CN1057297C - 喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法 - Google Patents

喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1057297C
CN1057297C CN94116197A CN94116197A CN1057297C CN 1057297 C CN1057297 C CN 1057297C CN 94116197 A CN94116197 A CN 94116197A CN 94116197 A CN94116197 A CN 94116197A CN 1057297 C CN1057297 C CN 1057297C
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
hydrate
little less
strong
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94116197A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1106006A (zh
Inventor
木村阳一
川上胜浩
三方律正
内山景志
植村田鹤雄
行本裕介
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1106006A publication Critical patent/CN1106006A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1057297C publication Critical patent/CN1057297C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

公开了选择性地获得7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代1，4-二氢喹啉-3-羧酸的无水物、1/2水合物、1水合物和3/2水合物中任意一种化合物的方法，它包括将所述化合物在含水溶剂或水中处理或者将所述化合物用含水溶剂或水重结晶。

Description

喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法
本发明涉及含结晶水的结晶(以下简称为水合形式或水合物)和无结晶水的结晶(以下简称为无水形式或无水物)，并涉及选择性制备这些结晶的方法，还涉及含这样的结晶形式的药物制剂。
由式(I)所代表的喹诺酮衍生物，即7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(以下称为化合物(I))具有极安全的强抗菌活性(参见EP-A-0341493或JP-A-2-231475；在此使用的术语“JP-A”是指“未审查的公开的日本专利申请”)，预计它将是极佳的合成的抗菌剂。所述式(I)喹诺酮衍生物如下：
Figure C9411619700041
已发现化合物(I)可以除1/4(0.25)水合物以外的几种水合物的形式存在，例如1/2(0.5)水合物(即半水合物)，1水合物(即一水合物)和3/2(1.5)水合物(即倍半水合物)。还发现，除这些水合物外还存在无水物形式。
化合物(I)的水合物形式包括具有不同数目的结晶水分子的多种类型的结晶。由于取决于结晶或重结晶的条件，在生成的结晶中产生多种类型的水合物，这样的结晶不适宜作为用于固体药物制剂的主体原料(bulk material)。
本发明人经广泛研究发现：通过控制结晶或重结晶的条件，可以有选择性地制备化合物(I)的特定水合物或无水物的结晶。基于这一发现完成了本发明。
因此，本发明涉及选择性地获得化合物(I)的3/2水合物的方法，它包括在含水溶剂或水中处理7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，或者用含水溶剂或水将化合物(I)重结晶。
本发明涉及选择性地获得化合物(I)的3/2水合物的方法，它包括在含水溶剂或水中处理7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
本发明涉及选择性地获得化合物(I)的3/2水合物的方法，它包括用含水溶剂或水将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸重结晶。
本发明还涉及前述的方法，其中的含水溶剂是含氨的含水乙醇。
本发明还涉及7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物。
本发明还涉及7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸无水物。
本发明还涉及基本上具有以下X-射线衍射特征的7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物的结晶。
d值(点阵间距)                相对强度
11.47                        弱
10.49                        强
9.69                         弱
7.12                         极弱
6.87                         强
6.23                         强
5.68                         弱
5.25                         强
4.90                         极强
4.71                         极弱
4.61                         弱
4.25                         弱
4.15                         极弱
4.01                         强
3.85                         极弱
3.80                         极弱
3.74                         极弱
3.69                         弱
3.58                              弱
3.50                              弱
3.46                              弱
3.39                              弱
3.34                              弱
3.29                              弱
3.17                              弱
本发明还涉及含上述单一水合物或无水物的药物制剂。
本发明还涉及包含治疗有效量的7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物作活性成分的抗菌剂。
本发明还涉及包含治疗有效量的其本上具有以下X-射线衍射特征的7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物作活性成分的抗菌剂。
d值(点阵间距)                    相对强度
11.47                            弱
10.49                            强
9.69                             弱
7.12                             极弱
6.87                             强
6.23                             强
5.68                                      弱
5.25                                      强
4.90                                      极强
4.71                                      极弱
4.61                                      弱
4.25                                      弱
4.15                                      极弱
4.01                                      强
3.85                                      极弱
3.80                                      极弱
3.74                                      极弱
3.69                                      弱
3.58                                      弱
3.50                                      弱
3.46                                      弱
3.39                                      弱
3.34                                      弱
3.29                                      弱
3.17                                      弱
此外，本发明还涉及治疗细菌感染的方法，它包括使用治疗有效量的7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物。
本发明还涉及治疗细菌感染的方法，它包括使用治疗有效量的基本上具有以下X-射线衍射特征的7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物。
d值(点阵间距)                    相对强度
11.47                            弱
10.49                            强
9.69                             弱
7.12                             极弱
6.87                             强
6.23                             强
5.68                             弱
5.25                             强
4.90                             极强
4.71                             极弱
4.61                             弱
4.25                             弱
4.15                             极弱
4.01                             强
3.85                             极弱
3.80                             极弱
3.74                             极弱
3.69                             弱
3.58                             弱
3.50                             弱
3.46                             弱
3.39                               弱
3.34                               弱
3.29                               弱
3.17                               弱
图1代表化合物(I)的3/2水合物的X-射线衍射谱的实例。
图2代表化合物(I)的1/2水合物的X-射线衍射谱的实例。
图3代表化合物(I)的无水物的X-射线衍射谱的实例。
图4代表化合物(I)的1水合物的X-射线衍射谱的实例。
本发明人首先研究了化合物(I)的结晶，结果发现存在无水形式的结晶和水合形式的结晶，并发现水合物形式除1/4水合物外，还包括1/2水合物、1水合物和3/2水合物。以工业生产该结晶的角度来看，在制备用于药品的主体原料时，优选3/2水合物，这是因为其物理化学性质稳定、收率高并且容易设定生产条件。另一方面，该无水物本身和从片剂中的溶解速率良好。
按照本发明的化合物(I)的每个水合物和无水物均显示出图中所示的图谱，并且有下面实施例中所示的粉末X-射线衍射谱的基本上表示特征的图案。术语“基本上表示特征的”是指各结晶的谱图案不限于附图和表中所述的，而是包括本领域通常可接受的点阵间距(d值)和强度的误差。
已发现，根据制备水合物的条件，在结晶中生成一种以上水合物，尤其是当制备3/2水合物时，产物会被1/2水合物污染。这样的水合物的混合物不适宜作为用于药物制剂的主体原料。因此，本发明人研究出选择性地制备仅包括一种水合物或一种无水物的化合物(I)的结晶的方法。
本发明人在含水溶剂或水中检测了化合物(I)的结晶的稳定性，方法如下：
将当量的化合物(I)的1/2水合物和3/2水合物混合，并将含水溶剂加至所述混合物中。将混合物在变温下搅拌，在给定时间后分析在总结晶中水合物的比例。在搅拌期间，所述混合物处于悬浮状态，即浆状。
用含水量(下面规定的)在0-100％之间的含水乙醇作含水溶剂。也发现含水乙醇再含1％的28％氨水能增加所述结晶的溶解度并加快水合物间的转化速率。溶剂的用量为每1g所述结晶15-30ml。所用溶剂的含水量以混合前的体积比来表示。例如，含水量为60％的含水乙醇是指乙醇和水以4∶6的体积比的混合物；含1％氨水的含水量为60％的含水乙醇是由乙醇、水和28％氨水按40∶59∶1的体积比构成的混合物。
所述搅拌在25℃或45℃的温度下持续3天。3天的时间对于结晶的转化不是必需的，业已证明，在大约1天中该转化完全。
这些实验的结果证明：存在于该混合物中结晶的种类取决于所述温度、溶剂的含水量和时间。
更具体地讲，(i)在所述溶剂的回流温度下处理14小时，当含水量为5％或5％以下时，仅得到无水物，当含水量为50％时，仅得到1/2水合物，当含水量为75％或75％以上时，得到1/2水合物和3/2水合物的混合物；(ii)在45℃处理3天，当含水量为50％或50％以上时，仅得到3/2水合物，在含水量为45％或45％以下时，得到1/2水合物和3/2水合物的混合物；以及(iii)在25℃处理3天，在含水量为40％或40％以上时，仅得到3/2水合物，在含水量为25％或25％以下时，得到1/2水合物和3/2水合物的混合物。
这些结果证明，通过当温度为45℃时在含水量为50％或50％以上的溶剂中或者当温度为25℃时在含水量为40％或40％以上的溶剂中进行处理，可以获得3/2水合物，为单一物质。
用在这里的术语“处理”是指在前述的温度下不断搅拌浆状的结晶和溶剂的混合物达前述的时间。
结晶的浆液可以通过将所述结晶溶解后结晶或者简单地将所述结晶和溶剂混合来制备。
可用在本发明中的溶剂无特别的限制，只要所述结晶能溶于该溶剂中并且该溶剂可与水混溶即可。所述溶剂的实例包括低级醇类，例如甲醇、乙醇和丙醇，和丙酮，其中的乙醇是优选的。此外，水可以单独用作溶剂。
本发明人还发现，通过重结晶可以选择性地制备仅由3/2水合物构成的结晶，所述重结晶利用仅能使3/2水合物以浆状存在的上述条件作为开始结晶时的条件。这里所用的术语“开始结晶时”是指在形成结晶前的所有的预处理均已完成的那一刻，所述预处理包括例如将结晶粗品溶于溶剂中，若需要，将该溶液用活性炭处理，浓缩等。
本发明人还成功地建立了通过重结晶或用相似的方法在溶剂中处理来获得为单一结晶的1/2水合物、无水物或1水合物的方法。
例如，化合物(I)的1水合物可以通过于约25℃在含水量为1％或1％以下的含水甲醇中进行处理来制备；无水物可以通过在含15％(W/W)氨的乙醇中进行处理来制备。
下列方法是选择性地制备化合物(I)的水合物和无水物的方法的实例。A)无水物的制备方法：
将化合物(I)的结晶粗品和含水甲醇或者含水乙醇的混合物在浆液状态下搅拌加热回流0.5-8小时，所述化合物(I)的结晶粗品可以按照EP-A-0341493中公开的方法来制备。所述含水甲醇或乙醇的含水量低于5％(V/V)。所述溶剂的量为10-30ml溶剂：1g化合物(I)粗品这一比例。增加溶剂的含水量会减少用于完成处理的时间。当用无水乙醇作溶剂时，该转化在70℃的温度下进行8小时即完成。
所述无水物可以用重结晶法获得。最佳的方法之一是如后面所述的实施例3所例示的方法。在该方法中，可以使用含5％(V/V)以下的水的含水溶剂作溶剂。B)1/2水合物的制备方法：
将化合物(I)的结晶粗品和含水量为50％的含水乙醇的混合物在浆液状态下搅拌加热回流1-20小时。该溶剂的量按10-30ml溶剂：1g化合物(I)粗品的比例。已知当使用含氨的溶剂时，生成1/2水合物的速度被加快。
1/2水合物可以用重结晶法获得。最佳的方法之一是如后面所述的实施例2所例示的方法。C)1水合物的制备方法：
选择性地制备1水合物的最佳方法之一是如后面所述的实施例4所例示的方法。D)3/2水合物的制备方法：
3/2水合物得自在前述的主要生成3/2水合物的条件下搅拌的浆状混合物。主要生成3/2水合物的条件主要由所述溶剂的含水量和温度来定，在下表中对该反应进行了总结。
表：3/2水合物浆液的主要生成范围
温度(℃)                           含水量
45                                 大于50％
50                                 大于60％
55                                 大于70％
60                                   大于90％
溶剂的量按10-30ml溶剂：1g化合物(I)粗品的比例。
3/2水合物可以用重结晶法获得。优选的方法是如后面所述的实施例1和5所例示的方法。对于重结晶法而言，一般优选使用含氨的溶剂，这是因为可以减少所需溶剂的用置。溶剂的量按5-50ml溶剂：1g化合物(I)粗品的比例，优选10-20ml。溶剂的含水量在50-100％的范围内，最好是在50-75％的范围内。若氨的含量增加，所用的溶剂可以被减少。氨的量按0.5-2.0g最好是0.7-1.0g氨：1g化合物(I)粗品。含氨的溶剂可以通过加氨水或将气态氨引至溶剂中来制备。若使用氨水，需计算其水分的量，以获得含水量准确的溶剂。结晶的温度可以按上表来定。
本发明的结晶可以用常规制法配制成适当的固体剂型的抗菌制剂。口服用固体剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂。
在固体制剂的制备中，所述活性成分可与恰当地选择的药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂包括例如填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、润湿剂和润滑剂。
本发明的结晶可以用常用的制备方法配制成动物用制剂，例如粉剂、细颗粒剂和增溶化的粉剂。
本发明将用实施例更详细地阐述，但应当懂得，本发明不受其限制。
实施例中所示的粉末X-射线衍射谱用Rigaku-Denki制造的Geiger Flex机在下列条件下测定。
对阳极：                     Cu-kd
过滤器：                     Ni
电压：                         40kV
电流：                         20mA
               实施例1
7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物
将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的结晶粗品(150g)加至5500ml含水量为75％的含水乙醇和450ml 28％氨水的混合物中，并将该混合物在45℃的水浴中搅拌30分钟。待结晶溶解后，将7.5g活性炭加至该溶液中，然后过滤。将滤液在45℃的外温下减压浓缩，以蒸除约3000ml的溶剂。将浓缩物冷却至室温，滤集沉淀的结晶并于40℃减压干燥，得到143g标题化合物。熔点：225℃(分解)粉末X-射线衍射学(特征峰)：
d值(点阵间距)                      相对强度
11.47                              弱
10.49                              强
9.69                               弱
7.12                               极弱
6.87                               强
6.23                               强
5.68                                     弱
5.25                                     强
4.90                                     极强
4.71                                     极弱
4.61                                     弱
4.25                                     弱
4.15                                     极弱
4.01                                     强
3.85                                     极弱
3.80                                     极弱
3.74                                     极弱
3.69                                     弱
3.58                                     弱
3.50                                     弱
3.46                                     弱
3.39                                     弱
3.34                                     弱
3.29                                     弱
3.17                                     弱IR；Vmax(KBr)cm-1： 3450，3000，2880，1620元素分析，对于C19H13F2ClN3O3·3/2H2O；
计算值(％)：C 52.24；H 4.85；N 9.62
实测值(％)：C 52.07；H 4.68；N 9.47含水量          (Karl Fischer法)：
计算值：6.18％；实测值：6.5％实施例2
7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸1/2水合物
将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的结晶粗品(4.0g)加至160ml含水量为50％的含水乙醇和6ml 28％氨水的混合物中，并将该混合物在60℃搅拌30分钟。待结晶溶解后，将0.2g活性炭加至该溶液中，然后过滤。将滤液在大气压力下浓缩，以去除约80ml的溶剂。将浓缩物冷却至室温，滤集沉淀的结晶并于40℃减压干燥，得到3.6g标题化合物。熔点：195℃(分解)粉末X-射线衍射学(特征峰)：
d值(点阵间距)                   相对强度
15.66                           弱
9.19                            弱
8.42                            弱
7.80                            极强
7.60                            弱
6.82                            极弱
6.15                            弱
5.55                            弱
5.40                              弱
4.60                              弱
4.23                              弱
IR；Vmax(KBr)cm-1：3420，3000，2860，1620
元素分析，对于 C19H18F2ClN5O3·1/2H2O：
   计算值(％)：C 54.49；H 4.57；N 10.03
   实测值(％)：C 54.59；H 4.29；N 9.88
含水量         (Karl Fischer法)：
   计算值.：  2.15％；实测值：2.1％
                   实施例3
7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-g-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸无水物
将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的结晶粗品(4g)加至360ml 15％的氨-乙醇(按重量计，通过将氨气吹入无水乙醇中制得)中，并将该混合物搅拌30分钟。待结晶溶解后，将0.2g活性炭加至该溶液中，然后过滤。将滤液在大气压力下浓缩以除去约260ml的溶剂。将浓缩物冷至室温，滤集沉淀的结晶并将其于40℃减压干燥，得到3.5g标题化合物。熔点：231℃(分解)粉末X-射线衍射学(特征峰)：
d值(点阵间距)                     相对强度
11.5                              弱
10.72                             强
9.07                              极强
6.94                              极弱
5.63                              极强
5.42                              强
4.99                              弱
4.54                              强
4.45                              弱
4.32                              强
3.83                              强
3.70                              极弱
3.56                              强
3.47                              弱
3.42                              极弱
3.35                              弱
3.19                              强IR；Vmax(KBr)cm-1：3430，2950，2800，1630，1610元素分析，对于     C19H18F2ClN3O3：
计算值(％)：C 55.69；H 4.43；N 10.25
实测值(％)：C 55.78；H 4.23；N 10.26含水量          (Karl Fischer法)：
计算值：  0％；实测值：0.2％实施例4
7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸-水合物
将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的结晶粗品(5g)加至150ml含水量为1％或1％以下的含水甲醇中形成浆液。将该浆液于25℃搅拌3天。滤集结晶，并将其于室温减压干燥，直至被证实重量变得恒定。得到4.5g标题化合物。粉末X-射线衍射学(特征峰)：
d值(点阵间距)                  相对强度
13.22                          强
7.74                           极强
6.94                           极弱
6.68                           弱
5.77                           弱
5.60                           强
5.16                           极弱
4.71                           中
4.09                           强
3.91                           弱
3.72                              弱
3.60                              强IR；Vmax(KBr)cm-1：3620，3410，3080，2870，1630，1610，
                   1540元素分析，对于  C19H18F2ClN3O3·H2O：
计算值(％)：C 53.34；H 4.71；N 9.82
实测值(％)：C 53.31；H 4.55；N 9.93含水量          (Karl Fischer法)：
计算值：    4.2％；实测值：4.1％
                 实施例5
7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物
将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的结晶粗品(7.7g)加至45ml乙醇、37ml水和25ml 28％氨水的混合物中，并将该整个混合物在45℃的浴上搅拌10分钟。待结晶溶解后，减压除去约50ml溶剂。将混合物冷至室温。滤集生成的结晶，将其于40℃真空干燥，得到7.3g(94.8％)标题化合物。
                   制剂实施例1胶囊剂：
实施例1化合物(3/2水合物)             100.0mg
玉米淀粉                             23.0mg
羧甲基纤维素钙                       22.5mg
羟丙基甲基纤维素                     3.0mg
硬脂酸镁                             1.5mg
                                     总计：150.0mg
                     制剂实施例2
用于与饲料混合的粉剂：
实施例1化合物(3/2水合物)             1-10g
玉米淀粉                             89.5-98.5g
轻无水硅酸                           0.5g
                                     总计：100g
尽管已用具体的实施例详细描述了本发明，但可能做出不背离本发明精神和范围的各种改变和改进，这对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims (4)

1.选择性地获得7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的3/2水合物的结晶的方法，它包括：
在含有氨水的含水乙醇中搅拌该化合物的浆液使之悬浮，所说溶剂用量为每1g所说的化合物用所说的溶剂15ml至30ml，其中所说的含水溶剂的最少水含量是取决于这样的温度，当温度为25℃时，所说含水量至少为40％，当温度为60℃时，所说含水量至少为90％；或
使所说化合物在含有氨水的含水乙醇中重结晶，所说溶剂用量为每1g所说的化合物用所说的溶剂5ml至50ml，其中所说含水溶剂的含水量范围为50％至100％，最好是50％至70％。
2.选择性地获得7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的3/2水合物的结晶的方法，它包括：
在含有氨水的含水乙醇中搅拌该化合物的浆液使之悬浮，所说溶剂用量为每1g所说的化合物用所说的溶剂15ml至30ml，其中所说的含水溶剂的最少水含量是取决于这样的温度，当温度为25℃时，所说含水量至少为40％，当温度为60℃时，所说含水量至少为90％。
3.选择性地获得7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的3/2水合物的结晶的方法，它包括：
使所说化合物在含有氨水的含水乙醇中重结晶，所说溶剂与所说化合物的比例为每1g所说的化合物用所说的溶剂5ml至50ml，其中所说含水溶剂的含水量范围为50％至100％，最好是50％至70％。
4.7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的无水物的结晶，它实质地具有以下X-射线衍射特征：
d值(点阵间距)              相对强度
11.35                      弱
10.72                      强
9.07                       极强
6.94                       极弱
5.63                       极强
5.42                       强
4.99                       弱
4.54                       强
4.45                       弱
4.32                       强
3.83                       强
3.70                       极弱
3.56                       强
3.47                       弱
3.42                       极弱
3.35                       弱
3.19                       强。
CN94116197A 1993-09-10 1994-09-10 喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法 Expired - Fee Related CN1057297C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP225380/93 1993-09-10
JP225380/1993 1993-09-10
JP22538093 1993-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1106006A CN1106006A (zh) 1995-08-02
CN1057297C true CN1057297C (zh) 2000-10-11

Family

ID=16828452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94116197A Expired - Fee Related CN1057297C (zh) 1993-09-10 1994-09-10 喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5693814A (zh)
EP (1) EP0643058B1 (zh)
JP (1) JP3793583B2 (zh)
KR (1) KR100336247B1 (zh)
CN (1) CN1057297C (zh)
AT (1) ATE181069T1 (zh)
AU (1) AU679094B2 (zh)
BG (1) BG61767B1 (zh)
CA (1) CA2131761C (zh)
CZ (3) CZ21598A3 (zh)
DE (1) DE69418953T2 (zh)
DK (1) DK0643058T3 (zh)
ES (1) ES2136142T3 (zh)
FI (1) FI110777B (zh)
GE (1) GEP19981355B (zh)
GR (1) GR3031012T3 (zh)
HR (1) HRP940506B1 (zh)
HU (1) HU224970B1 (zh)
IL (2) IL110909A (zh)
LV (1) LV11322B (zh)
MY (1) MY112574A (zh)
NO (2) NO307419B1 (zh)
NZ (1) NZ264422A (zh)
PL (1) PL180163B1 (zh)
RU (1) RU2126402C1 (zh)
SG (1) SG50492A1 (zh)
SI (1) SI9400349B (zh)
SK (3) SK283190B6 (zh)
TW (1) TW393481B (zh)
UA (1) UA41312C2 (zh)
YU (1) YU49132B (zh)
ZA (1) ZA946853B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU7940598A (en) * 1997-06-26 1999-01-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
JP2001300293A (ja) * 2000-04-25 2001-10-30 Nipro Corp 無機無水物または有機無水物の製造法
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
CN102718746B (zh) * 2012-06-18 2014-10-29 南京优科生物医药研究有限公司 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途
CN103539776B (zh) * 2012-07-16 2016-06-08 深圳信立泰药业股份有限公司 一种西他沙星晶型及其制备方法
CN106749174B (zh) * 2016-12-06 2019-06-18 山东裕欣药业有限公司 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341493A2 (en) * 1988-04-27 1989-11-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
EP0446678A2 (en) * 1990-03-07 1991-09-18 Hughes Aircraft Company Polystatic correlating radar
CN1062906A (zh) * 1990-10-18 1992-07-22 第一制药株式会社 8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE203719C (zh) * 1907-11-02 1908-10-20
DK170473B1 (da) * 1985-06-20 1995-09-11 Daiichi Seiyaku Co S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
TW208013B (zh) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
CN1065206A (zh) * 1991-04-01 1992-10-14 战永胜 天然中草药防治早泄、淋病双效药液制法
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0341493A2 (en) * 1988-04-27 1989-11-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
EP0446678A2 (en) * 1990-03-07 1991-09-18 Hughes Aircraft Company Polystatic correlating radar
CN1062906A (zh) * 1990-10-18 1992-07-22 第一制药株式会社 8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA946853B (en) 1995-04-24
CZ284837B6 (cs) 1999-03-17
CZ284738B6 (cs) 1999-02-17
GEP19981355B (en) 1998-08-25
RU2126402C1 (ru) 1999-02-20
SG50492A1 (en) 1998-07-20
ATE181069T1 (de) 1999-06-15
PL180163B1 (pl) 2000-12-29
RU94032286A (ru) 1996-08-10
HRP940506A2 (en) 1997-04-30
CN1106006A (zh) 1995-08-02
GR3031012T3 (en) 1999-12-31
CZ284737B6 (cs) 1999-02-17
CZ21598A3 (cs) 1999-02-17
HUT68541A (en) 1995-06-28
DE69418953D1 (de) 1999-07-15
LV11322B (en) 1996-10-20
ES2136142T3 (es) 1999-11-16
HU9402597D0 (en) 1994-11-28
MY112574A (en) 2001-07-31
CA2131761A1 (en) 1995-03-11
US5693814A (en) 1997-12-02
LV11322A (lv) 1996-06-20
CZ217694A3 (en) 1995-03-15
BG61767B1 (bg) 1998-05-29
FI110777B (fi) 2003-03-31
DK0643058T3 (da) 1999-11-15
EP0643058B1 (en) 1999-06-09
SI9400349A (en) 1995-04-30
HU224970B1 (en) 2006-04-28
IL110909A (en) 1998-12-06
NO943313L (no) 1995-03-13
IL110909A0 (en) 1994-11-28
EP0643058A1 (en) 1995-03-15
SK283189B6 (sk) 2003-03-04
TW393481B (en) 2000-06-11
KR950008506A (ko) 1995-04-17
CA2131761C (en) 2002-04-30
SK283188B6 (sk) 2003-03-04
SI9400349B (sl) 2000-08-31
NO943313D0 (no) 1994-09-08
FI944174A0 (fi) 1994-09-09
YU49132B (sh) 2004-03-12
IL123910A (en) 1999-06-20
CZ21498A3 (cs) 1999-02-17
AU679094B2 (en) 1997-06-19
NO307753B1 (no) 2000-05-22
PL304989A1 (en) 1995-03-20
NO992513L (no) 1995-03-13
JPH07126266A (ja) 1995-05-16
SK107694A3 (en) 1995-05-10
DE69418953T2 (de) 2000-01-13
BG99035A (bg) 1995-05-31
AU7286294A (en) 1995-03-23
HRP940506B1 (en) 2000-10-31
NO992513D0 (no) 1999-05-25
SK283190B6 (sk) 2003-03-04
YU53694A (sh) 1997-03-07
NO307419B1 (no) 2000-04-03
NZ264422A (en) 1995-07-26
JP3793583B2 (ja) 2006-07-05
FI944174A (fi) 1995-03-11
KR100336247B1 (ko) 2005-08-11
UA41312C2 (uk) 2001-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1113881C (zh) 8－取代的1,3,8－三氮杂螺[4.5]癸烷－4－酮衍生物
CN1133642C (zh) 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
CN1803137A (zh) 晶体的制备方法
CN1286818C (zh) 制备三唑啉硫酮衍生物的方法
CN1560035A (zh) 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CN1608050A (zh) 哌嗪衍生物
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1057297C (zh) 喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法
CN1217722A (zh) 制备嘧啶衍生物的方法
CN1637017A (zh) 维生素d衍生物结晶及其制备方法
CN1025676C (zh) 非肽的血管紧张肽原酶抑制剂的制备
CN1863808A (zh) 青霉烷晶体及其制备方法
CN88101674A (zh) 色酮衍生物
CN1273453C (zh) 生物素中间体及其制法
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法
CN88100208A (zh) 三嗪二酮除草剂类
CN1696151A (zh) 一种法氏囊素三肽合成方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1791571A (zh) 莫达非尼的合成方法
CN1055472C (zh) 噁唑并喹啉酮衍生物,它们的制备及其在治疗上的应用
CN1246298C (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1133641C (zh) 一种含有3'叠氮胸苷的硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN88102858A (zh) 可用作抗高血压剂的肼衍生物的制备方法
CN1250522C (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1074440A (zh) 胃酸分泌抑制及胃细胞保护性药物组合物，新的法莫替丁(famotidinc)盐及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20001011

Termination date: 20130910