CN102718746B - 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明主要涉及西他沙星富马酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱中，在晶面距d值约为7.557、6.622、5.771、4.263、4.203、3.748、3.666、3.358、3.302、2.884处有衍射峰；本发明还涉及西他沙星富马酸盐晶型A的制备方法以及制药用途。本发明披露的西他沙星富马酸盐晶型A具有稳定性高、做成制剂后溶出率高、制剂工艺简单的优点。

Description

西他沙星富马酸盐晶型A和其制药用途

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及西他沙星富马酸盐的新晶型以及该新晶型的制备方法和制药用途。

背景技术

西他沙星（sitafloxacin）是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。

日本第一制药株式会社最初在JP2231475A中披露了西他沙星的化学结构、药物用途和制备方法，其化学名是7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，Cas No.:127254-12-0,具有下式所示的化学结构。

由于该化合物的化学结构上有一顺式（1R，5R）-2-氟环丙胺基团，显示其具有良好的药动学特性，且不良反应少。JP2231475A还披露西他沙星的酸加成盐，如西他沙星的富马酸盐，但是并未具体地表征莫西沙星的药学上可接受的盐。

研究表明，药物的晶型与药物制剂特别是固体药物制剂有着密切的关系，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎。更重要的是，药物的不同晶型有不同的溶解度、水吸附性、稳定性、溶出速率、生物利用度和制备工艺的难易度，还能影响颗粒压片成型的性能及某些辅料的润滑性。

市售的西他沙星片剂（Gracevit，50mg,日本第一制药三共株式会社）的活性药物是含1.5个结晶水的西他沙星，研究人员发现，含1.5结晶水的西他沙星具有稳定性不高，其制剂的溶出速率较低的缺陷。

发明内容

研发人员在研究西他沙星的过程中，意外地发明了一种稳定性和溶出率都较高的西他沙星富马酸盐晶型，命名为西他沙星富马酸盐晶型A。

本发明提供一种西他沙星富马酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射（XRPD）的图谱中，在晶面距d值约为 处有衍射峰。

进一步地，上述的西他沙星富马酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱中，在晶面距d值约为 处有衍射峰。

具体地，上述的西他沙星富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱具有如下的特征：

更为具体地，上述的西他沙星富马酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱如图1。

应当说明的是，在X射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射图谱对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带的相对相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它检测条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所对应的晶型并不是特征性的，判断是否与已知晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是他们的相对强度。在X射线衍射图谱中，通常用2θ角或晶面距d表示峰的位置，由于2θ与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性，二者之间存在简单的换算关系：d=λ/2sinθ，λ表示入射X射线的波长（对于Cu-Kα， ），θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图谱在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2%，大部分误差不超过±1%，因此本发明的申请文件中，“晶面距d值约为”中的“约为”统一定义为：误差范围为测得值的±2%；峰的相对强度误差可较大，但是变化趋势一致。另外，判断晶型是否相同应注意保持整体的观念，因为并非一条衍射线代表一个物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的消失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对特定的结晶是特征性的。

本发明还提供制备上述的西他沙星富马酸盐晶型A的方法，该方法包括如下步骤：

（1）将西他沙星游离碱溶于单一的酮类溶剂、或二氯甲烷与醇类的混合溶剂，升温至30～60℃，搅拌溶解；

（2）将富马酸溶于第（1）步中所述的溶剂，在回流状态下滴加到第（1）步制得的反应液中，滴毕后回流反应；

（3）在保温条件下，向反应液中滴加饱和烷烃溶剂，析出固体；

（4）降至室温后，搅拌析晶，过滤后真空干燥，即得。

优选地，上述的制备西他沙星富马酸盐晶型A的方法中，第（1）步中所述的酮类溶剂为丙酮或甲乙酮，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

优选地，上述的制备西他沙星富马酸盐晶型A的方法中，所述的二氯甲烷与醇类溶剂的体积比为1～10:1。

优选地，上述的制备西他沙星富马酸盐晶型A的方法中，第（3）步中所述的饱和烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷中的一种或几种。

本发明还提供一种药物组合物，含有西他沙星富马酸盐晶型A和药用辅料。本发明的药物组合物可通过本领域公知的常规药用辅料通过常规的方法制得。

本发明还提供所述的药物组合物固体制剂或注射制剂的形式，例如片剂、栓剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂、膏剂、注射液（水针或输液）、冻干粉针剂、乳剂、混悬剂或溶胶剂等。

对于固体制剂而言，常规的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素；粘合剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素；崩解剂包括交联纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙甲基纤维素；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉等；药用辅料还包括着色剂、甜味剂等等。

对于注射制剂而言，赋形剂可以是乳糖、葡萄糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、右旋糖苷等，以及其中的一种或几种；抗氧化剂可以为氨基酸或其盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐，以及其中的一种或几种；酸碱调节剂可以选自磷酸、乳酸、盐酸、枸橼酸以及氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种；渗透压调节剂则可以是氯化钠或葡萄糖；金属离子络合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠。

进一步地，本发明还提供所述的药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。其中的片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。

本发明所提供的西他沙星富马酸盐晶型A，具有稳定性高、做成制剂后溶出率高、制剂工艺简单的优点。

附图说明

图1西他沙星富马酸盐晶型A的XRPD图

图2西他沙星富马酸盐晶型A的TG图

图3西他沙星富马酸盐晶型A的DSC图

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步地的说明。

实施例1西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取4.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml丙酮，避光条件下搅拌升温至55～60℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.27g富马酸溶于44ml丙酮，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体4.75g。

实施例2西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取4.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml甲乙酮，避光条件下搅拌升温至55～60℃，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.27g富马酸溶于44ml甲乙酮，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应50min，保温条件下加300ml正己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体4.69g。

实施例3西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取8.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水甲醇体积比1∶1），避光条件下搅拌升温至40～45℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取2.12g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水甲醇体积比1∶1），回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体9.52g。

实施例4西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取4.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水甲醇体积比8∶1），避光条件下搅拌升温至45～50℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.27g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水甲醇体积比1∶8），回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体4.80g。

实施例5西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取5.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水乙醇体积比1∶1），避光条件下搅拌升温至45～50℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.5g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水乙醇体积比1∶1），回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体5.89g。

实施例6西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取5.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水乙醇体积比5∶1），避光条件下搅拌升温至40～45℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.5g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水乙醇体积比1∶5），回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml环己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量环己烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体6.05g。

实施例7西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取5.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水乙醇体积比10∶1），避光条件下搅拌升温至45～50℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.3g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂（二氯甲烷与无水乙醇体积比1∶10），回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml环己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量环己烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体5.98g。

实施例8西他沙星富马酸盐晶型A的制备

取5.0g西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂（二氯甲烷与异丙醇体积比3∶1），避光条件下搅拌升温至40～45℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。

取1.5g富马酸溶于44ml二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂（二氯甲烷与异丙醇体积比1∶5），回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml环己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量环己烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体5.92g。

实施例9西他沙星富马酸盐晶型A的表征

通过X-射线方法（中国药典2010年版二部附录IXF X射线粉末衍射法）将上述实施例制得的西他沙星富马酸盐晶型A别置于粉末衍射仪（Thermo X’TRA型X射线衍射仪）上，用Cu-Kα40kV～40mA X-射线辐射，以8度/分的扫描速度在3～50度2θ进行扫描。

通过差热分析（DSC）与热重分析（TG）法，在NETZSCH DSC 204型差热分析仪与NETZSCH TG209型热重分析仪上，以10℃/min升温速率，在30-300℃温度范围内扫描。

实施例10西他沙星富马酸盐晶型A稳定性评价

将制得的西他沙星游离碱（含1.5个结晶水，市售，北京中硕医药科技开发有限公司）、西他沙星富马酸盐晶型A开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典（2010）》第二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。

（一）、影响因素试验：

1.高温试验：取西他沙星游离碱（含1.5个结晶水）、西他沙星富马酸盐晶型A，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。

2.高湿试验：取西他沙星游离碱（含1.5个结晶水）、西他沙星富马酸盐晶型A，于RH75%下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见表。

3．强光照射试验：取西他沙星游离碱（含1.5个结晶水）、西他沙星富马酸盐晶型A，于照度为（4500±500）lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。

（二）加速稳定性试验：

将西他沙星游离碱（含1.5个结晶水）、西他沙星富马酸盐晶型A在恒温恒湿箱（MMMMedcenter Climacell）中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件是：40℃/75%相对湿度（RH），分别于0、1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验（高效液相色谱法）以及XRPD表征，结果见下表：

由上表结果可知，西他沙星富马酸盐晶型A的稳定性强于西他沙星游离碱（1.5水）。西他沙星本身对光照不稳定，但是西他沙星富马酸盐晶型A的光稳定性有了较明显的提高。

实施例11西他沙星富马酸盐晶型A片剂及制备工艺

处方：

制备工艺：取处方量的西他沙星富马酸盐晶型A、微晶纤维素、预胶化淀粉及低取代羟丙纤维素，分别经100目筛过筛，混合均匀；以3%的聚维酮K30水溶液溶液作润湿剂，20目筛制粒，干燥（水分控制2.0%以下），18目筛整粒；混入处方量的硬脂酸镁，压片即得。

实施例12西他沙星富马酸盐晶型制剂的溶出速率评价

溶出方法：中国药典2010版二部附录XC第二法

桨法转速：50转

介质温度：37±0.5℃

测定方法：紫外-可见分光光度法（中国药典2010版二部附录IV A）

计算方法：外标法

对照溶液配制方法：取干燥至恒重的西他沙星对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释成每1ml中约5μg的溶液。

分别取市售的西他沙星片剂（Gracevit，50mg,日本第一制药三共株式会社）和实施例 11制得的西他沙星富马酸盐片剂，每批6片，以水作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min取溶液适量并补液，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质水稀释成每1ml中约5μg的溶液，在288nm处测定吸光度，计算溶出度，结果如下表所示。

由上表结果不难看出，西他沙星富马酸盐晶型A的片剂的溶出速率要大于西他沙星游离碱（1.5水）片剂的溶出速率。

实施例13西他沙星富马酸盐晶型A冻干粉及其制备工艺

处方：

制备工艺：

（1）向注射用水中加入处方量的甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀后加入处方量的西他沙星富马酸盐晶型A，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.3mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至7.5，加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附30min，过滤除炭；

（2）过滤后进行中间体检验，检验合格后进行灌装（每支2ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-30℃约3h，-15℃低温真空干燥约10h，0℃干燥约1h，10℃干燥约1h,20℃干燥约1h，冻干结束后将样品真空加塞，出箱，轧盖后包装入库。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.西他沙星富马酸盐晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱中，在晶面距d值为 处有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的西他沙星富马酸盐晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱中，在晶面距d值为 处有衍射峰。

3.根据权利要求2所述的西他沙星富马酸盐晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱如图1。

4.制备权利要求1～3中任一项所述的西他沙星富马酸盐晶型A的方法，其特征在于，该方法详述如下：取4.0g含1.5个结晶水的西他沙星游离碱投入1L三口瓶，加入200ml丙酮，避光条件下搅拌升温至55～60℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流；取1.27g富马酸溶于44ml丙酮，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体4.75g。

5.制备权利要求1～3中任一项所述的西他沙星富马酸盐晶型A的方法，其特征在于，该方法详述如下：取4.0g含1.5个结晶水的西他沙星游离碱投入1L三口瓶，加入200ml甲乙酮，避光条件下搅拌升温至55～60℃，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流；取1.27g富马酸溶于44ml甲乙酮，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应50min，保温条件下加300ml正己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体4.69g。

6.制备权利要求1～3中任一项所述的西他沙星富马酸盐晶型A的方法，其特征在于，该方法详述如下：取8.0g含1.5个结晶水的西他沙星游离碱投入1L三口瓶，加入200ml二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂，其中二氯甲烷与无水甲醇体积比1:1，避光条件下搅拌升温至40～45℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流；取2.12g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂，其中二氯甲烷与无水甲醇体积比1:1，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体9.52g。

7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的西他沙星富马酸盐晶型A和药用辅料。