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Hintergrund der Erfindung
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Diese Erfindung betrifft kristalline
polymorphe Formen von 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin
(im Folgenden „Descarbonylethoxyloratadin"),
dargestellt durch die Formel
pharmazeutische Zusammensetzungen,
die solche polymorphen Formen enthalten, und Verfahren zur Verwendung
solcher polymorphen Formen, um allergische Reaktionen bei Säugetieren
zu behandeln.
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Das U.S.-Patent Nr. 4,659,716 offenbart
Descarbonylethoxyloratadin, welches antihistaminische Eigenschaften
im wesentlichen ohne sedierende Eigenschaften aufweist. Dieses U.S.-Patent
offenbart auch Verfahren zur Herstellung von Descarbonylethoxyloratadin
und zur Verwendung von diesem zur Behandlung von allergischen Reaktionen
bei Säugetieren.
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Um pharmazeutische Zusammensetzungen, die
Descarbonylethoxyloratadin enthalten, für eine Verabreichung an Säugetiere
gemäß den anspruchsvollen,
das Gesundheitswesen betreffenden Registrierungserfordernissen der
U.S.-amerikanischen und internationalen das Gesundheitswesen betreffenden Registrierungsbehörden, z.
B. den „Good
Manufacturing Practices" („GMP")
der FDA, herzustellen, besteht die Notwendigkeit, Descarbonylethoxyloratadin in
einer so reinen Form wie möglich,
speziell ei ner Form, welche gleichbleibende physikalische Eigenschaften
aufweist, herzustellen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Wir haben entdeckt, dass Descarbonylethoxyloratadin
in Form von zwei unterschiedlichen kristallinen polymorphen Formen,
die jeweils deutlich verschiedene physikalische Eigenschaften aufweisen,
existieren kann.
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Dementsprechend stellt diese Erfindung
eine kristalline polymorphe Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin
bereit, die im wesentlichen frei von der polymorphen Form 2 ist
und gekennzeichnet ist durch das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster, das
charakteristische Peaks, ausgedrückt
als Abstand „d"
und relative Intensitäten
(„RI"),
aufweist bei ungefähr:
| Abstand
d (± 0,04) | RI |
| 9,04 | schwach |
| 6,42 | schwach |
| 5,67 | schwach |
| 5,02 | schwach |
| 3,58 | schwach |
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Diese Erfindung stellt auch eine
kristalline polymorphe Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin bereit,
die im wesentlichen frei von der polymorphen Form 2 ist und die
gekennzeichnet ist durch das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster,
das im wesentlichen frei von der polymorphen Form 2 ist und charakteristische
Peaks, ausgedrückt
als Abstände „d" und
relative Intensitäten
(„RI")
(s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr und d = diffus), aufweist
bei ungefähr:
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Diese Erfindung stellt ferner eine
kristalline polymorphe Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin bereit,
die im wesentlichen frei von der polymorphen Form 1 ist und gekennzeichnet
ist durch das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster,
das charakteristische Peaks, ausgedrückt als Abstand „d" und
relative Intensitäten
(„RI"),
aufweist bei ungefähr:
| Abstand
d (± 0,04) | RI |
| 8,34 | schwach |
| 6,87 | mittel |
| 6,20 | mittel |
| 4,90 | mittel |
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Die Erfindung stellt auch eine kristalline
polymorphe Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin bereit, die im
wesentlichen frei von der polymorphen Form 1 ist und die gekennzeichnet
ist durch das folgende Röntgenpulverbeugungsmuster,
das charakteristische Peaks, ausgedrückt als Abstände „d" und relative
Intensitäten
(„RI")
(s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr und d = diffus), aufweist
bei ungefähr:
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 zeigt
das Infrarotspektrum der kristallinen polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin
als eine Suspension („mull")
in Mineralöl.
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2 zeigt
ein Infrarotspektrum der kristallinen polymorphen Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin
als eine Suspension („mull")
in Mineralöl.
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Detaillierte Beschreibung der
Erfindung
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Mit dem Ausdruck „polymorphe Form 1, welche
im wesentlichen frei von der polymorphen Form 2 ist", wie hier verwendet,
wird gemeint, dass die polymorphe Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin, die
gemäß dieser
Erfindung hergestellt wird, weniger als ungefähr 1% der Form 2, wie durch
Infrarotspektralanalyse an einem FTIR-Spektrometer gemessen, enthält. Die
gemäß den Beispielen
1 und 2 hergestellte polymorphe Form 1 enthielt anhand von FTIR-Spektrophotometrie
keine nachweisbare Menge von Form 2. Mit dem Ausdruck „polymorphe
Form 2, welche im wesentlichen frei von der polymorphen Form 1 ist",
wie hier verwendet, wird gemeint, dass die polymorphe Form 2 von
Descarbonyl ethoxyloratadin, die gemäß dieser Erfindung hergestellt
wird, weniger als ungefähr
15%, vorzugsweise weniger als ungefähr 10% und mehr bevorzugt weniger
als ungefähr
5–8% der
Form 1, wie durch Infrarotspektralanalyse an einem FTIR-Spektrometer
gemessen, enthält.
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Descarbonyloratin, das wie in dem
U.S.-Patent Nr. 4,659,716 beschrieben, hergestellt wurde, wurde
als Essigsäure-Salz
(Beispiel III) und als Mischung von polymorphen Formen der freien
Base aus Hexan (siehe Beispiele V und VI) isoliert.
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Wir haben entdeckt, dass Descarbonylethoxyloratadin
als eine Mischung von polymorphen Formen vorliegt. Eine solche Mischung
könnte
zur Herstellung eines Descarbonylethoxyloratadin-Produkts führen, das als eine variable
Mischung von variabler Zusammensetzung (d. h. variablen prozentualen Mengen
von polymorphen Formen) mit variablen physikalischen Eigenschaften
vorliegen würde,
eine Situation, die angesichts strenger GMP-Erfordernisse inakzeptabel wäre.
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Wir haben spezielle Lösemittel
und Versuchsbedingungen entdeckt, die in konsistenter Weise zwei
eindeutig unterschiedliche kristalline polymorphe Formen von Descarbonylethoxyloratadin herstellen,
wodurch eine kommerzielle Produktion eines konsistenten pharmazeutischen
Erzeugnisses mit gleichbleibenden physikalischen Eigenschaften ermöglicht wird.
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Im Verlauf der Erschließung von
reinen kristallinen polymorphen Formen von Descarbonylethoxyloratadin
für eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die unter Beachtung der anspruchsvollen GMP-Vorschriften
hergestellt wird, haben wir viele Lösemittelsysteme ausprobiert,
von denen die meisten nur Mischungen von polymorphen Formen erzeugten.
Wir haben überraschenderweise entdeckt, dass bestimmte alkoholische
Lösemittel,
z. B. Hexanol und Methanol, zu 100 die polymorphe Form 1 er zeugten,
dass aber andere, z. B. 3-Methyl-1-butanol und Cyclohexanol, signifikante
Mengen von Form 2 erzeugten. Chlorierte Lösemittel, z. B. Dichlormethan,
erzeugten die Form 1 im wesentlichen frei von Form 2, aber die Verbindungen
waren verfärbt. Ether-Lösemittel,
wie Dioxan, erzeugten die Form 1 im wesentlichen frei von Form 2,
aber andere Alkanether, z. B. Diisopropylether, erzeugten die Form
1 mit signifikanten Mengen von Form 2 und Di-n-butylether begünstigte
die Bildung von Form 2. Ketone, wie Methylisobutylketon, erzeugten
die kristalline polymorphe Form 1 im wesentlichen frei von Form
2, aber Methylbutylketon erzeugte ein 8 : 1-Verhältnis von Form 1 zu Form 2.
Eine Verwendung von Methylisobutylketon ist bevorzugt, um die kristalline
polymorphe Form 1 im wesentlichen frei von Form 2 zu erzeugen.
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Es wurde festgestellt, dass nur Ethylacetat und
Di-nbutylether die kristalline polymorphe Form 2 im wesentlichen
frei von Form 1 erzeugten. Die Verwendung von Di-n-butylether ist
für die
Herstellung der kristallinen Form 2 im wesentlichen frei von Form 1
bevorzugt.
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Das Infrarotspektrum der kristallinen
polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin, eingesetzt als
eine Suspension („mull")
in Mineralöl, ist
gekennzeichnet durch die folgenden drei charakteristischen Peaks
(in reziproken Zentimetern), die bei der reinen polymorphen Form
2 nicht gefunden werden, bei ungefähr:
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Frequenz (cm–1)
3303
1290
803
780
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Ein vollständigeres Infrarotspektrum der
kristallinen polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin,
verwendet als eine Suspension („mull") in Mineralöl, ist gekennzeichnet
durch die folgenden charakteristischen Peaks (in reziproken Zentimetern) bei
ungefähr: Frequenz
(cm
–1)
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Das Infrarotspektrum der kristallinen
polymorphen Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin, verwendet als
eine Suspension („mull")
in Mineralöl, ist
gekennzeichnet durch die folgenden fünf charakteristischen Peaks
(in reziproken Zentimetern), die bei der polymorphen Form 1 nicht
gefunden werden, bei ungefähr:
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Frequenz (cm–1)
3326
1153
1133
795
771
655
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Ein vollständigeres Infrarotspektrum der
kristallinen polymorphen Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin,
verwendet als eine Suspension („mull") in Mineralöl, ist gekennzeichnet
durch die folgenden charakteristischen Peaks (in reziproken Zentimetern) bei
ungefähr: Frequenz
(cm
–1)
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Diese Infrarotspektren wurden mittels
Suspensionen („mulls")
in Mineralöl,
gemessen (an) einem Mattson Galaxy 6021 FTIR-Spektrometer, erhalten. Die Mineralöl-Suspensionen
wurden gemäß der USP-Prozedur <197M> hergestellt und zwischen NaCl- oder KBr-Plättchen plaziert.
Siehe auch „Experiments
in Techniques of OInfrared Spectroscopy", R.W. Hannah und J.S. Swinehart,
Perkin-Elmer Corpation, September 1974, S. 6–1 bis 6–6. Die Spektrendaten wurden
als Absorption von ungefähr
3370 bis 3250 cm–1 angegeben. Die Flächen der
Peaks bei 3326 ± 1
cm–1 (Form
2) und bei 3303 ± 1
cm–1 (Form 1)
wurden integriert, um das Verhältnis
von Form 2 zu Form 1 zu erhalten.
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Die Röntgenpulverbeugungsmuster wurden an
einem automatisierten Philips APD3720-Diffraktometersystem (Modell
PW 1800) gemessen. Die Strahlungsquelle war Kupfer (K-alpha) und
die lange, mit einem Philips XRG 3100-Röntgenstrahlenerzeuger verbundene
Feinfokussierungsröhre
arbeitete bei 45 kV und 40 mA. Der Startwinkel war 6 Grad und es wurde
ein Graphit-Monochromator verwendet. Es wurde ein Szintillationsdetektor
eingesetzt und die Daten wurden mit einer Abtastrate von 0,025 Grad pro
Sekunde, einer Schrittgröße von 0,010
und einer Schrittzeit von 40 Sekunden pro Grad erfasst.
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Das charakteristische Röntgenpulverbeugungsmuster
für die
kristalline polymorphe Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin, welches
charakteristische Peaks, ausgedrückt
als Abstand „d"
und relative Intensitäten
(„RI"),
aufweist, wird nachfolgend angegeben:
| Abstand
"d" (±0,04) | RI |
| 9,04 | schwach |
| 6,42 | schwach |
| 5,67 | schwach |
| 5,02 | schwach |
| 3,58 | schwach |
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Nachfolgend wird ein vollständigeres
Röntgenpulverbeugungsmuster
für die
kristalline polymorphe Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin, welches
charakteristische Peaks, ausgedrückt
als Abstand „d"
und relative Intensitäten
(„RI"),
aufweist, angegeben:
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Das charakteristische Röntgenpulverbeugungsmuster
für die
kristalline polymorphe Form 2, welches charakteristische Peaks, ausgedrückt als Abstand „d" und
relative Intensitäten
(„RI"),
aufweist, wird nachfolgend angegeben:
| Abstand
d (+0,04) | RI |
| 8,34 | schwach |
| 6,87 | mittel |
| 6,30 | mittel |
| 4,90 | mittel |
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Nachfolgend wird ein vollständigeres
Röntgenpulverbeugungsmuster
für die
polymorphe Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin, welches charakteristische
Peaks, ausgedrückt
als Abstand „d"
und relative Intensitäten
(„RI"),
aufweist, angegeben:
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
dieser Erfindung können
zusätzlich
zu einer antiallergisch wirksamen Menge der kristallinen polymorphen Form
1 oder Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin als Wirkstoff inerte
pharmazeutisch akzeptable Träger,
die Feststoffe oder Flüssigkeiten
sein können, enthalten.
Zusammensetzungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare
Körner
oder Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen. Ein fester Träger kann
eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel,
Geschmackstoffe, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspensionsmittel,
Bindemittel oder Tablettenzerfallsmittel wirken können; er
kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. Bei Pulvern ist der Träger ein
fein verteilter Feststoff, der in einer Mischung mit dem fein verteilten
Wirkstoff vorliegt. In der Tablette ist der Wirkstoff mit einem
Träger,
welcher die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten
Verhältnissen
gemischt und in der gewünschten
Gestalt und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise ungefähr 5 bis
ungefähr
20 Prozent Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat,
Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine,
Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig
schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Zusammensetzungen"
soll die Formulierung des Wirkstoffs mit Verkapselungsmaterial als
Träger,
wobei eine Kapsel, in welcher der Wirkstoff (mit oder ohne andere
Träger)
von Träger umgeben
ist, welcher folglich in Kombination mit diesem vorliegt, umfassen.
In ähnlicher
Weise werden Oblatenkapseln oder Kachets („caches") mit umfasst. Tabletten,
Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als Feststoffdosierungsformen,
welche für
eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
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Zur Herstellung von Zäpfchen wird
zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden
oder Kakaobutter, geschmolzen und der Wirkstoff wird darin durch
z. B. Rühren
homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann
in Formen geeigneter Größe gegossen,
man lässt
sie abkühlen
und sich dadurch verfestigen.
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Zubereitungen in flüssiger Form
umfassen Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasser- oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für eine topische
Verabreichung erwähnt
werden. Flüssige
Zubereitungen können
auch in Lösung
in einer wässrigen
Polyethylenglycollösung
formuliert werden. Wässrige
Lösungen,
die für eine
orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem
der Wirkstoff zu Wasser hinzugesetzt wird und geeignete Färbemittel,
Geschmackstoffe, Stabilisatoren, Süßstoffe, Solubilisierungs- und
Verdickungsmittel, wie gewünscht,
hinzugesetzt werden. Wässrige
Suspensionen, die für
eine orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem
der fein verteilte Wirkstoff in Wasser mit viskosem Material, d.
h. natürlichen
oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und anderen wohlbekannten Suspensionsmitteln, dispergiert wird.
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Topische Formulierungen, die für eine nasale oder
ophthalmische Verabreichung nützlich
sind, werden ebenfalls in Betracht gezogen. Topische Formulierungen,
die für
eine nasale Verabreichung geeignet sind, können Lösungen oder Suspensionen sein.
Ophthalmische Formulierungen können
Lösungen,
Suspensionen oder Salben sein. Salben enthalten üblicherweise lipophile Träger, wie
Mineralöl und/oder
Petrolatum. Lösungen
für eine
ophthalmische Verabreichung können
Natriumchlorid, Säure und/oder
Base, um den pH einzustellen, wie auch gereinigtes Wasser und Konservierungsmittel
enthalten.
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Die antiallergische wirksame Menge
der polymorphen Form 1 oder Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin
für eine
topische Verabreichung variiert von 0,1 bis 5 Gew.-% der gesamten
pharmazeutischen Zusammensetzung. Die bevorzugte Menge variiert
von 0,5 bis 2 Gew.-% der gesamten pharmazeutischen Zusammensetzung.
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Die antiallergische wirksame Menge
der polymorphen Form 1 oder Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin
für eine
orale Verabreichung variiert von ungefähr 1 bis 50 mg/Tag, vorzugsweise
ungefähr
2,5 bis 20 mg/Tag und mehr bevorzugt ungefähr 5 bis 10 mg/Tag in einer
einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Die am meisten bevorzugte Menge
beträgt 5,0
mg einmal täglich.
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Die genaue Dosierung und das Dosierungsschema
können
selbstverständlich
abhängig
von den Erfordernissen des Patienten (z. B. dessen oder deren Geschlecht,
Alter) wie auch der Schwere des allergischen Leidens, welches behandelt
wird, variiert werden. Eine Bestimmung der korrekten Dosierung und
des Dosierungsschemas für
einen speziellen Patienten wird im Vermögen des behandelnden Arztes bzw.
Klinikers liegen.
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Die polymorphe Form 1 und Form 2
von Descarbonylethoxyloratadin weisen antihistaminische Eigenschaften
auf. Diese antihi staminischen Eigenschaften sind in Standard-Tiermodellen
gezeigt worden, wie die Verhütung
einer durch Histamin induzierten Letalität bei Meerschweinchen. Die
antihistaminische Aktivität
von Form 1 und Form 2 ist auch in einem Affen-Modell gezeigt worden.
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Beispiel 1
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Herstellung der polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin
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Zu einer Lösung von 60,0 kg Kaliumhydroxid-Plätzchen in
200 l denaturiertem Methylalkohol wurden 50,0 kg Loratadin (erhältlich von
der Schering Corporation, Kenilworth, NJ, siehe auch U.S.-Patent Nr.
4,282,233) zugesetzt. Die so gebildete Mischung wurde 3 h unter
Rückfluss
erwärmt
und es wurden 150 l Wasser zugesetzt. Die so gebildete Mischung wurde
bei Atmosphärendruck
destilliert, bis die Temperatur der Mischung 108°C erreichte. Die Mischung wurde
auf 68°C
abgekühlt
und es wurden 150 1 Methylisobutylketon (MIBK) zugesetzt und die
Mischung wurde bewegt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Die organische Phase
wurde abgetrennt und mit Wasser bei 80°C gewaschen, bis die abgetrennte
wässrige Phase
einen pH von 9 hatte. Fünfzig
{50) Liter MIBK wurden dann aus der organischen Phase durch Destillation
bei Atmosphärendruck
entfernt und die so gebildete organische Phase wurde 1 h auf ungefähr 0°C abgekühlt. Das
resultierende kristalline Produkt wurde durch Zentrifugation abgetrennt,
mit 2 × 12
l MIBK bei Raumtemperatur gewaschen und in einer Zentrifuge bei
hoher Geschwindigkeit trocken geschleudert. Das so gebildete Produkt
wurde bei 60°C
6 h getrocknet, wodurch 29,05 kg der polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin
als ein weißer kristalliner
Feststoff, Schmp. 156,8–157,7,
erhalten wurden. Die Struktur der in der Überschrift angegebenen Verbindung
wurde durch Vergleich von deren IR- und NMR-Spektren mit Spektren
eines Referenzstandards bestätigt.
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Beispiel 2
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Herstellung der polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin
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Loratadin (45 kg, 117 mol) wurde
in ungefähr 180
l Ethanol, welches Kaliumhydroxid (ungefähr 40,5 kg, Überschuss)
enthielt, ungefähr
5 h unter Rückfluss
gekocht, um die Carbomat-Hydrolyse
vollständig
abzuschließen
(siehe auch Beispiel VI des U.S.-Patents Nr. 4,659,716). Die warme
Reaktionsmischung wurde mit ungefähr 135 1 Wasser verdünnt und
bei Atmosphärendruck
destilliert, bis eine Temperatur der Reaktionsmischung von 105–110°C erzielt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 50–70°C abgekühlt, mit ungefähr 135 1
Methylisobutylketon (MIBK) verdünnt
und die so gebildete Mischung wurde erneut auf 80–90°C erwärmt, um
Feststoffe erneut zu lösen.
Die wässrige
Phase wurde abgetrennt und die MIBK-Phase wurde mit zusätzlichen Anteilen
Wasser gewaschen, bis in der wässrigen Phase
ein pH von 6–9
erzielt wurde.
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Die MIBK-Phase wurde dann unter Atmosphärendruck
aufkonzentriert und langsam auf –5 bis 0°C abgekühlt, als rohes Descarbonylethoxyloratadin kristallisierte.
Rohes Descarbonylethoxyloratadin wurde abfiltriert, mit MIBK gewaschen
und bei ungefähr
60°C getrocknet,
wodurch ungefähr
33,5 kg (92% der Theorie) von rohem Descarbonylethoxyloratadin hergestellt
wurden, die auch als ein nasser Kuchen in dem nächsten Schritt eingesetzt werden können.
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Rohes Descarbonylethoxyloratadin
(33,6 kg, 108 mol) wurde in ungefähr 135 l heißem (85–95°C) MIBK gelöst, filtriert
und ungefähr
50 l MIBK wurden aus der Mischung bei Atmosphärendruck abdestilliert. Die
so gebildete Lösung
wurde dann langsam auf 15–22°C abgekühlt, man
ließ sie
ungefähr
eine Stunde altern und die resultierende kristalline Aufschlämmung von
Descar bonylethoxyloratadin wurde filtriert, mit MIBK gewaschen und
bei ungefähr
80°C getrocknet,
wodurch 31 kg (Ausbeute 92%) der polymorphen Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin
als weißer
kristalliner Feststoff erhalten wurden. Dieser weiße kristalline
Feststoff enthielt anhand von FTIR-Spektrophotometrie 100 Form 1
ohne nachweisbare Mengen von Form 2.
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Die kristalline polymorphe Form 1
wurde unter Verwendung einer Strahlmühle mikronisiert und in doppelten
Polyethylenbeuteln in einer Faserstofftrommel, die mit einem Metallring
verschlossen wurde, verpackt.
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Beispiel 3
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Alternative Herstellungsverfahren für die polymorphe Form
1 von Descarbonylethoxyloratadin
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A. Zu einem 50 ml-Erlenmeyerkolben
wurden 3,3 g Descarbonylethoxyloratadin (hergestellt gemäß Beispiel
VI des U.S.-Patents Nr. 4,659,716) und Methanol (3,5 ml) zugesetzt.
Die so gebildete Mischung wurde erwärmt, bis eine vollständige Auflösung erhalten
wurde. Man ließ die
so gebildete klare Lösung
langsam auf Raumtemperatur abkühlen
und man hielt sie 4 h bei Raumtemperatur. Das resultierende kristalline
Produkt wurde abfiltriert, mit Hexan (10 ml) gewaschen und in einem
Vakuumofen bei 40°C
unter Stickstoff 24 h getrocknet, wodurch 2,77 g der polymorphen
Form 1 von Descarbonylethoxyloratadin als weißer kristalliner Feststoff
(DSC 157,30) erhalten wurden.
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B. Zu einem 250 ml-Dreihalsrundkolben,
der mit einem Überkopfrührer, Thermoelement
und Stickstoffgas-Quelle ausgerüstet
war, würden
10 g Descarbonylethoxyloratadin (hergestellt wie in Beispiel VI
von USP 4,65,716 beschrieben) und 60 ml MIBK zugesetzt. Die so gebildete
Mischung wurde auf 105°C
erwärmt
und die Temperatur wurde bei 105°C gehalten,
bis eine vollständige
Auflösung
erhalten wurde. Die so gebildete Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur
abgekühlt,
um zu ermöglichen, dass
kristallines Produkt aus der Lösung
ausfiel. Die so gebildete Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und die Temperatur wurde
1 h bei 5°C
gehalten. Der Feststoff wurde vakuumfiltriert und mit 2 Volumen
MIBK (auf 5°C
gekühlt)
gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Ofen bei 50°C getrocknet,
bis der Trocknungsverlust 0,4% oder weniger betrug. 8,30 g polymorphe Form
1 von Descarbonylethoxyloratadin (100% anhand von FTIR-Spektrophotometrie)
wurden als weißer
kristalliner Feststoff erhalten.
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Beispiel 4
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Herstellung der polymorphen Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin
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Eine Lösung von 366 g Descarbonylethoxyloratadin
(hergestellt wie in Beispiel VI von USP 4,65,716 beschrieben) in
3 1 Ethylacetat wurde bis zum Rückfluss
erwärmt;
15 g Darco-Entfärbungskohle
und 25 g Supercel-Filterhilfe wurden zugesetzt und die so gebildete
Mischung wurde 10 min weiter unter Rückfluss gekocht. Die Mischung
wurde, während sie
noch heiß war,
durch eine Supercel-Filtermatte filtriert. Das Filtrat wurde bei
erhöhter
Temperatur auf 650 ml auf konzentriert. Das so gebildete konzentrierte
Filtrat wurde schnell auf 0°C
abgekühlt.
Das resultierende Präzipitat
wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und in einem Luftgebläseofen bei
55–60°C getrocknet,
wodurch 333,2 g der polymorphen Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin
als weißer
kristalliner Feststoff mit einem Schmp. von 154,0– 155,5°C, und welcher
anhand von FTIR-Spektrophotometrie 100% Form 2 enthielt, erhalten
wurden.
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Beispiel 5
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Alternative Herstellung der polymorphen
Form 2 von Descarbonylethoxyloratadin
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Zu einem ersten 250 ml-Dreihalsrundkolben („erster
Kolben"), der mit einem Überkopfrührer, Thermoelement
und Stickstoffgas-Quelle
ausgerüstet
war, wurden 10 g Descarbonylethoxyloratadin (hergestellt wie in
Beispiel VI von USP 4,65,716 beschrieben) und 150 ml Di-n-butylether
zugesetzt. Die so gebildete Mischung wurde auf 100°C erwärmt und bei
dieser Temperatur gehalten, bis sich das gesamte feste Material
gelöst
hatte und sich eine klare Lösung gebildet
hatte. Zu einem zweiten 250 ml-Dreihalsrundkolben („zweiter
Kolben"), der identisch wie der erste Kolben ausgerüstet war,
wurden 50 ml Di-n-butylether hinzugesetzt. Der zweite Kolben wurde
auf –50°C abgekühlt. An
beiden Kolben wurde eine „cendula"-Vorrichtung
angebracht und die Enden der „cendula"-Vorrichtung
wurden unterhalb der Oberfläche
der Lösungen
in beiden Kolben plaziert. Der erste Kolben wurde mit Stickstoffdruck
beaufschlagt, welcher ausreichte, um die Lösung in dem ersten Kolben vollständig in
den zweiten Kolben zu überführen. Die
Temperatur des zweiten Kolbens wurde bei unter –20°C gehalten und die so gebildete
sehr trübe Lösung in
dem zweiten Kolben wurde fünf
Minuten gerührt.
Der resultierende Niederschlag wurde vakuumfiltriert. Der Feststoff
wurde in einem Vakuumofen unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
getrocknet. Es wurde keine Wärme
angewendet, um eine Verfärbung
des Produkts zu verhindern. Sieben Gramm (7 g) polymorphe Form 2
von Descarbonylethoxyloratadin wurden als kristalliner Feststoff, welcher
anhand von FTIR-Spektrophotometrie 92% (±5%) Form 2 enthielt, erhalten.
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Stabilitätsuntersuchung für die kristalline
polymorphe Form 1 Proben von kristalliner polymorpher Form 1, welche
gemäß dieser
Erfindung hergestellt worden war, wurden einer Stabili tätsuntersuchung bei
verschiedenen Temperaturen (25, 30 und 40°C) und relativen Feuchtigkeiten
von 60%, 60% bzw. 75% unterzogen. Es wurden Assays für Form 1
und vollständig
verwandte Verbindungen ausgeführt,
welche physisches Erscheinungsbild, Röntgenbeugung, FTIR (Identität), FTIR
(Verhältnis
der polymorphen Formen) und pH umfassten. Es wurde gegenüber Form
1 mit dem anfänglichen
Proben-Prozentsatz und verwandten Verbindungen keine signifikante Veränderung
(<1%) beobachtet.
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