CN1934086B - 喹诺酮衍生物胺盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了由式(1)代表的喹诺酮衍生物与一种胺生成的喹诺酮衍生物胺盐[其中R为卤素原子；侧链的取代位置为喹诺酮骨架的3-或4-位；喹诺酮骨架3-和4-位之间的键为单键或双键]，其用作治疗各种疾病的药物，因为其优良的水溶性和优良的药理作用而特别用作含水制剂。

Description

喹诺酮衍生物胺盐
技术领域
本发明涉及药学上有用的新型喹诺酮衍生物胺盐，更明确地说，由式(1)代表的喹诺酮衍生物与一种胺生成的喹诺酮衍生物胺盐：
其中：
R为卤素原子，
侧链的取代位置为喹诺酮骨架的3-或4-位，并且
喹诺酮骨架3-和4-位之间的键为单键或双键；和包含喹诺酮衍生物胺盐作为活性成份的药物制剂。
背景知识
已知通式(1)代表的喹诺酮衍生物为有效的抗溃疡药物(JP-B-63-35623)。所述衍生物的代表性实例，2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)-丙酸，为可购买得到的药物，但因为该化合物很难溶于水，所以其制剂仅限于供口服的固体制剂或混悬型液体制剂(眼用混悬剂、灌肠剂和含漱剂)。混悬型液体制剂在其制剂中有几个问题，如保持含量均匀度的困难；需要控制微粒分布；需要使用助悬剂、分散剂等；不可能进行最终的蒸汽灭菌或过滤灭菌；等等。相反地，溶液形式的制剂具有一些优点，如与固体制剂和混悬型液体制剂相比，其吸收迅速，因此需要将喹诺酮衍生物制成溶液形式，如注射剂、眼用溶液、口服溶液、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂和外用制剂。
JP-B-63-35623中公开了上述通式(1)代表的喹诺酮衍生物及其制 剂。还已知所述喹诺酮衍生物可形成其铋盐、其羧酸盐-铋复合物和二胺衍生物或哌啶盐衍生物的盐(WO 95/12579和JP-A-8-295673)。但是，这些盐在水中的溶解度也很低。
发明公开
本发明提供了可以解决上述问题的通式(1)代表的新型喹诺酮衍生物的盐。
本发明的发明者通过广泛研究发现了具有优良水溶性的式(1)喹诺酮衍生物的盐，并发现上述式(1)喹诺酮衍生物胺盐展现出所需的极好的水溶性。根据这个新的发现，完成了本发明。
本发明包括下述多种实施方案：
1.由式(1)代表的喹诺酮衍生物与一种胺生成的喹诺酮衍生物胺盐：
Figure S05808647820060922D000021
其中：
R、侧链的取代位置和3-和4-位之间的键如上所定义。
2.上述1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述喹诺酮衍生物(1)为2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸。
3.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为L-精氨酸。
4.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为L-赖氨酸。
5.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为乙二胺。
6.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为三(羟基甲基)-氨基甲烷。
7.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为单乙醇胺。
8.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为二乙醇胺。
9.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为二异丙醇胺。
10.上述2的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为葡甲胺。
11.一种药物制剂，所述制剂包含上述1-10中任一项的喹诺酮衍生物胺盐作为活性成份。
12.一种包含上述式(1)代表的喹诺酮衍生物的药物制剂，当使用时通过加入水性溶剂制备成水溶液形式。
13.上述12的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述喹诺酮衍生物(1)为2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸。
14.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为L-精氨酸。
15.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为L-赖氨酸。
16.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为乙二胺。
17.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为三(羟基甲基)氨基甲烷。
18.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为单乙醇胺。
19.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为二乙醇胺。
20.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为二异丙醇胺。
21.上述13的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为葡甲胺。
上述式(1)的R基团的卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。
所述胺包括氨基酸、可具有选自羟基基团和氨基基团取代基的低级烷基-取代胺、氨基糖等。所述氨基酸包括碱性氨基酸，如L-精氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、β-氨基-丙氨酸、γ-氨基-α-氨基丁酸(butyrine)、鸟氨酸、δ-羟基-赖氨酸、刀豆氨酸、胍乙基磷酸丝氨酸、 高精氨酸、γ-羟基-高精氨酸、γ-羟基-L-精氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基-丁酸、β-氨基-异丁酸、γ-氨基-β-亚甲基丁酸、肌酸、N-(1-羧乙基)牛磺酸(rhodoic acid)、肌氨酸、γ-氨基-α-亚甲基丁酸、犬尿氨酸、agritine、L-色氨酸、鹅膏蕈氨酸、香豌豆氨酸(lathyrine)、口蘑氨酸(tricholomicacid)、使君子氨酸、N-谷酰胺脯氨酸(linatine)、麦角硫因(ergothioneine)、肌酸酐(creatinine)和环丝氨酸。
可具有选自羟基基团和氨基基团取代基的低级烷基-取代胺包括被1-3个直链或支链C1-6烷基取代的胺，其还可具有1-3个选自羟基基团和氨基基团的取代基，如三-(羟基甲基)氨基甲烷、乙二胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、羟基甲基胺、(2-羟基乙基)胺、1-羟基乙基胺、3-羟基丙基胺、2，3-二羟基-乙基胺、4-羟基丁基胺、3，4-二羟基丁基胺、1，1-二甲基-2-羟基乙基胺、5-羟基戊基胺、6-羟基己基胺、2-甲基-3-羟基丙基胺、2，3，4-三羟基丁基胺、氨基甲基胺、1-氨基乙基胺、3-氨基丙基胺、2，3-二氨基乙基胺、4-氨基丁基-胺、3，4-二氨基丁基胺、1，1-二甲基-2-氨基乙基-胺、5-氨基戊基胺、6-氨基己基胺、2-甲基-3-氨基丙基胺、2，3，4-三氨基丁基胺、甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、丁基胺、叔-丁基胺、戊基胺、己基胺、二甲基胺、二乙基胺、二丙基胺、二丁基胺、二戊基胺、二己基胺、N-甲基-N-乙基胺、N-乙基-N-丙基胺、N-甲基-N-丁基胺、N-甲基-N-己基胺、N-甲基-N-(2-羟基乙基)胺、N-甲基-N-(2-氨基乙基)胺、N-(2-氨基乙基)-N-(2-羟基乙基)胺等。
所述氨基糖包括，如葡甲胺(即N-甲基-D-葡萄糖胺)、D-葡萄糖胺、D-半乳糖胺、D-甘露糖胺、海藻糖胺、卡那霉素胺(kanosamine)、新霉素胺C、N-甲基-L-葡萄糖胺、碳霉糖、胞壁酸、链霉胺等。
优选地，所述氨基酸为碱性氨基酸，如L-精氨酸、L-赖氨酸和L-组氨酸；可具有选自羟基基团和氨基基团的取代基的低级烷基-取代胺为三(羟基甲基)氨基甲烷、乙二胺、单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等；所述氨基糖为葡甲胺、D-葡萄 糖胺等。
喹诺酮衍生物胺盐可通过将所述衍生物与适当的胺在合适的溶利中反应制得。此处所述的溶剂包括，醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；酮类如丙酮和甲基乙基酮；水等等；或其混合物。所述反应通常在室温-150℃下进行，优选在室温-120℃，反应时间为几分钟-7天。所用胺的量至少为0.1摩尔，优选0.1-2摩尔∶1摩尔的喹诺酮衍生物。
为了防止喹诺酮衍生物分解，可任选在反应系统中加入酸，如盐酸。
另外，可通过在喹诺酮衍生物水溶液中加入胺而不分离盐在制备水性制剂过程中生成喹诺酮衍生物胺盐。
本发明的化合物显示出抗溃疡活性、增加内源性-前列腺素E2的活性、消除或抑制活性氧、抑制IL-8的生成、抑制粒性白细胞激活作用、抑制粒性白细胞黏着因子的表达等，并可有效用作抗溃疡药物、治疗胃炎的药物、具有得自前列腺素E2功效的药物，如预防和治疗溃疡的药物，抗氧化剂，预防、防御或治疗急性或慢性炎性疾病的药物。另外，它们还可有效改善人造器官和人造血管的生物相容性。此外，本发明的化合物用于预防消化性溃疡和炎症的复发特别有效。
所述炎性疾病包括但不限于炎性皮肤病，如炎性角化病(牛皮癣等)、特应性皮炎、接触性皮炎等；为慢性炎性疾病的自身免疫疾病如慢性类风湿病(chronic rheumatoid)、系统性红斑狼疮(SLE)、Behchet′s病等；炎性肝病如乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎、药物诱导的过敏性肝炎等；炎性肾病如肾炎、肾小球性肾炎等；炎性呼吸系统疾病如支气管炎等；口腔炎；喉炎；声带炎(vocal cordinflammation)；发声障碍；由于使用人造器官和人造血管引起的炎症；由非甾体类抗炎药造成的胃肠道粘膜病症和肠粘膜病症。
至于肠粘膜病症、原因不明的单纯性原发肠溃疡、非特异性结 肠溃疡、由非特异性炎症引起的溃疡性结肠炎、Crohn′s病等为举例说明，以及其它由于感染、心血管疾病、胶原性疾病、辐射、药物等引起的疾病；等等，也为举例说明。
另外，本发明的化合物具有降低生长抑素释放的抑制作用、抗糖尿病作用、尿素酶抑制作用等，可用作生长抑素释放抑制剂、抗糖尿病药物和尿素酶抑制剂。
根据其尿素酶抑制作用，本发明的化合物可用于预防和治疗由各种细菌增加和氨的生成而造成的尿素酶活性增强而引起的疾病，因此本发明化合物可用于预防和治疗由于幽门螺旋杆菌(H.pylori.)的增加生成氨而引起的胃粘膜疾病。另外，所述化合物还可通过抑制肠道中氨的生成用于改善和治疗血氨过多和与血氨过多有关的疾病，如它们可用于预防和治疗由如肝炎、肝硬化等肝病引起的肝性脑病；神经性精神病(neuropsychiatric disorders)；脑电图异常；和扑翼样震颤。
本发明的化合物还具有增加眼中杯状细胞的作用、增加眼中粘液的作用、促进角膜上皮细胞增殖的作用，并还有增加泪液的作用，因此可用作治疗干眼症即干眼综合征的药物。因此，本发明的化合物可通过增加眼中的杯状细胞增加粘蛋白的生成并预防干眼症中观察到的粘蛋白减少，从而通过增加眼中的粘液保持水层。所述化合物还显示出增加泪液的作用，因此可用作治疗干眼症的药物。此外，本发明的化合物不仅可用于可表现出干眼综合征的Sjoegren′s综合征或Stevens-Johnson综合征，还可用作预防和/或治疗各种以干眼症继发病或由杯状细胞和粘液量减少为指征的疾病。受干眼症影响的眼球很容易受伤害。由于所述化合物具有促进角膜上皮细胞增殖的作用，因此，其还可用作治疗眼伤，特别是角膜上皮损伤的药物，或用作眼科手术(白内障、玻璃体和青光眼)的眼内灌注和洗涤剂。
通过使喹诺酮衍生物胺盐作为活性成份，本发明的药用组合物可被制成各种形式的常用药物制剂。本发明的药物制剂特别优选水 性液体制剂如注射剂、眼用溶液剂、口服溶液、灌肠剂、滴耳剂、滴鼻剂、外用液体制剂等，还包括其它药物制剂的常规形式，如片剂、丸剂、散剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、气雾剂、糖浆剂等。
本发明的水性溶液剂可通过将喹诺酮衍生物胺盐加入到水性溶剂如水、生理盐水等中制得。包括所述喹诺酮衍生物和所述胺的当使用时被制成制剂的药物制剂可通过当使用时加入水性溶剂制得，从而在制剂中形成所述喹诺酮衍生物胺盐。
在制备本发明的药用组合物时也可用常规添加剂或赋形剂，如填充剂、扩充剂(expander)、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活化剂、润滑剂、调味剂(flavor)、香味剂(perfume)、甜味剂、着色剂。另外，也可通过掺入合适的树脂等制备缓释制剂。本发明的用于治疗眼病的组分特别优选制成适于眼科应用的药物制剂，如根据所应用的症状制成眼用溶液、眼用软膏等。
在制备本发明的注射剂时，其被制成溶液剂、乳剂或混悬剂，它们通常为已灭菌的并优选制成与血液等渗。为了制成溶液剂、乳剂或混悬剂，可使用本领域中广泛使用的任何稀释剂，例如，如水、乙醇、丙二醇等的溶剂；如乙氧化的(ethoxylated)异硬酯醇、聚氧化(polyoxylated)的异硬酯醇等的硬酯醇；如聚氧乙烯脱水水山梨醇的脂肪酸酯等的乳化剂；如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等的助悬剂；在制备与血液等渗的注射溶液剂时，其中可包含足量的氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇或类似物。另外，其中还可包含常规的助溶剂如聚山梨酯80等；缓冲剂如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、乳酸等；缓和剂(soothing agents)如甘油等。另外，当需要时，其中还可包含着色剂、防腐剂、调味剂、香味剂、甜味剂等和其它药物。
适于眼科应用目的的药物制剂，如眼用溶液、眼用软膏等，可通过使用眼科可接受的常用载体(稀释剂)根据常规方法制备。因此， 它们可通过将活性成份与合适的基质(base material)混合，然后将所得混合物灭菌制得。例如，在制备眼用软膏时，可用常规乳剂型软膏基质、水溶性型软膏基质、混悬型软膏基质等。至于这些基质的典型的实例，白凡士林、精制羊毛脂、液状石蜡等可作为示例。在制备眼用溶液时，可用灭菌蒸馏水作为典型的稀释剂。另外，如果需要，适于眼科应用目的的药物制剂还可按配方加入助溶剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、pH-控制剂等。至于助溶剂，羧甲基纤维素钠；聚氧乙烯醚(polyoxyethyleneglycol ethers)，如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等；聚乙二醇高级脂肪酸酯，如聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯等；聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯等可作为示例。至于缓冲剂，磷酸钠、磷酸、磷酸氢二钠(sodium hydrogen phosphate)、磷酸氢二钾(potassiumhydrogen phosphate)、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乙酸、乙酸钠、ε-氨基己酸、谷氨酸钠等可作为示例。至于抗氧化剂，亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸、抗坏血酸等可作为示例。至于防腐剂，氯叔丁醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯基汞盐、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等可作为示例。至于等渗剂，氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等可作为示例。至于pH-控制剂，氢氧化钠、盐酸等可作为示例。
为了制备片剂，可用本领域中广泛使用的任何已知成份，例如，赋形剂如乳糖、白糖(white sugar)、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、白陶土、晶态纤维素、硅酸等；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾(potassium phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉(laminaran powder)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、单硬脂酸甘油脂、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂如白糖、硬脂酸甘油 酯可可脂、氢化油等；吸收促进剂(absorption accelerators)如季铵碱、月桂基硫酸钠等；湿润剂如甘油、淀粉等；吸附剂如淀粉、乳糖、白陶土、膨润土、胶体硅酸等；润滑剂如精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉(boric acid powder)、聚乙二醇等。另外，当需要时，可将片剂制成普通包衣片，如糖包衣片、明胶薄膜包衣片、肠薄膜包衣片(enteric film-coated tablets)、薄膜包衣片，或制成双层或多层片剂。
为了制备丸剂，可用本领域中广泛使用的任何已知成份，例如，赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、白陶土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉(tragacanth gum powder)、明胶、乙醇等；崩解剂如昆布多糖、琼脂等可作为示例。为了制备栓剂，可用本领域中广泛使用的任何已知成份，例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成的甘油酯等可作为示例。
气雾剂通常制成灭菌液体或混悬液，其中加入推进剂。为了制备所述液体和混悬液，可用本领域中广泛使用的任何稀释剂，例如上述用于注射剂的稀释剂可作为示例。可用本领域中广泛使用的任何推进剂，例如，含氯氟烃如flon 12等；液化气体推进剂如flon 123等；及压缩气体推进剂如氮气、二氧化碳等可作为示例。气雾剂可包含常规助溶剂、缓冲剂等，另外，当需要时，还可包含着色剂、防腐剂、调味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明的喹诺酮衍生物胺盐在制剂中的量没有特别的限制，其可在较宽的范围内选择，通常为按整体重量的1-70％，优选为5-50％。对于特别优选的适于眼科应用目的的药物制剂，该量通常为按整体重量的0.005-5％，优选为0.01-3％。给药方法没有特别的限制。因此，可根据各种制剂的剂型、患者的年龄、性别和其它条件以及患者疾病的严重性来决定所述药物制剂合适的给药方法。例如，片剂、丸剂、液体制剂、混悬制剂、乳剂、颗粒剂、糖浆剂和胶囊剂为口服给药。注射剂为单独或与常规辅助溶液如葡萄糖溶液、氨基 酸溶液等联合由静脉内给药。此外，当需要时，所述注射剂可单独由肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂为直肠内给药。本发明适于眼科应用目的的药物制剂可通过与那些常规制剂类似的方法给药，例如，眼用软膏在眼内给药。眼用溶液通过与那些常规制剂类似的方法给药，例如，从合适的滴眼液容器中将眼用溶液滴入眼内1-2滴，或者眼用溶液可通过适于喷雾装置给药入眼内。
可根据给药方法、患者的年龄、性别和其它条件以及患者疾病的严重性来适当选择本发明药物的剂量，通常本发明的药剂优选包含0.6-50mg/kg体重/天的喹诺酮衍生物(1)。在给药单位形式中还可包含10-1000mg活性成份。适于眼科应用目的的药用制剂如眼用溶液或眼用软膏，给药次数为每天1-15次，优选为每天1-10次。
本发明的喹诺酮衍生物胺盐具有优良的水溶性，可用于制备溶液形式的制剂如注射剂、眼用溶液、口服溶液、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂、外用液体制剂等。它们具有一些特别的优点如易于保持含量均匀度；无需控制微粒分布；无需加入助悬剂、分散剂等；易于实施最后的蒸汽灭菌或过滤灭菌等，因此可简单容易地进行工业化生产所需的药用产品。本发明的眼用溶液具有一些特别的优点，例如，无需象混悬剂那样复杂的再分散过程，使用时感觉较好，如外观漂亮。
实施本发明的最佳方式
通过下面的实施例、药物制剂实施例和药理实验更明确地解释本发明。
实施例 1
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·L-精氨酸盐
将3.88g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(10.5mmol)和2.00g L-精氨酸(11.5mmol)的200mL乙醇混悬液回流30分钟。在所得混合物中加入20mL水，继续回流，所得反应产物暂时完全溶解。然后，在回流下出现沉淀。停止加热后，将反应混合 物冷至室温，再用冰水冷却。通过Nutsche漏斗过滤得到沉淀，在Nutsche漏斗上用乙醇洗涤，然后用吹风机在50℃干燥20小时，得到5.38g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·L-精氨酸盐(产率95％)白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.43-1.92(4H，m)，2.95-3.85(5H，m)，4.41-4.58(1H，m)，6.42(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.2，7.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，8.34ppm(1H，d，J＝8.2Hz).
实施例 2
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·L-赖氨酸盐
将1.94g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(5.23mmol)和0.84g L-赖氨酸(5.76mmol)的乙醇(100mL)混悬液回流30分钟。向所得混合物中加入25mL水，继续回流，所得反应产物暂时完全溶解。然后，在回流下出现沉淀。停止加热后，将反应混合物冷至室温，再用冰水冷却。通过Nutsche漏斗过滤得到沉淀，在Nutsche漏斗上用乙醇洗涤，然后用吹风机在60℃干燥过夜，得到1.46g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·L-赖氨酸盐白色晶体(产率54％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.18-1.80(6H，m)，2.74(2H，br.d，J＝6.7Hz)，3.08(1H，br.dd，J＝13.6，9.8Hz)，3.29(1H，br.t，J＝5.8Hz)，3.43-3.59(1H，m)，4.48(1H，br.ddd，J＝9.8，8.0，3.6Hz)，6.44(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.9，7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，8.40ppm(1H，d，J＝8.0Hz)
实施例 3
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·1/2乙二胺盐
(A)：将2.00g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(5.39mmol)和0.18mL乙二胺(2.69mmol)的100mL乙醇混悬液回流30分钟。以每次5mL的量在反应混合物中加入水，直到反应产物溶解。当加入总量为35mL的水时，反应产物完全溶解。停止加热后，将所得混合物冷至室温，然后析出晶体。再将反应混合物用冰水冷却，析出的晶体用Nutsche漏斗过滤，用吹风机在60℃干燥，得到1.92g2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·1/2乙二胺盐(产率89％)白色晶体。
(B)：将2.00g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(5.39mmol)和0.40mL乙二胺(5.98mmol)的100mL乙醇混悬液回流30分钟。以每次5mL的量在反应混合物中加入水，直到反应产物溶解。当加入总量为25mL的水时，反应产物完全溶解。然后停止加热，将所得混合物冷至室温，但没有析出任何晶体。减压除去溶剂。向残留物中加入50mL乙醇，回流下分散以纯化，冷至室温。所得晶体用Nutsche漏斗过滤，用吹风机在60℃干燥，得到1.96g2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·1/2乙二胺盐(产率91％)白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.87(2H，s)，3.11(1H，br.dd，J＝13.9，9.8Hz)，3.52(1H，br.dd，J＝13.9，3.5Hz)，4.50-4.57(1H，m)，6.41(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J ＝8.5Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40ppm(1H，d，J＝8.0Hz).
实施例 4
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·三(羟基甲基)氨基甲烷盐
将2.00g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(5.39 mmol)和0.72g三(羟基甲基)氨基甲烷(5.94mmol)的100mL乙醇混悬液回流30分钟。以每次5-10mL的量在反应混合物中加入水，直到反应产物溶解。当加入总量为40mL的水时，反应产物完全溶解。然后停止加热，将所得混合物冷至室温，再用冰水冷却，但没有析出任何晶体。然后减压除去溶剂。向残留物中加入乙醇，减压浓缩所得混合物。向残留物中加入50mL乙醇，所得混合物在室温下搅拌。通过Nutsche漏斗过滤分离所得沉淀，用吹风机在60℃干燥，得到2.58g 2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·三(羟基甲基)氨基甲烷盐(产率97％)白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝3.07(1H，br.dd，J＝13.8，10.1Hz)，3.47(6H，s)，3.54(1H，br.dd，J＝13.9，3.3Hz)，4.49-4.56(1H，m)，6.41(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，8.38ppm(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例 5
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·二乙醇胺盐
将2.00g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(5.39mmol)和0.62g二乙醇胺(5.90mmol)的100mL乙醇混悬液回流30分钟。不加入水反应产物已完全溶解。然后，停止加热，所得混合物冷至室温，再用冰水冷却。通过Nutsche漏斗过滤分离所得沉淀物，用吹风机在60℃干燥，得到1.95g 2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)-丙酸·二乙醇胺盐(产率76％)白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.89(4H，t，J＝5.4Hz)，3.10(1H，br.dd，J＝13.9，9.9Hz)，3.52(1H，br.dd，J＝13.9，3.6Hz)，3.61(4H，t，J＝5.4Hz)，4.50-4.56(1H，m)，6.41(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.1，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44ppm(1H，d，J＝8.2Hz).
实施例 6
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·二异丙醇胺盐
将2.00g的2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(5.39mmol)和0.79g二异丙醇胺(5.93mmol)100mL乙醇混悬液回流30分钟。不加入水反应产物已完全溶解。然后，停止加热，所得混合物冷至室温，再用冰水冷却。通过Nutsche漏斗过滤分离所得沉淀物，用吹风机在60℃干燥，得到1.66g 2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)-丙酸·二异丙醇胺盐(产率61％)白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.07(3H，d，J＝6.2Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，2.54-2.68(2H，m)，2.77(2H，dd，J＝12.2，3.5Hz)，3.08-3.18(1H，m)，3.43-3.56(1H，m)，3.75-3.92(2H，m)，4.47-4.60(1H，m)，6.41(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.0，7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.49(1H，t，J＝7.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝7.7Hz)，8.48ppm(1H，d，J＝8.1Hz).
实施例 7
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·葡甲胺盐向3.7g 2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸(10mmol)中加入1mol/L的葡甲胺(10mL，10mmol)水溶液，在50℃加热溶解。向所得溶液中加入葡甲胺和盐酸(0.5mol/L；20mL)等摩尔混合物的 水溶液，冷却所得混合物。通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤，在室温下减压干燥，得到0.9g 2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸-葡甲胺盐(产率16％)白色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.82-3.14(3H，m)，3.37-3.73(6H，m)，3.82-3.94(1H，m)，4.52(1H，ddd，J＝9.6，8.2，3.5Hz)，6.41(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.8，7.2Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J ＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37ppm(1H，d，J＝8.2Hz).
实施例 8
在25℃的水溶性实验
化合物A：2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)-丙酸
试验溶液的制备
将0.5g上面实施例1-7中得到的盐转移到50mL离心管中，在其中加入5mL水，所得混合物在恒温器(25℃)中用振荡器振荡3小时(葡甲胺盐振荡5天)。振荡后，将所得混合物用0.45μm膜滤器过滤(葡甲胺盐用0.2μm的膜滤器)。用移液管准确移取1mL所得滤液，在其中加入50％DMF以便精确达到总体积为50mL。用移液管准确移取2mL该滤液，在其中加入50％DMF以便精确达到总体积为20mL，得到样品溶液。
标准溶液的制备
将0.01g化合物A溶于5mL二甲基甲酰胺(DMF)，在其中加入50％DMF以便精确达到总体积为100mL，得到标准溶液(1)。用移液管准确移取5mL标准溶液(1)，在其中加入50％DMF以便精确达到总体积为10mL，得到标准溶液(2)。用移液管准确移取1mL标准溶液(1)，在其中加入50％DMF以便精确达到总体积为10mL，得到标准溶液(3)。用移液管准确移取1mL标准溶液(3)，在其中加入50％DMF以便精确达到总体积为10mL，得到标准溶液(4)。
色谱分析
分别用10μL样品溶液和标准溶液，在下面的条件下进行液相色谱分析。根据化合物A的峰面积画出校准曲线，化合物A的浓度得自标准溶液(1)-(4)。用该校准曲线，由化合物A样品溶液的峰面积计算出化合物A在样品溶液中的浓度，该数据通过稀释比校正，因此可确定各种盐的溶解度(％)。
试验条件
检测器 UV分光光度计(波长：254nm)
柱子 Cosmosil 5C18(4.6mm I.D.×15cm)
柱温 25℃左右的恒温
流动相 058g无水磷酸氢二钠和2.0g磷酸二氢钾溶于1000mL水，向 830mL所得溶液中加入170mL乙腈。
流速 1.0mL/min
化合物 溶解度(％)
化合物A·L-精氨酸盐 1.0％
化合物A·L-赖氨酸盐 2.2％
化合物A·1/2乙二胺盐 0.05％
化合物A·二乙醇胺盐 4.1％
化合物A·二异丙醇胺盐 2.9％
化合物A·三(羟基甲基)氨基甲烷盐 0.2％
化合物A·葡甲胺盐 8.6％
化合物A 0.0006％
实施例 9
使用时制备不分离出盐的制剂中的盐在25℃的溶解度试验
向化合物A中加入等摩尔量的各个胺化合物，然后加入水，所加水的量以使所述胺不完全溶解为准，在恒温下(25℃)用振荡器振荡7天。然后就其中加入精氨酸的样品而言，所得混悬液用0.2μm膜滤器过滤。至于其中加入赖氨酸、二异丙醇胺、葡甲胺、单乙醇胺或二乙醇胺的样品，由于固化作用，所得混合物不能被过滤，因此再向混合物中加入水，直到其可以被过滤。然后将所得混合物用0.2μm膜滤器过滤。按照实施例8中同样的方法，用HPLC检测每种盐的溶解度(％)。
化合物 溶解度(％)
化合物A·L-精氨酸盐 0.78％
化合物A·L-赖氨酸盐 ＞3.2％
化合物A·二异丙醇胺盐 ＞74％
化合物A·葡甲胺盐 ＞12％
化合物A·单乙醇胺盐 ＞3.3％
化合物A·二乙醇胺盐 ＞74％
制备药物制剂 1 的实施例
2-(4-氯苯甲酰基(Chlorobezoyl)氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)-丙酸·二乙醇 胺盐 0.2g
苯扎氯铵 0.01g
磷酸二氢钠 0.56g
磷酸二氢钾 0.8g
蒸馏水 适量
总计 100.0mL
将上述成份溶于蒸馏水，用合适的滤器灭菌，制得本发明眼用溶液形式的制剂。
制备药物制剂 2 的实施例
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)-丙酸-L-精氨酸盐 150g
Avicel(Trademark，Asahi KASEI) 40g
玉米淀粉 30g
硬脂酸镁 2g
羟丙基甲基纤维素 10g
聚乙二醇-6000 3g
蓖麻油 40g
甲醇 40g
混合本发明的化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁并研磨，然后用冲头压制(10mm R用于包糖衣)。所得片剂用包含羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇-6000、蓖麻油、甲醇的薄膜包衣剂包衣，制得薄膜包衣片剂。
制备药物制剂 3 的实施例
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·二异丙醇胺盐 150g
柠檬酸 1.0g
乳糖 33.5g
磷酸二钙 70.0g
普卢兰尼克F-68 30.0g
[0116]
月桂基硫酸钠 15.0g
聚乙烯吡咯烷酮 15.0g
聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g
聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g
玉米淀粉 30.0g
乙醇 适量
混合本发明的化合物、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、普卢兰尼克F-68和月桂基硫酸钠。将上述混合物过60号筛，用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和6000的醇溶液湿法制粒。当需要时，再加入一些醇使粉末成糊状固体。在其中加入玉米淀粉，继续混合至均匀的颗粒。将所得颗粒过10号筛，放在托盘中在烘箱中在100℃干燥12-14小时。干燥的颗粒过16号筛，向筛过的颗粒中加入干燥的月桂基硫酸钠和干燥的硫酸镁，然后混合全部成份，用压片机压成所需形状。核心部分用涂剂处理，其表面用滑石粉喷雾以防止表面吸湿。核心部分的表面再用最初的包衣层包衣。其表面再用涂剂包衣以形成足够多的层数从而制备口服给药的包衣片。为了将包衣片制成完整的球状并使其表面光滑，将包衣片再用最初的包衣层和光滑包衣层包衣。将所得包衣片进行有色包衣直到得到所需的表面颜色。干燥后，将包衣片抛光使它们具有均匀的光泽。
制备药物制剂 4 的实施例
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸·L-赖氨酸盐 2g
乳酸 0.01g
乳酸钠 0.1g
D-甘露醇 3.5g
蒸馏水 适量
总计 100mL
将上述本发明的化合物和添加剂溶于蒸馏水，转移到玻璃药水瓶中，然后蒸汽灭菌，制成注射剂。
制备药物制剂 5 的实施例
2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸-葡甲胺盐 2g
柠檬酸 1.0g
柠檬酸钠 0.3g
蔗糖 15g
[0123]
对羟基苯甲酸甲酯 0.2g
对羟基苯甲酸丙酯 0.02g
乙醇 5mL
桔子香精(Orange flavor) 0.1g
Red No.3 适量
蒸馏水 适量
总计 100mL
将上述本发明的化合物和添加剂按配方制成口服溶液。
工业适用性
本发明喹诺酮衍生物胺盐具有优良的水溶性，可特别用于制备水溶液形式的制剂，如注射剂、眼用溶液、口服溶液等；另外其还可保持喹诺酮衍生物优良的药理作用，如抗溃疡活性、增加内源性前列腺素E2的活性、消除或抑制活性氧、抑制IL-8的生成、抑制粒性白细胞的激活、抑制粒性白细胞黏着因子的表达、降低生长抑素释放的抑制活性、抗糖尿病活性、尿素酶抑制的活性，另外还可增加眼内的杯状细胞、增加眼内粘液、增加泪液；且可用作治疗各种疾病的药物，特别用作眼用滴剂治疗各种眼病，如干眼症。

Claims (24)

1.一种含2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸和胺的喹诺酮衍生物胺盐，
所述胺选自氨基酸、可具有选自羟基基团和氨基基团取代基的C1-6烷基-取代的胺、氨基糖。
2.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为L-精氨酸。
3.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为L-赖氨酸。
4.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为乙二胺。
5.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为三(羟基甲基)-氨基甲烷。
6.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为单乙醇胺。
7.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为二乙醇胺。
8.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为二异丙醇胺。
9.权利要求1的喹诺酮衍生物胺盐，其中所述胺为葡甲胺。
10.一种药物制剂，所述制剂包含权利要求1-9中任一项的喹诺酮衍生物胺盐作为活性成份。
11.一种当使用时通过加入水性溶剂制备成水溶液形式的药物制剂，所述制剂包含2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹诺酮-4-基)丙酸和胺，
所述胺选自氨基酸、可具有选自羟基基团和氨基基团取代基的C1-6烷基-取代的胺、氨基糖。
12.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为L-精氨酸。
13.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为L-赖氨酸。
14.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为乙二胺。
15.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为三(羟基甲基)氨基甲烷。
16.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为单乙醇胺。
17.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为二乙醇胺。
18.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为二异丙醇胺。
19.权利要求11的当使用时制备成制剂的药物制剂，其中所述胺为葡甲胺。
20.权利要求10的药物制剂，可有效用作抗溃疡药物、治疗胃炎的药物、具有得自前列腺素E2功效的药物、抗氧化剂、预防、防御或治疗急性或慢性炎性疾病的药物、改善人造器官和人造血管的生物相容性的药物、用于预防消化性溃疡和炎症复发的药物、降低生长抑素释放抑制剂、抗糖尿病药物、尿素酶抑制剂、治疗干眼综合症的药物、治疗干眼的药物、治疗可表现出干眼综合症的Sjoegren′s综合症或Stevens-Johnson综合症的药物、预防和/或治疗各种以干眼症继发病或由杯状细胞和粘液量减少为指征的眼病的药物、治疗眼伤的药物、治疗角膜上皮损伤的药物、眼科手术的眼内灌注或洗涤剂。
21.权利要求11的药物制剂，可有效用作抗溃疡药物、治疗胃炎的药物、具有得自前列腺素E2功效的药物、抗氧化剂、预防、防御或治疗急性或慢性炎性疾病的药物、有效改善人造器官和人造血管的生物相容性的药物、用于预防消化性溃疡和炎症复发的药物、降低生长抑素释放抑制剂、抗糖尿病药物、尿素酶抑制剂、治疗干眼综合症的药物、治疗干眼的药物、治疗可表现出干眼综合症的Sjoegren′s综合症或Stevens-Johnson综合症的药物、预防和/或治疗各种以干眼症继发病或由杯状细胞和粘液量减少为指征的眼病的药物、治疗眼伤的药物、治疗角膜上皮损伤的药物、眼科手术的眼内灌注或洗涤剂。
22.权利要求20或21的药物制剂，其中所述炎性疾病为炎性角化病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、慢性类风湿病、系统性红斑狼疮(SLE)、Behchet′s病、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝炎、药物诱导的过敏性肝炎、肾炎、肾小球性肾炎、支气管炎、口腔炎、喉炎、声带炎、发声障碍、由于使用人造器官和人造血管引起的炎症、胃肠道粘膜病症或由非甾体类抗炎药造成的肠粘膜病症。
23.权利要求22的药物制剂，其中所述肠粘膜病症为原因不明的单纯性原发肠溃疡、非特异性结肠溃疡、由非特异性炎症引起的溃疡性结肠炎、Crohn′s病、或者由于感染、心血管疾病、胶原性疾病、辐射、药物等引起的疾病。
24.权利要求20或21的药物制剂，其中所述尿素酶抑制剂为
用于预防和/或治疗胃粘膜疾病的药物；和
用于预防和/或治疗由如肝炎和肝硬化的肝病引起的肝性脑病、神经性精神病、脑电图异常或扑翼样震颤的药物。
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