CN103087042A - 西他沙星的盐及制药用途 - Google Patents
西他沙星的盐及制药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103087042A CN103087042A CN2012100608910A CN201210060891A CN103087042A CN 103087042 A CN103087042 A CN 103087042A CN 2012100608910 A CN2012100608910 A CN 2012100608910A CN 201210060891 A CN201210060891 A CN 201210060891A CN 103087042 A CN103087042 A CN 103087042A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sitafloxacin
- salt
- acid
- characteristic peak
- ray powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了下式所示的西他沙星的酸加成盐、盐的晶型及制备方法，以及这些盐的药物组合物、制剂和制药用途，其中A如说明书中所述。上述的西他沙星的盐或晶型的稳定性和水溶性均好于西他沙星游离碱，并且刺激性小于西他沙星游离碱，用其制成的组合物或制剂适合临床应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及抗感染药物西他沙星的酸加成盐、盐的晶型及制备方法，以及这些盐的药物组合物、剂型和制药用途。
背景技术
西他沙星(sitafloxacin)是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、多种临床常见耐氟喹诺酮类菌、支原体以及衣原体等均具有较强的抗菌活性。临床上以其一水合物使用，口服片剂(50mg)和细粒剂(100g，10％)已于2008年6月在日本首次上市，商品名为Gracevit，用于治疗严重难治性感染性疾病。该药的口服吸收好、生物利用度大于70％，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，该药也有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等部位的单一或混合细菌感染的重要药物。
西他沙星的化学名是7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，Cas No.：127254-12-0，具有下式所示的化学结构。由于该化合物的化学结构上有一顺式(1R，5R)-2-氟环丙胺基团，显示其具有良好的药动学特性，且不良反应少。
早川勇夫等人首先在JP2231475A中披露了西他沙星的化学结构、药物用途和制备方法，但是并未具体地表征莫西沙星的药学上可接受的盐。木村阳一等人在CN1106006A等文献中公开了获得的西他沙星结晶水合物及其制备方法，具体披露了西他沙星0.25H2O、0.5H2O、1H2O、1.5H2O的水合物及其表征。研究发现，西他沙星是弱碱性化合物，呈PH依赖性溶解特征，并且在在水溶液中缺乏光稳定性。在PH低于4时，溶解度大于2mg/mL；PH大于6时，溶解度显著降低至0.5mg/mL以下。在模拟胃液(SGF)中溶解度大于2mg/mL，在模拟进食后肠液(SIF-Fed)中溶解度仅为0.17mg/mL，在水中的溶解度仅为0.11mg/mL。DVS实验结果表明该化合物的临界相对湿度(Relative Humidity，RH)较低，在0～25％RH之间吸湿增重迅速增加至2.004％，以后速率减慢，至80％RH吸湿增重缓慢增加至2.850％。因此，西他沙星或其水合物有水溶性差和稳定性均较差的缺点，这给制造西他沙星的给药剂型带来很大的困难。为了提高西他沙星在的稳定性和溶解性，荒木正德等人在CN1438888A披露的西他沙星的注射液中不得不加入适量的氯化钠，并且将溶液的PH维持在3.5～4.5，这样就增加了质量控制的难度和生产成本。叶虹等人在CN101732277A中披露的西他沙星固体制剂中不得不加入二氧化钛、氧化铁等遮光剂，并在制备过程中采用先将原料和部分粉末包衣的方法从而减少与光接触机会，减少光降解。这样只能在一定程度上减少光降解，并不具有显著意义，而且这样也增加了生产成本和难度。另外，这样也只是缓解了西他沙星易于光解的问题，并没有解决西他沙星容易吸湿降解的问题。研究人员还发现，西他沙星游离碱在注射使用时，会对机体产生一定的刺激作用，增大了用药的副作用和风险。
发明内容
为解决西他沙星的水溶性、稳定性和刺激性的问题，本发明提供西他沙星的盐，以及这些的盐的结晶、部分结晶和无定形或溶剂合物形式。
首先，本发明提供西他沙星的酸加成盐，具有下式所示的化学结构，
其中，A为盐酸、酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、水杨酸、苯磺酸、草酸、葡萄糖酸、丙二酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、氨基酸、扁桃酸、枸橼酸或延胡索酸。
优选地，A为盐酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸或门冬氨酸。
进一步地，上述的西他沙星的盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形或溶剂合物形式。
优选地，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图在2θ＝6.63°±0.02°，7.71°±0.02°，8.53°±0.02°，12.87°±0.02°，14.20°±0.02°，16.83°±0.02°，18.06°±0.02°，23.07°±0.02°，24.12°±0.02°，28.22°±0.02°，29.05°±0.02°，38.53°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图在2θ＝6.63°±0.02°，7.71°±0.02°，8.53°±0.02°，10.73°±0.02°，12.87°±0.02°，14.20°±0.02°，16.83°±0.02°，18.06°±0.02°，23.07°±0.02°，24.12°±0.02°，28.22°±0.02°，29.05°±0.02°，38.53°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为123±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图在2θ＝5.00°±0.02°，9.99°±0.02°，12.32°±0.02°，13.18°±0.02°，18.28°±0.02°，19.40°±0.02°，20.13°±0.02°，20.47°±0.02°，22.38°±0.02°，24.76°±0.02°，26.42°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图在2θ＝5.00°±0.02°，9.99°±0.02°，11.68°±0.02°，12.32°±0.02°，13.18°±0.02°，15.18°±0.02°，15.92°±0.02°，17.22°±0.02°，18.28°±0.02°，19.40°±0.02°，20.13°±0.02°，20.47°±0.02°，22.38°±0.02°，24.76°±0.02°，26.42°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为134±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星酒石酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝4.58°±0.02°，5.36°±0.02°，8.50°±0.02°，9.51°±0.02°，14.81°±0.02°，15.72°±0.02°，16.95°±0.02°，21.53°±0.02°，21.99°±0.02°，25.49°±0.02°，26.85°±0.02°，30.25°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图在2θ＝4.58°±0.02°，5.36°±0.02°，8.50°±0.02°，9.51°±0.02°，10.68°±0.02°，13.28°±0.02°，13.70°±0.02°，14.81°±0.02°，15.72°±0.02°，16.23°±0.02°，16.95°±0.02°，18.09°±0.02°，18.29°±0.02°，18.69°±0.02°，19.80°±0.02°，20.92°±0.02°，21.53°±0.02°，21.99°±0.02°，22.95°±0.02°，23.32°±0.02°，25.05°±0.02°，25.49°±0.02°，25.87°±0.02°，26.53°±0.02°，26.85°±0.02°，27.78°±0.02°，30.25°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为193±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星酒石酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝4.59°±0.02°，9.51°±0.02°，13.25°±0.02°，15.69°±0.02°，16.41°±0.02°，19.77°±0.02°，21.99°±0.02°，25.02°±0.02°，25.47°±0.02°，26.82°±0.02°，27.77°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝4.59°±0.02°，9.51°±0.02°，11.87°±0.02°，13.25°±0.02°，13.74°±0.02°，15.69°±0.02°，16.41°±0.02°，17.22°±0.02°，19.77°±0.02°，21.50°±0.02°，21.99°±0.02°，23.89°±0.02°，25.02°±0.02°，25.47°±0.02°，26.82°±0.02°，27.35°±0.02°，27.77°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为189±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星马来酸盐，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝5.89°±0.02°，7.11°±0.02°，21.92°±0.02°，23.89°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝5.89°±0.02°，7.11°±0.02°，21.92°±0.02°，23.89°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为201±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星富马酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝7.16°±0.02°，10.86°±0.02°，16.60°±0.02°，16.87°±0.02°，17.81°±0.02°，19.09°±0.02°，24.78°±0.02°，26.83°±0.02°，27.12°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝7.16°±0.02°，10.86°±0.02°，16.20°±0.02°，16.60°±0.02°，16.87°±0.02°，17.81°±0.02°，19.09°±0.02°，19.91°±0.02°，24.78°±0.02°，26.08°±0.02°，26.83°±0.02°，27.12°±0.02°，27.92°±0.02°，28.91°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为217±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星富马酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝7.67°±0.02°，10.46°±0.02°，10.81°±0.02°，13.59°±0.02°，15.37°±0.02°，16.18°±0.02°，17.90°±0.02°，20.97°±0.02°，21.74°±0.02°，23.08°±0.02°，24.18°±0.02°，27.94°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝7.67°±0.02°，10.46°±0.02°，10.81°±0.02°，11.60°±0.02°，12.95°±0.02°，13.59°±0.02°，14.21°±0.02°，15.37°±0.02°，16.18°±0.02°，16.88°±0.02°，17.90°±0.02°，20.49°±0.02°，20.97°±0.02°，21.74°±0.02°，23.08°±0.02°，24.18°±0.02°，25.37°±0.02°，25.99°±0.02°，26.37°±0.02°，27.02°±0.02°，27.34°±0.02°，27.94°±0.02°，28.60°±0.02°，28.82°±0.02°，30.94°±0.02°，31.75°±0.02°位置有特征峰；和/或其DSC检测熔点为121±2℃。
优选地，其中所述的盐是西他沙星苹果酸盐，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝5.21°±0.02°，5.78°±0.02°，8.71°±0.02°，17.32°±0.02°，21.17°±0.02°，23.06°±0.02°，26.73°±0.02°位置有特征峰；
更加优选地，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝5.21°±0.02°，5.78°±0.02°，8.71°±0.02°，11.49°±0.02°，17.32°±0.02°，21.17°±0.02°，23.06°±0.02°，26.30°±0.02°，26.73°±0.02°，27.60°±0.02°位置有特征峰。
优选地，其中所述的盐是西他沙星乳酸盐，其X射线粉末衍射图谱在9.12°±0.02°，12.88°±0.02°，14.20°±0.02°，16.86°±0.02°，18.06°±0.02°，19.24°±0.02°，20.87°±0.02°，22.11°±0.02°，24.10°±0.02°，24.94°±0.02°，27.08°±0.02°位置有特征峰
更加优选地，其X射线粉末衍射图谱在2θ＝7.75°±0.02°，8.42°±0.02°，9.12°±0.02°，12.88°±0.02°，14.20°±0.02°，15.61°±0.02°，16.86°±0.02°，18.06°±0.02°，18.85°±0.02°，19.24°±0.02°，20.87°±0.02°，21.34°±0.02°，22.11°±0.02°，23.03°±0.02°，23.74°±0.02°，24.10°±0.02°，24.94°±0.02°，25.74°±0.02°，27.08°±0.02°，28.04°±0.02°，29.06°±0.02°位置有特征峰，和/或其DSC检测熔点为122±2℃。
本发明还提供制备权利西他沙星的盐的方法，其特征在于，该方法包括：取西他沙星溶于有机溶剂，控温下加入反离子溶液反应，产生沉淀或加入反溶剂后析出固体，收集沉淀或析出的固体，减压干燥即得。
进一步地，所述的有机溶剂为丙酮、乙醇、乙腈、甲乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步地，反应过程中控制反应温度为20～80℃。
进一步地，反溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或几种。
本发明还提供一种上述的西他沙星的盐作为活性组分的药物组合物。
本发明还提供上述组合物还包括制成适合哺乳动物特别是人使用的剂型所必要的药学上可接受的辅料。
本发明还提供所述的药物组合物的注射剂、粉针剂、乳剂、混悬剂、溶胶剂、膏剂、片剂、栓剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂或气雾剂的形式。
进一步地，本发明提供西他沙星盐的药物组合物的片剂、颗粒剂或胶囊剂形式，该片剂、颗粒剂或胶囊剂由西他沙星盐的晶型和药用制剂辅料组成。更进一步地，所述的药用制剂辅料包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、遮光剂。
进一步地，本发明提供西他沙星盐的药物组合物的注射剂、粉针或冻干粉形式，该注射剂、粉针或冻干粉由西他沙星盐的晶型和药学上可接受的辅料组成。更进一步地，所述的药学上可接受的辅料包括必要的赋形剂、稳定剂、注射液溶剂、助溶剂、酸碱调节剂、冻干保护剂、抗氧化剂、金属离子络合剂。
为方便本领域技术人员更好地理解本发明的方案和所限定的范围，在此对一些内容做必要的解释和说明。
稀释剂(或称为填充剂，Fillers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等，例如预胶化淀粉、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙等，或者其混合物。
粘合剂的主要作用是将无粘性或粘性较小的药物粉末粘合起来。常用的粘合剂有甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、明胶等，或者其混合物。
崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质。崩解剂可以选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等，或其混合物。
润滑剂是指具有助流、抗粘和润滑作用的物质，如硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇等，或其混合物。
遮光剂用于保护见光易分解药物，例如二氧化钛、氧化铁、二氧化硅，或其混合物。
对于注射剂、粉针或冻干粉形式中所用：赋形剂可以是乳糖、葡萄糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、右旋糖苷等，以及其中的一种或几种；抗氧化剂可以为氨基酸或其盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐，以及其中的一种或几种；酸碱调节剂可以选自磷酸、乳酸、盐酸、枸橼酸以及氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种；渗透压调节剂则可以是氯化钠或葡萄糖；金属离子络合剂为依地酸钙钠或依地酸二钠。
本发明还提供上述的物质在制备用于治疗因细菌、支原体或衣原体感染引起的疾病药物中的应用。进一步地，上述的细菌为葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠道球菌属、卡他莫拉菌、大肠杆菌、柠檬酸菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、沙雷氏菌、变形菌、摩根变形杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、嗜肺军团菌、消化菌、普利沃菌、卟啉菌属或梭杆菌。
本发明提供的西他沙星的盐稳定性和水溶性均好于西他沙星游离碱，刺激性小于西他沙星游离碱，适合临床应用。
附图说明
图1实施例1制备的西他沙星XRPD图谱
图2实施例2制备的西他沙星盐酸盐XRPD图谱
图3实施例3制备的西他沙星酒石酸盐晶型IXRPD图谱
图4实施例4制备的西他沙星酒石酸盐晶型IIXRPD图谱
图5实施例5制备的西他沙星富马酸盐晶型IXRPD图谱
图6实施例6制备的西他沙星富马酸盐晶型IIXRPD图谱
图7实施例7制备的西他沙星马来酸盐XRPD图谱
图8实施例8制备的西他沙星苹果酸盐XRPD图谱
图9实施例9制备的西他沙星乳酸盐XRPD图谱
图10实施例10制备的西他沙星琥珀酸盐XRPD图谱
图11实施例11制备的西他沙星柠檬酸盐XRPD图谱
图12实施例12制备的西他沙星谷氨酸盐XRPD图谱
图13实施例13制备的西他沙星门冬氨酸盐XRPD图谱
具体实施方式
主要仪器的型号和参数
实施例1西他沙星的合成
按照Synthesis and stereochemical structure-activity relationships of chiral7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-(2-fluorocyclopropyl)quinoloneantibacterial agents(J Med Chem 1994，37，20，3344.)披露的方法合成西他沙星。
1HNMR(DMSO-d6)δ
0.43-0.46(m，1H)，0.55-0.61(m，2H)，0.79-0.83(m，1H)，1.23(dm，1H，J＝27Hz)，3.06(t，1H，J＝5Hz)，3.25-3.28(m，1H)，3.35(d，1H，J＝7Hz)，3.83(d，1H，J＝7Hz)，3.92-3.96(m，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.50(dm，1H，J＝64Hz)，7.74(d，1H，J＝14Hz)，8.47(d，1H，J＝2Hz)XRPD图谱显示为晶体，其X射线粉末衍射图在2θ＝7.76°，8.43°，9.14°，12.46°，12.86°，14.24°，15.66°，16.91°，18.11°，18.80°，19.24°，20.87°，21.34°，22.15°，23.10°，23.39°，23.75°，24.07°，25.00°，25.70°，26.22°，26.71°，27.07°，28.04°，29.04°，29.62°，30.48°，31.22°，31.73°，32.57°，33.22°，33.82°°，35.71°，36.52°，39.19°，39.75°处有特征衍射峰。DSC检测在120±2℃有一吸热峰。
实施例2西他沙星盐酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度30℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含13.5mg盐酸(0.37mmol，1.5eq)的盐酸溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点123.03℃。
实施例3西他沙星酒石酸盐晶型I的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度35℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含43.2mg酒石酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，产生沉淀。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点193.32℃。
实施例4西他沙星酒石酸盐晶型II的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL甲乙酮，控制温度30℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含43.2mg酒石酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，产生沉淀。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点189.15℃。
实施例5西他沙星富马酸盐晶型I的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度45℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含30.5mg富马酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点217.02℃。
实施例6西他沙星富马酸盐晶型II的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL甲乙酮，控制温度40℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含30.5mg富马酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点121.93℃。
实施例7西他沙星马来酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度50℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含33.4mg马来酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点201.89℃。
实施例8西他沙星苹果酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度55℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含38.6mg苹果酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
实施例9西他沙星乳酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL甲乙酮，控制温度60℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含33.3mg乳酸(0.37mmol，1.5eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD、DSC表征。
DSC检测熔点122.06℃。
实施例10西他沙星琥珀酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL甲乙酮，控制温度45℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含34.0mg琥珀酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入乙醚直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD表征。
实施例11西他沙星柠檬酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL甲乙酮，控制温度40℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含71.1mg柠檬酸(0.37mmol，1.5eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入乙醚直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD表征。
实施例12西他沙星谷氨酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度35℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含54.4mg谷氨酸(0.37mmol，1.5eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD表征。
实施例13西他沙星门冬氨酸盐的制备与表征
称取制得100mg西他沙星(0.24mmol，1eq)，溶于15mL丙酮，控制温度50℃，搅拌至溶解，向溶液中加入含38.3mg门冬氨酸(0.29mmol，1.2eq)的溶液，搅拌反应。反应结束后，向反应液中加入正庚烷直至浊点出现。以5℃/min的速率将温度降低至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥过夜，即得。所得西他沙星盐酸盐进行XRPD表征。
实施例14西他沙星盐与游离碱的溶解度对比实验
1.1试验方法：
称取适量化合物，置于2mL样品瓶内，分别加入各种介质(0.1N HCl，pH2，pH4，pH6，pH8，pH10，纯水，模拟胃液SGF、模拟肠液SIF-Fasted和模拟肠液SIF-Fed)，目标浓度为2mg/mL。将小瓶置于LabQuake旋转器上，室温条件下旋转24小时使之达到平衡。平衡后的样品分别经过0.45um针式过滤器过滤，取滤液经适当稀释后用高效液相色谱法测定药物浓度，并按照外标法计算平均溶解度。
1.2西他沙星盐及游离碱溶解度比较结果
由上表可以看出，西他沙星的盐在水中的溶解度是西他沙星游离碱在水中溶解度的10倍左右。
实施例15西他沙星盐固体稳定性对比试验
将西他沙星盐在两种加速实验下进行两周的固体稳定性试验。试验条件分别是：40℃/75％相对湿度(RH)和60℃，每周取样，进行纯度和杂质检验(高效液相色谱法)、水分测定和XRPD表征。结果见下表：
由上表可知，西他沙星盐型的稳定性要好于西他沙星游离碱的稳定性。
实施例16西他沙星及其盐的刺激性对比实验
1.1实验对象：普通级别的成年实验兔(南京江宁区青龙山动物繁殖场，2020930)
♀4只/♂2只
1.2实验根据与方法
按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》要求，采用实验兔进行血管刺激性试验。
临床上，西他沙星用量通常为成人1次50mg，1日2次，根据指导原则，本次试验供试品6只实验兔剂量采用6.6mg/kg，为人用临床批准剂量的4～5倍。采用自身左右耳对照给药。
西他沙星水合物及西他沙星盐均用0.9％的氯化钠注射液溶解，作为给药组给药备用；取0.9％的氯化钠注射液作为空白对照组。
表1生理盐水对照组与西他沙星水合物给药组给药方案
表2西他沙星水合物给药组与西他沙星盐给药组给药方案
注：剂量以西他沙星的实际给药量计算。
1.3给药途径与方法
耳缘静脉推注
1.4给药频率和期限
每天给药一次，连续给药三天
1.5给药体积与速度
0.4ml/kg 1ml/min
1.6症状观察与结果判定
每次给药前、给药后以及末次给药后24、48小时仔细观察给药部位有无红斑、水肿等刺激性反应。末次给药48h后处死动物，取注射部位近心端4cm，作血管组织病理切片，检查血管是否有组织变性或坏死等刺激性反应。
1.7结果记录
症状与评价标准：0-无明显刺激性，1-红斑，2-水肿，3-溃疡；
+轻微，++明显，+++严重
1.7组织病理学结果：
(1)、肉眼观察：
a.生理盐水组：推注部位皮肤组织无肿胀，无瘀血无糜烂或溃疡等病变。
b.西他沙星水合物组：自第二次给药后，推注部位皮肤组织出现明显的红肿，停药48小时后红肿现象仍未消失。
c.西他沙星盐：推注部位皮肤组织未见明显肿胀，无瘀血无糜烂或溃疡等病变。
(2)、光镜检查：
生理盐水组和西他沙星盐组：兔耳缘静脉结构清晰，近、中、远段管壁完整，各层组织正常，未见血管扩张、充血，内皮细胞无肿胀、坏死、脱落，管腔内无血栓形成，管周无水肿、出血和炎细胞浸润。
西他沙星水合物组：兔耳缘静脉结构不清晰，可见明显的血管扩张和充血，内皮细胞出现坏死和脱落，个别动物管腔内有血栓形成，血管周围组织见出血、水肿及炎细胞浸润。
实施例17西他沙星富马酸盐片剂
处方：
制备方法：称取处方量的西他沙星富马酸盐晶型I和与等重量的微晶纤维素混合，过120目筛，置于流化床中，以羟丙基纤维素水溶液为包衣液，设定空气压力为0.3MPa，雾化压力0.2MPa，进行顶喷包衣，包衣后，物料过80目筛，再与处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠及剩余的乳糖混合均匀，湿法制粒，干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得西他沙星片。
实施例18西他沙星酒石酸盐胶囊剂
处方：
制备方法：称取处方量的西他沙星酒石酸盐晶型I与辅料充分混合均匀，干法制得颗粒后，填充2号药用明胶胶囊壳即得。
实施例19西他沙星富马酸盐注射液
处方：
制备方法：将上述处方量的西他沙星富马酸盐与注射用水混合均匀至得到澄明溶液，滤过，无菌灌装，即得。
实施例20西他沙星富马酸盐氯化钠注射液
处方：
制备方法：将上述处方量的原辅料混合均匀至得到澄明溶液，滤过，无菌灌装，即得。
实施例21西他沙星富马酸盐注射液
处方：
制备方法：将处方量的西他沙星富马酸盐及其他辅料溶于70％注射用水，用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液的pH＝5～6，再用注射用水定容得西他沙星溶液，向定容后的溶液中加入0.1％(g/ml)的活性炭吸附20min后过滤除炭，将溶液通过0.22μm的滤膜精滤，中间体检测含量合格后灌装成5ml每支，将灌装得到的半成品至于灭菌柜中121℃灭菌15min后，灯检合格后分装即得成品。
实施例22西他沙星富马酸盐注射液
处方：
制备方法：将处方量的西他沙星富马酸盐及其他辅料溶于70％注射用水，用磷酸盐缓冲溶液调节溶液的pH＝5～6，再用注射用水定容得西他沙星溶液，向定容后的溶液中加入0.1％(g/ml)的活性炭吸附30min后过滤除炭，将溶液通过0.22μm的滤膜精滤，中间体检测含量合格后灌装成2ml每支，将灌装得到的半成品至于灭菌柜中121℃灭菌15min后，灯检合格后分装即得成品。
实施例23西他沙星富马酸盐注射油
处方：
制备工艺：
将处方中的各成分混合均匀后，在乳匀压力133MPa下乳匀3次，高压灭菌，充氮气，溶封贮存。
实施例24西他沙星富马酸盐冻干粉
处方：
制备工艺：
(1)向注射用水中加入处方量的甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀后加入处方量的西他沙星富马酸盐，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.3mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至6～8，加入0.1％(g/ml)的活性炭吸附30min，过滤除炭；
(2)过滤后进行中间体检验，检验合格后进行灌装(每支2ml)，送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-20℃低温真空干燥约20h，0℃干燥约2h，10℃干燥约2h，25℃干燥约2h，冻干结束后将样品真空加塞，出箱，轧盖后包装入库。
实施例25西他沙星酒石酸盐输液
处方：
制备工艺：
首先用注射用水溶解处方量的西他沙星酒石酸盐，再把葡萄糖和依地酸钙钠加入到该活性化合物的水溶液中，使其溶解。将该溶液通过0.22μm无菌滤器过滤，然后按每份100ml的量装入到输注瓶中，封闭后在121℃的灭菌器中高压灭菌20min，即得。
实施例26西他沙星酒石酸盐冻干粉
处方：
制各工艺同实施例24中所述。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (24)
1.西他沙星的酸加成盐，具有下式所示的化学结构，
其中，A为盐酸、酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、水杨酸、苯磺酸、草酸、葡萄糖酸、丙二酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、氨基酸、扁桃酸、枸橼酸或延胡索酸。
2.根据权利要求1所述的西他沙星的盐，其特征在于，A为盐酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸或门冬氨酸。
3.权利要求1或2所述的西他沙星的盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形或溶剂合物形式。
4.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型
，其特征在于，其X射线粉末衍射图在 2θ=6.63°±0.02°,7.71°±0.02°,8.53°±0.02°,12.87°±0.02°,14.20°±0.02°,16.83°±0.02°,18.06°±0.02°,23.07°±0.02°,24.12°±0.02°,28.22°±0.02°,29.05°±0.02°,38.53°±0.02°位置有特征峰。
5.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型
，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ=5.00°±0.02°,9.99°±0.02°, 12.32°±0.02°,13.18°±0.02°,18.28°±0.02°,19.40°±0.02°,20.13°±0.02°,20.47°±0.02°,22.38°±0.02°,24.76°±0.02°,26.42°±0.02°位置有特征峰。
6.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星酒石酸盐晶型
，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ=4.58°±0.02°,5.36°±0.02°,8.50°±0.02°,9.51°±0.02°,14.81°±0.02°,15.72°±0.02°，16.95°±0.02°，21.53°±0.02°,21.99°±0.02°, 25.49°±0.02°, 26.85°±0.02°，30.25°±0.02°位置有特征峰。
7.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星酒石酸盐晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ=4.59°±0.02°,9.51°±0.02°, 13.25°±0.02°, 15.69°±0.02°，16.41°±0.02°, 19.77°±0.02°, 21.99°±0.02°，25.02°±0.02°,25.47°±0.02°,26.82°±0.02°, 27.77°±0.02°位置有特征峰。
8.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星马来酸盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ=5.89°±0.02°,7.11°±0.02°,21.92°±0.02°，23.89°±0.02°位置有特征峰。
9.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星富马酸盐晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ=7.16°±0.02°,10.86°±0.02°, 16.60°±0.02°,16.87°±0.02°,17.81°±0.02°,19.09°±0.02°, 24.78°±0.02°，26.83°±0.02°,27.12°±0.02°位置有特征峰。
10.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星富马酸盐晶型
，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ=7.67°±0.02°,10.46°±0.02°,10.81°±0.02°,13.59°±0.02°,15.37°±0.02°,16.18°±0.02°, 17.90°±0.02°, 20.97°±0.02°，21.74°±0.02°，23.08°±0.02°,24.18°±0.02°, 27.94°±0.02°位置有特征峰。
11.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星苹果酸盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2θ=5.21°±0.02°,5.78°±0.02°,8.71°±0.02°, 17.32°±0.02°,21.17°±0.02°,23.06°±0.02°, 26.73°±0.02°位置有特征峰。
12.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星乳酸盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在9.12°±0.02°,12.88°±0.02°,14.20°±0.02°，16.86°±0.02°,18.06°±0.02°,19.24°±0.02°,20.87°±0.02°,22.11°±0.02°,24.10°±0.02°,24.94°±0.02°,27.08°±0.02°位置有特征峰。
13.制备权利要求3～12中任一项所述的西他沙星的盐的方法，其特征在于，该方法包括：取西他沙星溶于有机溶剂，控温下加入反离子溶液反应，产生沉淀或加入反溶剂后析出固体，收集沉淀或析出的固体，减压干燥即得。
14.根据权利要求13所述的制备西他沙星的盐的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、乙醇、乙腈、甲乙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
15.根据权利要求13所述的制备西他沙星的盐的方法，其特征在于，反应过程中控制反应温度为20～80℃。
16.根据权利要求13所述的制备西他沙星的盐的方法，其特征在于，反溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或几种。
17.一种以权利要求1～12中任一项所述的西他沙星的盐作为活性组分的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还包括制成适合哺乳动物特别是人使用的剂型所必要的药学上可接受的辅料。
19.权利要求18所述的药物组合物的注射剂、粉针剂、乳剂、混悬剂、溶胶剂、膏剂、片剂、栓剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂或气雾剂的形式。
20.根据权利要求19所述的西他沙星盐的药物组合物的片剂、颗粒剂或胶囊剂形式，其特征在于，该片剂、颗粒剂或胶囊剂由西他沙星盐和药用制剂辅料组成。
21.根据权利要求20所述的西他沙星盐的片剂、颗粒剂或胶囊剂形式，其特征在于，所述的药用制剂辅料包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、遮光剂。
22.根据权利要求19所述的西他沙星盐的药物组合物的注射剂、粉针或冻干粉形式，其特征在于，该注射剂、粉针或冻干粉由西他沙星盐和药学上可接受的辅料组成。
23.根据权利要求22所述的西他沙星盐的药物组合物的注射剂、粉针或冻干粉形式，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括注射液溶剂、稳定剂、助溶剂、酸碱调节剂、冻干保护剂、赋形剂、抗氧化剂。
24.权利要求1～23中任一项所述的物质在制备用于治疗因细菌、支原体或衣原体感染引起的疾病药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210060891.0A CN103087042B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 西他沙星的盐及制药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210060891.0A CN103087042B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 西他沙星的盐及制药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103087042A true CN103087042A (zh) | 2013-05-08 |
| CN103087042B CN103087042B (zh) | 2015-02-18 |
Family
ID=48200223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210060891.0A Active CN103087042B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 西他沙星的盐及制药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103087042B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718746A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-10-10 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 |
| CN103539776A (zh) * | 2012-07-16 | 2014-01-29 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种西他沙星新晶型及其制备方法 |
| CN105769756A (zh) * | 2014-12-25 | 2016-07-20 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 |
| CN106146458A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-11-23 | 山东齐都药业有限公司 | 一种西他沙星降解杂质的制备方法 |
| CN110790744A (zh) * | 2018-08-03 | 2020-02-14 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物 |
| CN112390754A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-02-23 | 华南农业大学 | 一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用 |
| CN115581667A (zh) * | 2022-02-28 | 2023-01-10 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种含有西他沙星的气雾剂及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1438888A (zh) * | 2000-04-24 | 2003-08-27 | 第一制药株式会社 | 稳定的液体制剂 |
| CN1668598A (zh) * | 1999-12-22 | 2005-09-14 | H-H·舒尔茨 | 化疗剂的应用 |
| WO2007037330A1 (ja) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法 |
-
2012
- 2012-03-09 CN CN201210060891.0A patent/CN103087042B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1668598A (zh) * | 1999-12-22 | 2005-09-14 | H-H·舒尔茨 | 化疗剂的应用 |
| CN1438888A (zh) * | 2000-04-24 | 2003-08-27 | 第一制药株式会社 | 稳定的液体制剂 |
| WO2007037330A1 (ja) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102718746A (zh) * | 2012-06-18 | 2012-10-10 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 |
| CN102718746B (zh) * | 2012-06-18 | 2014-10-29 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 |
| CN103539776A (zh) * | 2012-07-16 | 2014-01-29 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种西他沙星新晶型及其制备方法 |
| CN103539776B (zh) * | 2012-07-16 | 2016-06-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种西他沙星晶型及其制备方法 |
| CN105769756A (zh) * | 2014-12-25 | 2016-07-20 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 |
| CN105769756B (zh) * | 2014-12-25 | 2019-03-12 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 |
| CN106146458A (zh) * | 2016-05-24 | 2016-11-23 | 山东齐都药业有限公司 | 一种西他沙星降解杂质的制备方法 |
| CN110790744A (zh) * | 2018-08-03 | 2020-02-14 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物 |
| CN112390754A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-02-23 | 华南农业大学 | 一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用 |
| CN112390754B (zh) * | 2020-11-17 | 2022-12-09 | 华南农业大学 | 一种恩诺沙星盐水合物及其制备方法和应用 |
| CN115581667A (zh) * | 2022-02-28 | 2023-01-10 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种含有西他沙星的气雾剂及其制备方法 |
| CN115581667B (zh) * | 2022-02-28 | 2024-02-06 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种含有西他沙星的气雾剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103087042B (zh) | 2015-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103087042B (zh) | 西他沙星的盐及制药用途 | |
| AU2016364976B2 (en) | Solid dispersions comprising a sGC stimulator | |
| CN108938626B (zh) | 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN107693515B (zh) | 含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途 | |
| WO2007082471A1 (en) | Anti-infective compound, preparation method thereof and use thereof | |
| KR20060123566A (ko) | 카르보스티릴 유도체 아민염 | |
| CN106146558A (zh) | 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 | |
| CN111072755B (zh) | 力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用 | |
| CN103214459B (zh) | 泮托拉唑钠结晶化合物，其药物组合物及其制备方法 | |
| CN104644632A (zh) | 含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法 | |
| US20210369624A1 (en) | Solid oral dosage form having excellent dissolution properties | |
| CN1321997C (zh) | 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用 | |
| CN102126973A (zh) | 一种二元酯酸的葡甲胺盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| WO2012075744A1 (zh) | 含有吡唑并嘧啶酮样化合物的药物组合物 | |
| CN101492452B (zh) | 含有二氧杂环庚烷并吡啶的巯基苯并咪唑衍生物 | |
| CN101492464B (zh) | 含有二氧杂环庚烷并吡啶的巯基咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN101492446A (zh) | 新的吡啶并咪唑衍生物 | |
| CN101497616B (zh) | 含有氨基氧基取代的吡啶的咪唑并吡啶的化合物 | |
| CN101492463B (zh) | 含有二氧杂环并吡啶的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN102633815A (zh) | 头孢西丁酯化前体药物化合物及其口服制剂 | |
| CN101492459B (zh) | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 | |
| CN103664930B (zh) | 一类含噻唑结构的化合物、其制备方法和用途 | |
| CN101497604B (zh) | 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 | |
| CN102633816A (zh) | 头孢西丁酯化前体药物化合物及口服制剂 | |
| CN101492453A (zh) | 含有二氢呋喃并吡啶的巯基苯并咪唑衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Patentee after: NANJING YOKO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee after: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. Patentee after: NANJING YOKO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Patentee before: Nanjing uniclever biological pharmaceutical Limited by Share Ltd. Patentee before: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. Patentee before: NANJING YOKO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address after: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Patentee after: Nanjing uniclever biological pharmaceutical Limited by Share Ltd. Patentee after: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. Patentee after: NANJING YOKO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 210046 Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Heng Road, No. 28 Patentee before: NANJING YOKO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: NANJING YOKO BIOMEDICAL R & D Ltd. |