CN110790744A - 吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了吡啶酮羧酸衍生物及其制备方法，通过对重结晶溶剂筛选，得到一种稳定的水合物，RH95％条件下稳定，水分吸附动态分析重量变化不大，溶剂残留小于0.5％，符合药品质量要求，本发明还提供了含该水合物的组合物，吡啶酮羧酸衍生物结构如式I所示

Description

吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物。
背景技术
日本厚生省批准的第一制药三共株式会社光谱抗菌药西他沙星水合物50mg片剂和10％的细粒剂用于治疗严重难治性细菌感染，上市原料药形态为西他沙星游离态，含1.5结晶水。由于其结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星化学名为7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，结构如下所示：
Figure BDA0001753119900000011
在药物的研究中，与水分相关的问题一直贯穿于生产、储存和使用的整个过程。通常原料药、辅料及包装材料都对水分的存在比较敏感，由于发生吸附、毛细冷凝化学反应等作用就会发生水分吸附现象。
西他沙星1.5水合物是弱碱性化合物，呈PH依赖性溶解特征。DVS(Dynamic VaporSorption，动态水分吸附分析)实验结果表明该化合物的临界相对湿度(RelativeHumidity，RH)较低，在0～25％RH之间吸湿增重迅速增加至2.004％，以后速率减慢，至95％RH吸湿增重至2.948％。西他沙星1.5水合物具有吸湿性强稳定性差的缺点，制剂的制备过程存在技术难度。
药物中的残留溶剂是在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型、纯度和溶解度，因此有时溶剂是合成中非常关键的因素。
由于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。根据《ICHQ3c杂质：溶剂残留的指导原则》规定，一些溶剂(第一类)因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用；一些溶剂毒性不太大(第二类)应限制使用，以防止病人潜在的不良反应；使用低毒溶剂(第三类)较为理想，但也要限度在5000ppm，即含量在0.5％以下。
CN102718746公开了富马酸西他沙星晶型A，但是重复其方法发现富马酸西他沙星晶型溶剂残留超标，实施例1丙酮残留5.7％，实施例2甲乙酮残留6.4％，实施例3二氯甲烷残留0.09％。根据《ICHQ3c杂质：溶剂残留的指导原则》，丙酮和甲乙酮为三类溶剂，溶残要控制在0.5％以下，二氯甲烷为二类溶剂，溶残要控制在600ppm，即0.06％以下，因此该专利的晶型不符合人用药注册申报的质量规定。专利还公开了稳定性实验，西他沙星1.5水合物A在高温60℃和高湿RH75％条件下晶型均发生变化，富马酸西他沙星晶型A在高温60℃条件下晶型稳定，在高湿RH75％条件下5天晶型未发生变化，相比西他沙星游离碱稳定性有所提升，但在高湿RH75％条件下10天晶型发生转变，如果做成药物长期放置，其晶型仍然不稳定，药物安全性和稳定性存在隐患。
因此，在药品研发过程中，西他沙星衍生物稳定性差和溶剂残留超标是一个需要解决的技术问题。
发明内容
为解决现有技术问题，申请人通过对重结晶溶剂筛选，得到一种新的西他沙星衍生物，该化合物对水分不敏感，稳定性好，溶剂残留符合药品质量规定，适宜用于制剂的主原料。
本发明涉及一种富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，结构如式I所示：
Figure BDA0001753119900000021
本发明所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于DSC吸热转变在156.3±2℃、185.9±2℃，放热转变在246±2℃。
本发明所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于DSC图基本如图2所示，TG图基本如图3所示。
本发明所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱2θ值为7.678、10.434、13.533、15.322、20.867、21.711、23.056、24.132、27.892、30.895、31.702，2θ衍射角的误差为±0.2。
本发明所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
本发明所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线单晶衍射图谱基本如图4所示。
本发明还涉及富马酸西他沙星一水合物的制备方法，其特征在于，将西他沙星1.5水合物和富马酸加入反应瓶中，用乙醇和水的混合溶剂加热回流，搅拌反应，趁热过滤，缓慢降温至0～5℃析晶，抽滤，洗涤，真空干燥得到富马酸西他沙星一水合物。
本发明优选方案，乙醇和水的体积比为1:5～5:1，进一步优选1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、2:1、3:1、4:1、5:1；西他沙星1.5水合物和富马酸的摩尔比为1:1～1:1.5，进一步优选1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的富马酸西他沙星一水合物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物为富马酸西他沙星一水合物注射液或富马酸西他沙星一水合物片剂，所述的注射液中辅料为氯化钠、氢氧化钠和注射用水，所述的片剂中辅料为甘露醇、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。
更进一步地，所述的注射液每支规格为20mL：50mg，所述的片剂规格为每片50mg。
与现有技术相比，本发明的富马酸西他沙星一水合物具有以下有益效果：
(1)对湿度稳定，动态水分吸附在吸湿过程RH0％～95％和去湿过程RH95％～0％之间变化时，本发明水合物重量变化不明显，25℃、高湿RH95％条件下放置45天晶型与0天一致，稳定性好；
(2)本发明水合物溶剂残留小于0.5％，符合药品申报质量要求。
附图说明
图1富马酸西他沙星一水合物X射线粉末衍射图
图2富马酸西他沙星一水合物DSC
图3富马酸西他沙星一水合物TG
图4富马酸西他沙星一水合物X-射线单晶衍射图
图5实施例2样品的DVS图
图6实施例3样品的DVS图
图7实施例4样品的DVS图
图8实施例5样品的DVS图
图9实施例6样品的DVS图
图10西他沙星1.5水合物的DVS图
图11对比例1样品的DVS图
图12对比例2样品的DVS图
图13对比例3样品的DVS图
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
主要仪器如下：
Surface Measurement System Advantage 1.0动态水分吸附仪(DVS)
瑞士D8Advance X-射线衍射仪
Elementa Vario EL III型元素分析仪
NETZSCH DSC 204型差热分析仪(DSC)
NETZSCH TG 209型热重分析仪(TG)
荷兰四圆单晶衍射仪，CAD4/PC
Agilent7820A气相色谱仪
高效液相色谱仪戴安U3000-DAD
本发明所用的西他沙星1.5水合物和溶剂均购于百灵威科技。
实施例1重结晶溶剂筛选
分别在乙醇/乙酸乙酯/水、乙醇/丙酮/水、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、丙酮/水溶剂体系中，将富马酸与西他沙星1.5水合物加入其中，加热反应，使体系基本澄清，再搅拌反应1～2小时，降温搅拌析晶，抽滤收集固体，正庚烷洗涤，真空干燥，对得到的固体进行检验，结果如表1所示。
表1重结晶溶剂的筛选
Figure BDA0001753119900000041
Figure BDA0001753119900000051
从表1可以看出，乙醇和水的混合溶剂体系可以得到单一晶型(α晶型)，其余溶剂体系得到无定形或混晶，因此，确定乙醇和水的混合溶剂为重结晶溶剂。将体积比为1:3的乙醇和水的混合溶剂得到的样品进行表征，结果如下：
(1)X-射线粉末衍射
使用Cu-Kα辐射，以度2θ(2θ衍射角的误差为0.2)表示的X-射线粉末衍射光谱图见图1，其峰的位置角度2θ、晶面间距d值和相对峰强度见表2。
仪器：瑞士D8Advance X-射线衍射仪
管压：40kV
管流：40mA
旋转靶：铜靶
扫描范围：3.00°～40.00°
扫描速度：10.00°/min
表2X-射线粉末衍射测定结果
Figure BDA0001753119900000052
Figure BDA0001753119900000061
由表2可以看出，样品在X射线粉末衍射光谱图中特征峰的2θ值为7.678、10.434、15.322、20.867、23.056、24.132、27.892，更进一步的2θ值为7.678、10.434、13.533、15.322、20.867、21.711、23.056、24.132、27.892、30.895、31.702(相对强度在20以上)，2θ衍射角的误差为±0.2，将该晶型命名为α晶型。
(2)元素分析
Elementa Vario EL III型元素分析仪
方法：样品经燃烧分解,定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量。
元素分析测试结果，实测值：C50.95％、H4.65％、N7.91％，理论值：C50.79％、H4.45％、N7.73％，样品的C、H、N含量实测平均值与理论计算值误差均小于0.3％，与富马酸西他沙星一水合物分子式C23H22ClF2N3O7.H2O相符。
(3)差热分析(DSC)和热重分析(TG)
ETZSCH DSC 204型差热分析仪和NETZSCH TG 209型热重分析仪，温度范围：40-300℃，升温速率：10℃/min，DSC图如图2所示，TG图如图3所示。
DSC图显示样品在156.3℃有一吸热峰，在185.9℃有一吸热峰，在246.0℃有放热峰。从对应的TG谱图如图3所示可知，样品在100℃开始质量衰减，至150℃左右质量衰减约3.44％，然后形成一个平台区，至200℃左右开始分解，在250℃左右有短暂平台后质量继续衰减。说明样品在150℃完全失去结晶水，转化为无水物，熔点为185.9℃左右，从TG、DSC谱图可以看出样品含有一个结晶水(理论值为3.3％)。
(4)X-射线单晶衍射
荷兰四圆单晶衍射仪，型号(CAD4/PC)，图谱如图4所示。
X-射线单晶衍射结果显示：从单晶结构上看碱基结构与西他沙星相符，酸根与富马酸相符，富马酸与西他沙星按摩尔比1:1成盐，且每个分子含有一个结晶水，证实样品是西他沙星富马酸盐一水合物，结构为：
Figure BDA0001753119900000071
实施例2
将10g西他沙星1.5水合物(0.0229mol)、3.2g富马酸(0.0275mol，1.2equal)、100mL乙醇和200mL水加入到500mL反应瓶，加热至40℃以上，搅拌反应1～2小时，冰水浴降温搅拌析晶2～5小时，抽滤洗涤，40～60℃真空干燥4～6小时，得到类白色粉末状固体11.3g，收率91％，HPLC纯度99.95％。
根据X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差热分析和热重分析，所得水合物、晶型与实施例1中α晶型一致。
实施例3
将20g西他沙星1.5水合物(0.0458mol)、6.9g富马酸(0.0595mol，1.3equal)、100mL乙醇和500mL水加入到1L反应瓶，加热至40℃以上，搅拌反应1～2小时，冰水浴降温搅拌析晶2～5小时，抽滤洗涤，40～60℃真空干燥4～6小时，得到类白色粉末状固体20.9g，收率84％，HPLC纯度99.96％。
根据X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差热分析和热重分析，所得水合物、晶型与实施例1中α晶型一致。
实施例4
将60g西他沙星1.5水合物(0.137mol)、17.6g富马酸(0.151mol，1.1equal)、1200mL乙醇和1200mL水加入到5L反应瓶，加热至40℃以上，搅拌反应1～2小时，冰水浴降温搅拌析晶2～5小时，抽滤洗涤，40～60℃真空干燥4～6小时，得到类白色粉末状固体66.5g，收率89％，HPLC纯度99.92％。
根据X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差热分析和热重分析，所得水合物、晶型与实施例1中α晶型一致。
实施例5
将40g西他沙星1.5水合物(0.0229mol)、12.8g富马酸(0.119mol，1.2equal)、500mL乙醇和250mL水加入到1L反应瓶，加热至40℃以上，搅拌反应1～2小时，冰水浴降温搅拌析晶2～5小时，抽滤洗涤，40～60℃真空干燥4～6小时，得到类白色粉末状固体42.8g，收率86％，HPLC纯度99.89％。
根据X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差热分析和热重分析，所得水合物、晶型与实施例1中α晶型一致。
实施例6
将10g西他沙星1.5水合物(0.0916mol)、4g富马酸(0.034mol，1.5equal)、200mL乙醇和50mL水加入到500mL反应瓶，加热至40℃以上，搅拌反应1～2小时，冰水浴降温搅拌析晶2～5小时，抽滤洗涤，40～60℃真空干燥4～6小时，得到类白色粉末状固体11.2g，收率90％，HPLC纯度99.92％。
根据X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差热分析和热重分析，所得水合物、晶型与实施例1中α晶型一致。
对比例1丙酮为溶剂
参照CN102718746B中实施例1的方法，取4.0g西他沙星游离碱(含1.5个结晶水，北京中硕医药科技开发有限公司)投入1L三口瓶，加入200mL丙酮，避光条件下搅拌升温至55～60℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。
取1.27g富马酸溶于44ml丙酮，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300ml正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体a。
对比例2甲乙酮为溶剂
参照CN102718746B中实施例2的方法，取4.0g西他沙星游离碱(含1.5个结晶水)投入1L三口瓶，加入200mL甲乙酮，避光条件下搅拌升温至55～60℃，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。
取1.27g富马酸溶于44ml甲乙酮，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应50min，保温条件下加300ml正己烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体b。
对比例3二氯甲烷/甲醇为溶剂
参照CN102718746B中实施例3的方法，取8.0g西他沙星游离碱(含1.5个结晶水)投入1L三口瓶，加入200mL二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂(二氯甲烷与无水甲醇体积比1∶1)，避光条件下搅拌升温至40～45℃回流，溶清后趁热过滤，滤液重新加热至回流。
取2.12g富马酸溶于44ml二氯甲烷和无水甲醇的混合溶剂(二氯甲烷与无水甲醇体积比1∶1)，回流状态下滴加到反应瓶中，滴毕回流反应1h，保温条件下加300mL正庚烷，析出淡黄色固体，降至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤液用少量正庚烷洗涤，35～40℃真空干燥，得淡黄色固体c。
实施例7溶剂残留
按照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录VE)，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷毛细管柱DB-624(0.530mm×3μm×60m)为色谱柱色谱柱为(6％)氰丙基苯基-(94％)二甲基聚硅氧烷毛细管柱DB-624(0.530mm×3μm×60m)，色谱柱升序升温：起始柱温70℃，保持6min，以10℃/min，升温至180℃，保持2分钟；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为250℃，进样口温度为180℃；载气为氮气，流速为5.0mL/min；进样体积为2μL，分流比为30:1，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。分别测定实施例2～6，对比例1～3制备得到固体的溶剂残留，结果如表3所示。
表3实施例2～4、对比例1～3的溶剂残留检测结果
Figure BDA0001753119900000091
由表3可以看出，实施例2～6得到的西他沙星衍生物溶剂残留符合规定(三类溶剂残留小于5000ppm，含量在0.5％以下)。对比例1得到的西他沙星衍生物丙酮残留为57185ppm，对比例2得到的西他沙星衍生物甲乙酮残留为63479ppm，远超过限度5000ppm，对比例3得到的西他沙星衍生物二氯甲烷(二类溶剂)残留908ppm，超过限度600ppm，对比例得到的富马酸西他沙星不符合药品质量要求。
实施例8动态水分吸附
分别称取实施例2～6、对比例1～3得到的固体、西他沙星1.5水合物10～20mg，温度25℃、湿度0％RH条件下干燥60分钟后，测试湿度从0％RH～95％RH变化时样品的吸湿特征，以及湿度从95％RH～0％RH变化时样品的去湿特征，结果见表4和图5～13。
表4实施例2～6、西他沙星1.5水合物、对比例1～3的动态水分吸附结果
Figure BDA0001753119900000101
注：“-”代表重量减少。
由表4可以看出，吸湿过程RH0％～95％和去湿过程RH95％～0％之间变化时，实施例2～实施例6样品重量基本不变，对湿度不敏感，无引湿性；西他沙星1.5水合物在RH0％～25％迅速增重2.004％；对比例1在RH0％～75％重量变化不大，但在高湿条件RH75％～95％，迅速增重4.882％，当RH恢复至0％时，样品出现5.097％的失重，晶型发生变化；对比例2在RH75％～95％迅速增重3.273％，对比例3在RH75％～95％时迅速增重3.281％；上述结果表明，西他沙星1.5水合物、对比例1～3得到的固体对湿度敏感，吸湿性大。
实施例9稳定性实验
分别将实施例2～6、对比例1～3得到的固体置于无色称量瓶中，敞口，25℃、RH95％条件下放置45天，取样检测其有关物质，含量及晶型，结果如表5所示。
表5稳定性实验结果
Figure BDA0001753119900000111
由表5可以看出，对比例1～3样品在25℃、RH95％条件下放置45天，晶型不稳定，对高湿条件敏感。实施例2～6样品晶型与0天一致，稳定性较好。
实施例10富马酸西他沙星一水合物注射液
原辅料 用量
富马酸西他沙星一水合物 60g
氯化钠 200g
注射用水 20L
制备方法：称取90％的注射用水，加入处方量的富马酸西他沙星一水合物和氯化钠，用氢氧化钠调节pH至3～5，补水至全量，加入活性炭吸附，脱炭后再用0.22μm滤膜过滤，灌装于20mL棕色中硼硅安瓿中，熔封，121℃灭菌15min，灯检合格后分装即得成品，共制成1000支，每支规格为20mL：50mg。
实施例11富马酸西他沙星一水合物片剂
原辅料 用量
富马酸西他沙星一水合物 66.4g
甘露醇 64.3g
玉米淀粉 31.3g
低取代羟丙基纤维素 11g
羟丙甲纤维素 2g
硬脂酸镁 1.6g
制备方法：将富马酸西他沙星一水合物粉碎后过80目筛，其余辅料均过80目筛。将处方量的富马酸西他沙星一水合物、甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素置于高速湿法混合制粒机中，混合均匀，将羟丙基甲基纤维素配制成5％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为粘合剂，将粘合剂与制粒机中的原辅料混合制成1000片湿颗粒，干燥，30目筛整粒，总混，压片包衣，得1000片成品，每片含纯西他沙星50mg。

Claims (10)

1.富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，结构如式I所示：
Figure FDA0001753119890000011
2.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于DSC吸热转变在156.3±2℃、185.9±2℃，放热转变在246±2℃。
3.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于DSC图基本如图2所示，TG图基本如图3所示。
4.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱2θ值为7.678、10.434、13.533、15.322、20.867、21.711、23.056、24.132、27.892、30.895、31.702，2θ衍射角的误差为±0.2。
5.根据权利要求4所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
6.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线单晶衍射图谱基本如图4所示。
7.富马酸西他沙星一水合物的制备方法，其特征在于，将西他沙星1.5水合物和富马酸加入反应瓶中，用乙醇和水的混合溶剂加热回流，搅拌反应，趁热过滤，降温析晶，抽滤洗涤，真空干燥得到富马酸西他沙星一水合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，乙醇和水的体积比为1:5～5:1，西他沙星1.5水合物和富马酸的摩尔比为1:1～1:1.5。
9.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1～6中任一项所述的富马酸西他沙星一水合物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为富马酸西他沙星一水合物注射液或富马酸西他沙星一水合物片剂，所述的注射液中辅料为氯化钠、氢氧化钠和注射用水，所述的片剂中辅料为甘露醇、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。
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