 600 ml
Det virksomme stof opløses i dimetylformamidet. Polysorbat 80 opløses i vandet og opløsningen af det virksomme 35 stof i dimetylformamid sættes til vandet under kraftig omrøring. Der dannes herved en ultrafin suspension. Derpå fjernes dimetylformamidet fra produktet ved en proces som inde-
DK 158666B
7 bærer ultrafiltrering, eller ved dialyse.
Så tilsættes der glycerol for at gøre produktet iso-tonisk. Slutproduktet har følgende sammensætning utrykt i procent v/r; 5 Virksomt stof i ultrafin form indtil 0,1 polysorbat 80 BP 0,05 glycerol 2,5 vand til injektion indtil 100 1q Glycerolen kan eventuelt erstattes ved andre midler såsom glukose (5%) eller sorbitol (5%).
Eksempel 5
Ultrafin suspension til parenteral indgift 18,5 mg af det virksomme stof opløses i 5 ml dimetyl-formamid ved stuetemperatur for at give opløsning A. Derefter fremstilles opløsning B ved at dispergere 0,185 g soja-bønnelecithin i 18,5 ml destilleret vand øg ultralydbehandle 20 dispersionen med en "Dawes Soniprobe" i 1 1/2 minut under nitrogen i et isbad. Derpå sættes opløsning A til opløsning B under omrøring med en skovlomrører. Dimetylformamidet fjernes ved dialyse eller ved en metode der indebærer ultrafiltrering. Derpå tilsættes der glycerol for at gøre opløsningen 25 isotonisk.
Eksempel 6
Ultrafin suspension til parenteral indgift 30 37 mg virksomt stof og 37 mg sojabønnelecithin oplø ses i 10 ml dimetylformamid. Til denne opløsning sættes der 37 ml destilleret vand under omrøring med en skovlhjulomrører eller en magnetisk omrører. Dimetylformamidet fjernes ved dialyse eller ved en metode som indebærer ultrafiltrering.
35 Så tilsættes der glycerol for at gøre produktet isotonisk.
Claims (1)
10 S) kendetegnet ved at man omsætter 2-formyl-3-karboxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med 1,4-naftoquinon under karboxylaktiverende betingelser, og om ønsket til ^ fremstilling af forbindelsen i krystalform A (med karakteristiske IR toppe bestemt i mineralolie ved 1756 (skulder), 1748, 1598, 1572, 1546 og 838 cm omkrystalliserer forbindelsen med formel I fra et opløsningsmiddel for forbindelsen eller om ønsket til fremstilling af forbindelsen 2Q i krystalform A (som defineret ovenfor) opvarmer en opslæmning af forbindelsen med formel I i toluen eller om ønsket til fremstilling af forbindelsen i krystalform B (med karakteristiske IR toppe bestemt i mineralolie ved 1766, 1742, 1594, 1564, 1544 og 1292 cm ^) hurtigt 25 dispergerer en opløsning af forbindelsen med formel I i et væskeformigt opløsningsmiddel derfor i en anden væske som er blandbar med det væskeformige opløsningsmiddel og i hvilket forbindelsen med formel I er i det væsentlige uopløselig. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8231540 | 1982-11-04 | ||
| GB8231540 | 1982-11-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK499583D0 DK499583D0 (da) | 1983-11-01 |
| DK499583A DK499583A (da) | 1984-05-05 |
| DK158666B true DK158666B (da) | 1990-07-02 |
| DK158666C DK158666C (da) | 1990-11-19 |
Family
ID=10534035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK499583A DK158666C (da) | 1982-11-04 | 1983-11-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831039A (da) |
| EP (1) | EP0108620B1 (da) |
| JP (1) | JPS5998084A (da) |
| KR (1) | KR900008697B1 (da) |
| AT (1) | ATE25256T1 (da) |
| AU (1) | AU566898B2 (da) |
| CA (1) | CA1272198A (da) |
| DE (1) | DE3369515D1 (da) |
| DK (1) | DK158666C (da) |
| ES (1) | ES8504796A1 (da) |
| FI (1) | FI74003C (da) |
| GB (1) | GB2129799B (da) |
| GR (1) | GR78749B (da) |
| IE (1) | IE56206B1 (da) |
| IL (1) | IL70124A (da) |
| NO (1) | NO159933C (da) |
| NZ (1) | NZ206141A (da) |
| PH (1) | PH19013A (da) |
| PT (1) | PT77601B (da) |
| ZA (1) | ZA838237B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| NO163330C (no) * | 1984-05-03 | 1990-05-09 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. |
| GB8513460D0 (en) * | 1985-05-29 | 1985-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| NO872963L (no) * | 1986-07-29 | 1988-02-01 | Glaxo Group Ltd | Isokinolinderivater. |
| DK616087A (da) * | 1986-11-27 | 1988-05-28 | Glaxo Group Ltd | Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459137A (en) * | 1973-05-30 | 1976-12-22 | Sandoz Ltd | Naphthoquinone derivatives |
| FR2387229A1 (fr) * | 1977-04-13 | 1978-11-10 | Anvar | Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2436786A1 (fr) * | 1978-09-21 | 1980-04-18 | Anvar | Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| NO163330C (no) * | 1984-05-03 | 1990-05-09 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater. |
-
1983
- 1983-11-01 DK DK499583A patent/DK158666C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-03 PT PT77601A patent/PT77601B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-03 AT AT83306709T patent/ATE25256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-03 DE DE8383306709T patent/DE3369515D1/de not_active Expired
- 1983-11-03 IE IE2575/83A patent/IE56206B1/xx unknown
- 1983-11-03 PH PH29787A patent/PH19013A/en unknown
- 1983-11-03 CA CA000440383A patent/CA1272198A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-03 ES ES526995A patent/ES8504796A1/es not_active Expired
- 1983-11-03 GB GB08329342A patent/GB2129799B/en not_active Expired
- 1983-11-03 NO NO834019A patent/NO159933C/no unknown
- 1983-11-03 IL IL70124A patent/IL70124A/xx unknown
- 1983-11-03 FI FI834045A patent/FI74003C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-03 EP EP83306709A patent/EP0108620B1/en not_active Expired
- 1983-11-03 NZ NZ206141A patent/NZ206141A/en unknown
- 1983-11-04 KR KR1019830005234A patent/KR900008697B1/ko not_active Expired
- 1983-11-04 GR GR72876A patent/GR78749B/el unknown
- 1983-11-04 AU AU20966/83A patent/AU566898B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 ZA ZA838237A patent/ZA838237B/xx unknown
- 1983-11-04 JP JP58207303A patent/JPS5998084A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-07 US US07/129,064 patent/US4831039A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1280369C (en) | Pharmaceutical with anti-tumor effect | |
| CA2370692C (en) | Antitumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex, process for the preparing thereof, the pharmaceutical composition containing the same and application of the derivative | |
| EP0141300A2 (en) | An occulusion compound of 2-nitroxymethyl-6-chloropyridine with beta-cyclodextrin and process for preparation thereof | |
| DK158666B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion | |
| JP2024045436A (ja) | トランス－［テトラクロロビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸（ｉｉｉ）］及びその組成物の製造 | |
| CN111349092B (zh) | 一种线粒体靶向化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111635449A (zh) | 一种羽扇豆醇吡啶季铵盐衍生物及其制备方法与应用 | |
| US3557131A (en) | Nicotinate derivatives of vitamin b6 | |
| EP0202673A2 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe | |
| DE69128788T2 (de) | 1,2-dihydro-3h-dibenzoisochinolin-1,3-dione als antitumormittel | |
| CN118724976B (zh) | 一种四价铂配合物、纳米粒子及其制备方法与应用 | |
| EP0275559B1 (en) | Platinum cytostatic agent | |
| JP2003503503A (ja) | 新規のキサントン化合物、その製造および医薬としての使用 | |
| CN113069554B (zh) | 一种齐墩果酸季铵盐-肝素-壳聚糖纳米粒的制备方法及其应用 | |
| CN114315930A (zh) | 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途 | |
| EP1504019B1 (en) | Platinum complexes having antitumor activity | |
| HUE035242T2 (en) | A method for treating iron deficiency | |
| WO2021123928A1 (en) | Deuterated analogues of selenophenochromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents | |
| EP0188585A1 (de) | Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen | |
| DE10114106C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPS59222417A (ja) | Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラノ−〔４，３，２−ｃｄ〕−インダゾ−ル−２−エタナミン組成物 | |
| EP0184990A1 (de) | Alkylidendioxy-Verbindungen | |
| TWI614245B (zh) | 包含唑鹽及ｎ－雜環碳烯化合物之奈米顆粒及其應用 | |
| JPS6011685B2 (ja) | トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤 | |
| PL124664B1 (en) | Process for preparing neoschizophyllane of triple helix conformation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |