KR100336247B1 - 7-[7-(s)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1r,2s)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의무수물,및이의3/2수화물의선택적수득방법 - Google Patents

7-[7-(s)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1r,2s)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의무수물,및이의3/2수화물의선택적수득방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수성 용매 또는 수중에서 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 처리하거나, 수성 용매 또는 물로부터 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 재결정화시킴을 포함하여, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵단-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 무수물, 1/2 수화물, 1 수화물, 및 3/2 수화물중 어느 하나를 선택적으로 수득하는 방법에 관한 것이다.

Description

7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 무수물, 및 이의 3/2 수화물의 선택적 수득방법
본 발명은 결정수를 함유하는 결정(이후, 간단히 수화형 또는 수화물로서 언급한다), 및 결정수를 함유하지 않는 결정(이후, 간단히 무수형 또는 무수물로서 언급한다), 및 이들 결정을 선택적으로 제조하는 방법, 및 또한 이와 같은 결정형을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
하기 구조식(I)의 퀴놀론 유도체, 즉 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산[이후 화합물(I)로서 언급한다]은, 안전성이 우수한 높은 항미생물성 활성을 지니며(참조: EP-A-0 341 493 또는 JP-A 2-231475; 본원에 사용된 것으로서 용어 "JP-A"는 미심사되고 공개된 일본국 특허출원"을 의미한다)우수한 합성 항미생물제인 것으로 기대된다.
화합물(I)은 1/4(0.25) 수화물이외에, 1/2(0.5)수화물(즉, 반수화물), 1 수화물(즉, 일수화물), 및 3/2(1.5) 수화물(즉, 세스퀴수화물)과 같은, 몇몇 종류의 수화형태로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 또한 이들 수화물외에 무수형이 존재하는 것으로 밝혀졌다.
화합물(I)의 수화물 형은 각각 상이한 수의 결정수 분자를 지니는 다수 형태의 결정을 포함한다. 결정화 또는 재결정화 조건에 따라서, 수득되는 결정중 다수 형태의 수화물이 형성되고, 이와 같은 결정은 약제학적 고형 제제의 벌크재료로서 부적합하다.
광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 결정화 또는 재결정화 조건을 조절함으로써 화합물(I)의 특이적인 수화물 또는 무수물의 결정을 선택적으로 제조할 수 있다는 것을 터득하였다. 본 발명은 이와 같은 발견을 기본으로하여 완성되었다.
따라서, 본 발명은 수성 용매 또는 수중에서 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 처리하거나, 수성용매 또는 물로부터 화합물(I)을 재결정화시킴을 포함하여 화합물(I)의 3/2 수화물을 선택적으로 수득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 수성 용매 또는 수중에서 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 처리함을 포함하여 화합물(I)의 3/2 수화물을 선택적으로 수득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 수성 용매 또는 물로부터 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 재결정화함을 포함하여 화합물(I)의 3/2 수화물을 선택적으로 수득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수성 용매가 암모니아를 함유하는 수성 에탄올인, 상술한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 무수물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실질적으로 하기 X-선 회절 특성을 지니는 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물의 결정에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 상술한 단일 수화물 또는 무수물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 치료학적 유효량의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물을 활성 성분으로서 포함하는 항미생물제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실질적으로 하기 X-선 회절 특성을 지니는 치료학적 유효량의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물을 활성 성분으로서 포함하는 항미생물제에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 치료학적 유효량의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물을 투여함을 포함하는 세균 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실질적으로 하기 X-선 회절 특성을 지니는 치료학적 유효량의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물을 투여함을 포함하는 세균 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
우선, 본 발명자들은 화합물(I)의 결정을 연구한 결과, 무수형 및 수화형의 결정이 존재하며 수화형은 1/4 수화물 이외에 1/2 수화물, 1 수화물 및 3/2 수화물을 포함함을 발견하였다. 결정의 산업적 제조 측면에서, 3/2 수화물이, 물리화학적 안정성 및 수율 및 약제용의 벌크재료를 제조할때 제조 조건의 설정 용이성으로 인하여 바람직하다. 한편 무수물은 그 자체 및 정제로부터의 용해도가 우수하다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 수화물 및 무수물 각각은 도면에 도시한 스펙트럼 패턴을 나타내며 실질적으로 하기 실시예에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼의 특징적인 패턴을 나타낸다. 용어 "실질적으로 특징적인"이란 결정 각각의 스펙트럼 패턴이 첨부된 도면 및 표의 패턴에만 제한되는 것이 아니라 당해 분야에서 일반적으로 허용되는 격자공간(d 값) 및 강도에서의 오차를 포함함을 의미한다.
하나 이상의 수화물이 수화물 제조 조건에 따라 결정으로 형성되는 것으로 밝혀졌다. 특히, 1/2 수화물은 3/2 수화물이 제조될 때 이를 오염시킨다. 이와같은 수화물의 혼합물은 약제용 벌크재료로서 부적합하다. 따라서, 본 발명자들은 단일 수화물 또는 단일 무수물을 단독으로 포함하는 화합물(I)의 결정을 선택적으로 제조하는 방법을 연구하였다.
본 발명자들은 하기와 같이 수성 용매 또는 수중에서 화합물(I)의 결정의 안정성을 시험하였다.
등량인 화합물(I)의 1/2 수화물 및 3/2 수화물을 혼합하고, 이 혼합물에 수성 용매를 가한다. 혼합물을 다양한 온도에서 교반한 후, 주어진 시간동안, 총 결정중 수화물의 비를 분석한다. 교반 동안에, 이 혼합물은 현탁된 상태, 즉 슬러리화된 상태이다.
수성 용매에 대해서, 수 함량(이후 정의)이 0% 내지 100%인 수성 에탄올을 사용한다. 또한 28% 수성 암모니아 1%를 추가로 함유하는 수성 에탄올이 결정의 용해도를 증가시키고 수화물 사이의 전환율을 가속화시키는 것으로 밝혀졌다. 용매는 결정 1g당 15ml 내지 30ml의 양으로 사용된다. 사용된 용매의 수 함량은 혼합전 부피비로서 나타낸다. 예를 들어, 수 함량이 60%인 수성 에탄올은 부피비가 4:6인 에탄올과 물의 혼합물을 의미하며, 1% 수성 암모니아를 함유하는 수 함량이 60%인 수성 에탄올은 부피비가 40:59:1인 에탄올, 물 및 28% 수성 암모니아로 이루어진 혼합물이다.
교반은 25℃ 또는 45℃의 온도에서 3일간 지속한다. 3일의 기간은 결정의 전환에 필수적인 것이 아니며, 전환은 약 1일이내에 완료됨이 입증되었다.
이 실험 결과, 혼합물 중 존재하는 결정의 종류는 온도, 용매의 수 함량(water content) 및 시간에 따라 상이함이 입증되었다.
더욱 상세하게는, (i) 용매의 환류 온도에서의 14-시간 처리로는 단지 수 함량이 5% 이하인 무수물, 단지 수 함량이 50%인 1/2 수화물, 및 수 함량이 75% 이상인 1/2 수화물과 3/2 수화물의 혼합물이 수득되며; (ii) 45℃에서의 3-일간 처리로는 단지 수 함량이 50% 이상인 3/2 수화물 및 수 함량이 45% 이하인 1/2 수화물과 3/2 수화물의 혼합물이 수득되고; (iii) 25℃에서의 3-일 처리로는 단지 수 함량이 40% 이상인 3/2 수화물 및 수 함량이 25% 이하인 1/2 수화물과 3/2 수화물의 혼합물이 수득된다.
이러한 결과로부터 온도가 45℃인 경우 수 함량이 50% 이상인 용매 중에서 처리하거나; 온도가 25℃인 경우 수 함량이 40% 이상인 용매 중에서 처리함에 의해 3/2 수화물을 단일 물질로서 수득할 수 있음이 입증되었다.
본원에서 사용된 것으로서 용어 "처리"는 상술한 온도에서 상술한 기간동안 슬러리화 상태의 용매 및 결정의 혼합물을 연속적으로 교반함을 의미한다.
결정의 슬러리는 일단 결정을 용해한 후 결정화하거나 결정 및 용매를 단순히 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 용매는 결정이 용매중에서 용해될 수 있고 용매가 물과 혼화성인 한, 특히 한정되지는 않는다. 용매의 예에는 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 저급 알콜, 및 아세톤이 포함되며, 이중 에탄올이 바람직하다. 또한, 물은 용매로서 단독으로 사용될 수 있다.
본 발명자는 또한 3/2 수화물로만 이루어진 결정이 결정화의 개시 조건으로서 3/2 수화물만이 슬러리화된 상태로 존재하도록 하는 상술한 조건을 사용하는 재결정화에 의해 선택적으로 제조될 수 있음을 발견하였다. 본원에서 사용된 것으로서 용어 "결정화 개시"는 결정의 형성 전에 모든 예비 처리 단계 즉, 용매중에 조결정을 용해하는 단계 및, 경우에 따라 용액을 활성탄으로 처리하는 단계, 농축 단계 등이 종료된 시점을 의미한다.
본 발명자들은 또한 재결정화하거나 용매중에서 유사한 방식으로 처리함으로써 단일 결정으로서의 1/2수화물, 무수물 또는 1수화물을 수득하는 방법을 확립하는데 성공하였다.
예를 들어, 화합물(I)의 1수화물은 수 함량이 1% 이하인 수성 메탄올중 약 25℃에서 처리함으로써 제조할 수 있고 무수물은 15%(w/w) 암모니아를 함유하는 에탄올중에서 처리함으로써 제조할 수 있다.
하기 방법은 화합물(I)의 수화물 및 무수물을 선택적으로 제조하기 위한 방법의 예이다.
A) 무수물의 제조방법 :
EP-A-0 341 493에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는, 화합물(I)의 조결정 및 수성 메탄올 또는 수성 에탄올의 혼합물을 환류하 슬러리 상태에서 교반하면서 0.5 내지 8시간 동안 가열한다. 수성 메탄올 또는 에탄올의 수 함량은 5%(v/v) 이하이다. 용매의 양은 조 화합물(I) 1g에 대해 10ml 내지 30ml의 비이다. 용매의 수 함량이 증가할수록 처리를 완료하는데 걸리는 시간이 짧아진다. 용매로서 무수 에탄올을 사용하는 경우, 전환은 70℃의 온도 및 8시간 동안에 완료된다.
무수물은 재결정화 방법으로써 수득할 수 있다. 가장 우수한 방법중 하나를 후술하는 실시예 3에서 예시한다. 이 방법에서는, 용매로서 수 함량이 5%(v/v) 이하인 수성 용매를 사용한다.
B) 1/2수화물의 제조방법 :
화합물(I)의 조 결정 및 수 함량이 50%인 수성 에탄올의 혼합물을 환류하에 1 내지 20시간 동안 슬러리 상태로서 교반하면서 가열한다. 용매의 양은 조 화합물(I) 1g에 대해 10ml 내지 30ml 비이다. 암모니아를 함유하는 용매를 사용하는 경우 1/2수화물 형성 속도는 가속화됨이 알려져 있다.
1/2수화물은 재결정화 방법으로 수득할 수 있다. 가장 우수한 방법중의 하나는 후술하는 실시예 2에서 예시한다.
C) 1수화물의 제조방법 :
1수화물의 선택적인 제조에 대한 가장 우수한 방법중의 하나는 후술하는 실시예 4에서 예시한다.
D) 3/2수화물의 제조방법 :
3/2수화물은 3/2수화물이 우세하게 형성되는 전술한 조건하에 교반한 슬러리 혼합물로부터 수득한다. 3/2수화물이 우세하게 형성되는 조건은 주로 용매의 수함량 및 온도로써 결정하며, 상관 관계는 하기 표에 요약한다.
표 : 3/2수화물의 슬러리중 우세한 영역
용매의 양은 조 화합물(I) 1g에 대해 10ml 내지 30ml의 비이다.
3/2수화물은 재결정화 방법으로써 수득할 수 있다. 바람직한 방법은 후술되는 실시예 1 및 5에서 예시된다. 재결정화 방법에 있어서, 요구되는 용매의 양은 감소될 수 있으므로, 일반적으로 암모니아를 함유하는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 양은 조 화합물(I) 1g에 대해 5ml 내지 50ml의 비이며, 바람직하게는 10ml 내지 20ml이다. 용매중 수 함량은 50 내지 100%, 및 바람직하게는 50 내지 75%의 범위이다. 암모니아의 함량이 증가되는 경우, 사용된 용매의 양은 감소될 수 있다. 암모니아의 양은 조 화합물(I) 1g에 대해 0.5g 내지 2.0g의 비, 바람직하게는 0.7g 내지 1.0g의 비이다. 암모니아를 함유하는 용매는 암모니아 수를 가하거나 암모니아 가스를 용매에 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 암모니아 수를 사용하는 경우, 이의 수 성분은 용매의 정확한 수 함량을 수득하기 위해 계산할 필요가 있다. 결정화 온도는 상기 표에 따라 결정할 수 있다.
본 발명의 결정은 통상적인 제조방법으로써 적절한 고형 제제 형태의 항미생물제로 제형화할 수 있다. 경구 투여용의 고형 제제 형태는 정제, 산제, 입제 및 캅셀제를 포함한다.
고형 제제의 제조시, 활성 성분은 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 용해 가속화제, 습윤제, 및 윤활제와 같은, 적절하게 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합할 수 있다.
본 발명의 결정은 통상적으로 사용되는 제조방법에 의해 산제, 미립제, 및 가용화된 산제와 같은 동물용 제제로 제형화할 수 있다.
본 발명을 이제 실시예를 참조로하여 더욱 상세히 설명하지만 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예에 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼은 리가쿠-덴키(Rigaku-Denki)에서 제조한 가이거 플렉스 머신(Geiger Flex machine)을 사용하는 하기 조건하에 측정한다.
실시예 1
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물
조 결정의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(150g)을 수 함량이 75%인 수성 에탄올 5500ml와 28%의 수성 암모니아 450ml의 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 45℃에서 30분간 수욕 중에서 교반한다. 결정을 용해시킨 후, 이 용액에 7.5g의 활성탄을 가하고, 이어서 여과한다. 외부 온도 45℃에서 감압하에 여액을 농축시켜 약 3000ml의 용매를 증발제거한다. 농축물을 실온까지 냉각시키고, 침전되는 결정을 여과로써 수거하여 40℃에서 감압하에 건조시켜 143g의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 225℃(분해됨)
분말 X-선 회절분석법 (특징적 피크):
IR; Vmax (KBr) cm-1: 3450, 3000, 2880, 1620
C19H18F2ClN3O3· 3/2H2O에 대한 원소분석:
계산치 (%) : C 52.24; H 4.85; N 9.62
실측치 (%) : C 52.07; H 4.68; N 9.47
수 함량(칼 피셔법으로) :
계산치 : 6.18%; 실측치 : 6.5%
실시예 2
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1/2 수화물
조 결정의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(4.0g)을 수 함량이 50%인 수성 에탄올 160ml와 28% 수성 암모니아 6ml의 혼합물에 가하고 이 혼합물을 60℃에서 30분간 교반한다. 결정을 용해시킨 후, 이 용액에 0.2g의 활성탄을 가하고, 이어서 여과시킨다. 대기압하에 여액을 농축시켜 약 80ml의 용매를 제거한다. 농축물을 실온까지 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과시켜 수거하고 감압하에 40℃에서 건조시켜 3.6g의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 195℃ (분해)
분말 X-선 회절 분석 (특징적 피크) :
IR; Vmax (KBr) cm-1: 3420, 3000, 2860, 1620
C19H18F2ClN3O3· 1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 (%) : 54.49; H 4.57; N 10.03
실측치 (%) : 54.59; H 4.29; N 9.88
수 함량 (칼 피셔법으로) :
계산치 : 2.15%; 실측치 : 2.1%
실시예 3
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 무수물
조 결정의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(4g)을 15% 암모니아-에탄올(중량기준으로; 무수 에탄올에 암모니아 가스를 취입시켜 제조) 360ml에 가하고, 이 혼합물을 30분간 교반시킨다. 결정의 용해후, 이 용액에 0.2g의 활성탄을 가하고, 이어서 여과시킨다. 이 여액을 대기압하에 농축시켜 약 260ml의 용매를 제거한다. 농축물을 실온까지 냉각시키고, 침전된 결정을 여과로 수거하여 감압하에 40℃에서 건조시켜 3.5g의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 231℃ (분해)
분말 X-선 회절분석 (특징적인 피크) :
IR; Vmax (KBr) cm-1; 3430, 2950, 2800, 1630, 1610
C19H18F2ClN3O3에 대한 원소분석 :
계산치 (%) : C 55.69; H 4.43; N 10.25
실측치 (%) : C 55.78; H 4.23; N 10.26
수 함량 (칼 피셔법으로) :
계산치 : 0%; 실측치 : 0.2%
실시예 4
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1수화물
조 결정의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(5g)을 1% 이하의 수 함량을 갖는 수성 메탄올 150ml에 가하여 슬러리를 형성한다. 이 슬러리를 25℃에서 3일간 교반시킨다. 여과시켜 결정을 수거하여 점차 일정량인 4.5g의 표적 화합물이 수득됨이 확인될 때까지 실온에서 감압하에 건조시킨다.
분말 X-선 회절분석 (특징적 피크) :
IR; Vmax (KBr) cm-1: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540
C19H18F2ClN3O3· H2O에 대한 원소분석 :
계산치 (%) : 53.34; H 4.71; N 9.82
실측치 (%) : 53.31; H 4.55; N 9.93
수 함량 (칼 피셔법으로) :
계산치 : 4.2%; 실측치 : 4.1%
실시예 5
7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로-[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 3/2 수화물
조 결정의 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로-[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(7.7g)을 45ml의 에탄올, 37ml의 물 및 25ml의 28% 암모니아수 혼합물에 가하고 전체 혼합물을 45℃ 욕 중에서 10분간 교반시킨다. 결정을 용해시킨 후, 약 50ml의 용매를 감압하에 제거한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 결정을 여과시켜 수거한 다음 40℃ 진공하에서 건조시켜 7.3g(94.8%)의 표제 화합물을 수득한다.
제형 실시예 1
캅셀제 :
제형 실시예 2
식품 혼합용 분말 :
물론 본 발명이 특정 실시예를 참조로 상세히 기술되긴 했으나, 당해 분야의 숙련가라면 본 발명의 취지와 범주로부터 벗어나지 않는 여러가지 변화와 변형이 가해질 수 있음이 자명할 것이다.
제1도는 화합물(I)의 3/2 수화물의 X-선 회절 스펙트럼의 예를 도시한 것이다.
제2도는 화합물(I)의 1/2 수화물의 X-선 회절 스펙트럼의 예를 도시한 것이다.
제3도는 화합물(I)의 무수물의 X-선 회절 스펙트럼의 예를 도시한 것이다.
제4도는 화합물(I)의 1 수화물의 X-선 회절 스펙트럼의 예를 도시한 것이다.

Claims (31)

  1. 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 무수물
  2. 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 수성 용매 중에서 처리하거나, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 수성 용매로부터 재결정화시키는 단계를 포함하여 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 3/2 수화물을 선택적으로 수득하는 방법으로서, 상기 처리 또는 재결정화 단계가 25℃ 이상의 온도에서 1 내지 3일 동안 수행되고 수성 용매의 수 함량이 40% 이상인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 처리 단계가 45℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 50% 이상인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 처리 단계가 50℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 60% 이상인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 처리 단계가 55℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 70% 이상인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 처리 단계가 60℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 90% 이상인 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 용매가 28% 수성 암모니아를 1% 함유하는 수성 에탄올인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 사용되는 수성 용매의 양이 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-글로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 10 내지 30ml인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 재결정화 단계가 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1.0g당 0.5 내지 2.0g의 암모니아를 함유하는 수성 용매를, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 5 내지 50ml의 양으로 사용하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 수성 용매가 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 0.7 내지 1.0g의 암모니아를 함유하고, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 10 내지 20ml의 양으로 사용되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 수성 용매의 수 함량이 50 내지 100%인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 수성 용매의 수 함량이 50 내지 75%인 방법.
  13. 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 수성 용매 중에서 처리하는 단계를 포함하여 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 3/2 수화물을 선택적으로 수득하는 방법으로서, 상기 처리 단계가 25℃ 이상의 온도에서 1 내지 3일 동안 수행되고 수성 용매의 수 함량이 40% 이상인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 처리 단계가 45℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 50% 이상인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 처리 단계가 50℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 60% 이상인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 처리 단계가 55℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 70% 이상인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 처리 단계가 60℃의 온도에서 수행되고 수성 용매의 수 함량이 90% 이상인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 용매가 28% 수성 암모니아를 1% 함유하는 수성 에탄올인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 사용되는 수성 용매의 양이 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 10 내지 30ml인 방법.
  20. 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 수성 용매로부터 재결정화시키는 단계를 포함하여 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 3/2 수화물을 선택적으로 수득하는 방법으로서, 재결정화 개시시에 온도가 25℃ 이상이고 수성 용매의 수 함량이 40% 이상인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 재결정화 개시시에 온도가 45℃이고 수성 용매의 수 함량이 50% 이상인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 재결정화 개시시에 온도가 50℃이고 수성 용매의 수 함량이 60% 이상인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 재결정화 개시시에 온도가 55℃이고 수성 용매의 수 함량이 70% 이상인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 재결정화 개시시에 온도가 60℃이고 수성 용매의 수 함량이 90% 이상인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 용매가 28% 수성 암모니아를 1% 함유하는 수성 에탄올인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 사용되는 수성 용매의 양이 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 10 내지 30ml인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 재결정화 단계가 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1.0g당 0.5 내지 2.0g의 암모니아를 함유하는 수성 용매를, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 5 내지 50ml의 양으로 사용하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 수성 용매가 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 0.7 내지 1.0g의 암모니아를 함유하고, 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 1g당 10 내지 20ml의 양으로 사용되는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 수성 용매의 수 함량이 50 내지 100%인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 수성 용매의 수 함량이 50 내지 75%인 방법.
  31. 실질적으로 하기의 X-선 회절 특성을 갖는 7-[7-(S)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 무수물 결정.
KR1019940022682A 1993-09-10 1994-09-09 7-[7-(s)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1r,2s)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의무수물,및이의3/2수화물의선택적수득방법 KR100336247B1 (ko)

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