JP2009242436A - 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 - Google Patents
8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009242436A JP2009242436A JP2009174701A JP2009174701A JP2009242436A JP 2009242436 A JP2009242436 A JP 2009242436A JP 2009174701 A JP2009174701 A JP 2009174701A JP 2009174701 A JP2009174701 A JP 2009174701A JP 2009242436 A JP2009242436 A JP 2009242436A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- descarbonylethoxyloratadine
- crystalline
- polymorphic form
- polymorph form
- infrared spectrum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】できるだけ純粋な形態で、デスカルボニルエトキシロラタジンを生成すること。
【解決手段】多形形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンおよび多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、本明細書中で、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる。
【選択図】なし
【解決手段】多形形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンおよび多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、本明細書中で、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる。
【選択図】なし
Description
(発明の背景)
本発明は、次式により表わされる8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン(以下、「デスカルボニルエトキシロラタジン(descarbonylethoxyloratadine)」)の結晶性多形物、このような多形物を含有する薬学的組成物、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためにこのような多形物を使用する方法に関する:
本発明は、次式により表わされる8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン(以下、「デスカルボニルエトキシロラタジン(descarbonylethoxyloratadine)」)の結晶性多形物、このような多形物を含有する薬学的組成物、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためにこのような多形物を使用する方法に関する:
特許文献1は、実質的に鎮静性がなく抗ヒスタミン性を有するデスカルボニルエトキシロラタジンを開示している。この米国特許はまた、デスカルボニルエトキシロラタジンを製造する方法、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためにそれを使用する方法を開示している。
米国および国際保健登録機関(U.S. and international health registration authorities)の厳しい医療登録要件(health registration requirements)(例えば、FDA’s Good Manufacturing Practices(「GMP」))に従って、哺乳動物に投与するためのデスカルボニルエトキシロラタジンを含有する薬学的組成物を調製するために、できるだけ純粋な形態(特に、一定の物理的特性を有する形態)で、デスカルボニルエトキシロラタジンを生成する必要がある。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(1) 多形形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有する以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる:
(1) 多形形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有する以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる:
(2) 多形形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「d」間隔および相対強度(「RI」)(s=強、m=中、w=弱、v=非常におよびd=拡散)によって表わされる特徴的ピークを有する以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる:
(3) 鉱油中の前記多形形態1のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目1に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン:
(4) 鉱油中の前記多形形態1のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目1に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン:
(5) 鉱油中の前記多形形態1のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目2に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン:
(6) 鉱油中の前記多形形態1のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目2に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン:
(7) 抗アレルギー有効量の項目1に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(8) 多形形態1を実質的に含有しない結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有する以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる:
(9) 多形形態1を実質的に含有しない結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンであって、該結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「d」間隔および相対強度(「RI」)(s=強、m=中、w=弱、v=非常におよびd=拡散)によって表わされる特徴的ピークを有する以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる:
(10) 鉱油中の前記多形形態2のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目8に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジン:
(11) 鉱油中の前記多形形態1のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目8に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジン:
(12) 鉱油中の前記多形形態2のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目9に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジン:
(13) 鉱油中の前記多形形態2のペースト状物で生じた赤外スペクトルにより、さらに特徴付けられ、該赤外スペクトルが、概算で、センチメートルの逆数で、以下の特徴的なピークを示す、項目9に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジン:
(14) 抗アレルギー量の項目8に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(15) 抗アレルギー量の項目9に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(16) 抗アレルギー量の項目2に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(17) 哺乳動物のアレルギー反応を処置する方法であって、該哺乳動物に抗アレルギー有効量の項目1に記載の結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンを投与する工程を包含する、方法。
(18) 哺乳動物のアレルギー反応を処置する方法であって、該哺乳動物に抗アレルギー有効量の項目8に記載の結晶性多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンを投与する工程を包含する、方法。
(発明の要旨)
本発明者らは、デスカルボニルエトキシロラタジンが、2個の異なる結晶性多形物の形態で存在し得、各々は、明らかに異なる物理的特性を有することを発見した。
本発明者らは、デスカルボニルエトキシロラタジンが、2個の異なる結晶性多形物の形態で存在し得、各々は、明らかに異なる物理的特性を有することを発見した。
従って、本発明は、多形形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンを提供し、そしてこの結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンは、概算で、「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有する以下のX線粉末回折パターンにより、特徴付けられる:
(発明の詳細な説明)
本明細書中で使用する「多形形態2を基本的に含有しない多形形態1」との句により、本発明に従って調製したデスカルボニルエトキシロラタジン多形形態1が、FTIR分光計での赤外スペクトル分析により測定される場合、約1%未満の形態2を含有することを意味する。実施例1および2に従って調製した多形形態1は、FTIR分光測定法による検出可能な量の形態2を含有しなかった。本明細書中で使用する「多形形態1を実質的に含有しない多形形態2」との語句により、本発明に従って調製したデスカルボニルエトキシロラタジン多形形態2が、FTIR分光計での赤外スペクトル分析により測定される場合、約15%未満、好ましくは、約10%未満、およびさらに好ましくは、約5〜8%未満の形態1を含有することを意味する。
本明細書中で使用する「多形形態2を基本的に含有しない多形形態1」との句により、本発明に従って調製したデスカルボニルエトキシロラタジン多形形態1が、FTIR分光計での赤外スペクトル分析により測定される場合、約1%未満の形態2を含有することを意味する。実施例1および2に従って調製した多形形態1は、FTIR分光測定法による検出可能な量の形態2を含有しなかった。本明細書中で使用する「多形形態1を実質的に含有しない多形形態2」との語句により、本発明に従って調製したデスカルボニルエトキシロラタジン多形形態2が、FTIR分光計での赤外スペクトル分析により測定される場合、約15%未満、好ましくは、約10%未満、およびさらに好ましくは、約5〜8%未満の形態1を含有することを意味する。
米国特許第4,659,716号に記載されるように調製されるデスカルボニルロラタジンは、その酢酸塩(実施例III)として、および多形物のヘキサン由来遊離塩基の混合物(実施例V+VIを参照のこと)として、単離された。
本発明者は、デスカルボニルエトキシロラタジンが、多形物の混合物として存在することを発見した。このような混合物からは、可変物理的特性を有する可変組成物(すなわち、可変パーセント量の多形物)の可変混合物として存在するデスカルボニルエトキシロラタジン生成物の生成を導き得、このことは、厳格なGMP要件を考慮して受け入れられない状況である。
本発明者らは、デスカルボニルエトキシロラタジンの2個の明らかに異なる結晶性多形物を一貫して生成する特定の溶媒および実験条件を発見し、それにより、不変の物理的特性を有する一貫した薬学的製品の商業的生産が可能となる。
厳しいGMP規制に従って調製される薬学的組成物のための純粋なデスカルボニルエトキシロラタジン結晶性多形物を開発する過程において、本発明者らは多くの溶媒系を試みたが、そのほとんどは、多形物の混合物のみを生成した。驚くべきことに、本発明者らは、特定のアルコール性溶媒(例えば、ヘキサノールおよびメタノール)が、100%の多形形態1を生成するが、他のもの(例えば、3−メチル−1−ブタノールおよびシクロヘキサノール)は、かなりの量の形態2を生成することを発見した。塩素化溶媒(例えば、ジクロロメタン)は、形態2を実質的に含有しない形態1を生成したが、これらの化合物は、変色した。エーテル溶媒(例えば、ジオキサン)は、形態2を実質的に含有しない形態1を生成したが、他のアルカンエーテル(例えば、ジイソプロピルエーテル)は、かなりの量の形態2を有する形態1を生成し、そしてジ−n−ブチルエーテルは、形態2の形成に好ましかった。ケトン(例えば、メチルイソブチルケトン)は、形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1を生成したが、メチルブチルケトンは、8:1の比の形態1:形態2を生成した。メチルイソブチルケトンの使用は、形態2を本質的に含有しない結晶性多形形態1を生成するのに好ましい。
酢酸エチルおよびジ−n−ブチルエーテルのみが、形態1を実質的に含有しない結晶性多形形態2を生成することが見出された。ジ−n−ブチルエーテルの使用は、形態1を実質的に含有しない結晶性形態2を生成するのに好ましい。
鉱油中のペースト状物として呈される結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの赤外スペクトルは、概算で、純粋な多形形態2では見出されない以下の3個の特徴的なピーク(センチメートルの逆数)により、特徴付けられる:
X線粉末回折パターンは、Philip APD3720自動化回折計システム(モデルPW 1800)で測定された。放射線源は、銅(K−α)および長い微細焦点管(これは、45 KVおよび40 mAで作動されるPhilips XRG 3100X線発生器に接続されている)であった。開始角(take−off angle)は6°であり、そしてグラファイトモノクロメータが使用された。シンチレーション検出器が使用され、0.025度/秒の走査速度、0.010のステップサイズおよび40秒/度のステップ時間で、データを獲得した。
「d」間隔および相対強度(「RI」)によって表わされる特徴的ピークを有する結晶性多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンに特有のX線粉末回折パターンは、本明細書中以下で提供される:
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての抗アレルギー有効量の結晶性多形形態1または形態2デスカルボニルエトキシロラタジンに加えて、固体または液体であり得る不活性な薬学的に受容可能なキャリアを含有し得る。固体形態の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としてもまた作用し得る1種以上の物質であり得る;これはまた、カプセル化材料でもあり得る。散剤中では、キャリアは、細かく分割された固体であり、これは、細かく分割された活性化合物と混合されている。錠剤中では、この活性化合物は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、そして所望の形状およびサイズで圧密化される。散剤および錠剤は、好ましくは、約5〜約20%の活性成分を含有する。適切な固体キャリアには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア油脂などがある。「組成物」との用語は、カプセルを提供するキャリアとしてカプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含することを意図しており、ここで、この活性成分は、(他のキャリアと共にまたはそれなしで)、キャリアに取り囲まれており、それゆえ、それと関連している。同様に、カシェ剤が含有される。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として、使用され得る。
座剤を調製するためには、低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココア油脂の混合物)が、まず、融解され、活性成分は、攪拌により、その中に均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それにより、固化される。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、局所投与用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液体調製物はまた、ポリエチレングリコール水溶液中にて、溶液中で処方され得る。経口用途に適切な水溶液は、活性成分を水に添加し、そして所望される場合、適切な着色剤、香料、安定剤、甘味料、可溶化剤および増粘剤を添加することにより、調製され得る。経口用途に適切な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘稠材料(すなわち、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤)と共に、水に分散させることにより、作製され得る。
鼻内または眼内投与に有用な局所処方物もまた、意図される。鼻内投与に適切な局所処方物は、溶液または懸濁液であり得る。眼内処方物は、溶液、懸濁液または軟膏であり得る。軟膏は、通常、親油性キャリア(例えば、鉱油および/またはペトロラタム)を含む。眼内投与用の溶液は、塩化ナトリウム、 pHを調節するための酸および/または塩基ならびに精製水および防腐剤を含有し得る。
局所投与用の多形形態1または形態2デスカルボニルエトキシロラタジンの抗アレルギー有効量は、その全薬学的組成物の0.1〜5重量%で変化する。好ましい量は、その全薬学的組成物の0.5〜2重量%で変化する。
経口投与用の多形形態1または形態2デスカルボニルエトキシロラタジンの抗アレルギー有効量は、単一用量または分割用量で、約1〜50 mg/日、好ましくは、約2.5〜20 mg/日、さらに好ましくは、約5〜10 mg/日で変わる。最も好ましい量は、1日1回、5.0 mgである。
もちろん、その正確な投薬量および投薬レジメンは、患者の要件(例えば、性別、年齢)ならびに処置されるアレルギー状態の重症度に依存して、変化され得る。特定の患者に適した投薬量および投薬レジメンの決定は、担当臨床医の判断内にある。
多形形態1および形態2デスカルボニルエトキシロラタジンは、抗ヒスタミン特性を有する。これらの抗ヒスタミン特性は、標準的な動物モデルで実証されている(例えば、モルモットにおけるヒスタミン誘発致死の予防)。形態1および形態2の抗ヒスタミン活性はまた、猿モデルで実証されている。
(実施例1)
(多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの調製)
水酸化カリウムフレーク(flake)60.0 kgの工業用メチル化スピリット200リットル溶液に、50.0kgのロラタジン(loratadine)(これは、Schering Corporation(Kenilworth, NJ)から入手できる;米国特許第4,282,233号を参照のこと)を添加した。そのように形成した混合物を、還流下にて、3時間加熱し、そして水150リットルを添加した。そのように形成した混合物を、大気圧で、この混合物の温度が108℃に達するまで、蒸留した。この混合物を68℃まで冷却し、そしてメチルイソブチルケトン(MIBK)を150リットル添加し、この混合物を、固体が溶解するまで、かき混ぜた。その有機層を分離し、そして分離した水層がpH9を有するまで、80℃で、水で洗浄した。次いで、この有機層から、大気圧での蒸留により、MIBK(50リットル)を除去し、そのように形成した有機層を、1時間にわたって、約0℃まで冷却した。得られた結晶性生成物を遠心分離し、室温MIBKの2×12リットルで洗浄し、そして遠心管にて、高速で、回転乾燥した。そのように形成した生成物を、60℃で、6時間にわたって乾燥させて、白色の結晶性固体(mp 156.8〜157.7)として、多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン29.05 kgを得た。表題化合物の構造は、そのIRおよびNMRを参照標準のスペクトルと比較することにより、確認した。
(多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの調製)
水酸化カリウムフレーク(flake)60.0 kgの工業用メチル化スピリット200リットル溶液に、50.0kgのロラタジン(loratadine)(これは、Schering Corporation(Kenilworth, NJ)から入手できる;米国特許第4,282,233号を参照のこと)を添加した。そのように形成した混合物を、還流下にて、3時間加熱し、そして水150リットルを添加した。そのように形成した混合物を、大気圧で、この混合物の温度が108℃に達するまで、蒸留した。この混合物を68℃まで冷却し、そしてメチルイソブチルケトン(MIBK)を150リットル添加し、この混合物を、固体が溶解するまで、かき混ぜた。その有機層を分離し、そして分離した水層がpH9を有するまで、80℃で、水で洗浄した。次いで、この有機層から、大気圧での蒸留により、MIBK(50リットル)を除去し、そのように形成した有機層を、1時間にわたって、約0℃まで冷却した。得られた結晶性生成物を遠心分離し、室温MIBKの2×12リットルで洗浄し、そして遠心管にて、高速で、回転乾燥した。そのように形成した生成物を、60℃で、6時間にわたって乾燥させて、白色の結晶性固体(mp 156.8〜157.7)として、多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン29.05 kgを得た。表題化合物の構造は、そのIRおよびNMRを参照標準のスペクトルと比較することにより、確認した。
(実施例2)
(多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの調製)
ロラタジン(loratadine)(45 Kg、117モル)を、約5時間にわたって、約180リットルのエタノール含有水酸化ナトリウム(約40.5 Kg、過剰)中で還流して、カーボメート(carbomate)加水分解を完結させた(また、米国特許第4,659,716号の実施例VIを参照のこと)。この暖かい反応混合物を、約135リットルの水で希釈し、そして大気圧で、105〜110℃の反応混合物温度に達するまで、蒸留した。この反応混合物を、次いで、50〜70℃に冷却し、約135リットルのメチルイソブチルケトン(MIBK)で希釈し、そのように形成した混合物を、80〜90℃まで再加熱して、固形物を再溶解させた。水層を分離し、MIBK層を、水層中でpH6〜9に達するまで、追加部分の水で洗浄した。
(多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの調製)
ロラタジン(loratadine)(45 Kg、117モル)を、約5時間にわたって、約180リットルのエタノール含有水酸化ナトリウム(約40.5 Kg、過剰)中で還流して、カーボメート(carbomate)加水分解を完結させた(また、米国特許第4,659,716号の実施例VIを参照のこと)。この暖かい反応混合物を、約135リットルの水で希釈し、そして大気圧で、105〜110℃の反応混合物温度に達するまで、蒸留した。この反応混合物を、次いで、50〜70℃に冷却し、約135リットルのメチルイソブチルケトン(MIBK)で希釈し、そのように形成した混合物を、80〜90℃まで再加熱して、固形物を再溶解させた。水層を分離し、MIBK層を、水層中でpH6〜9に達するまで、追加部分の水で洗浄した。
このMIBK層を、次いで、大気圧下にて濃縮し、そして粗デスカルボニルエトキシロラタジンが結晶化する−5℃〜0℃までゆっくりと冷却した。粗デスカルボニルエトキシロラタジンを濾過し、MIBKで洗浄し、そして約60℃で乾燥して、約33.5 Kg(理論量の92%)の粗デスカルボニルエトキシロラタジンを生成した。これはまた、湿潤ケークとして、次の工程を実施し得る。
粗デスカルボニルエトキシロラタジン(33.6 Kg、108モル)を、約135リットルの熱(85〜95℃)MIBKに溶解し、濾過し、MIBKの約50リットルを、大気圧で、この混合物から蒸留した。そのように形成した溶液を、次いで、15〜22℃まで冷却し、約1時間にわたって熟成(age)し、得られたデスカルボニルエトキシロラタジンの結晶性スラリーを濾過し、MIBKで洗浄し、そして約80℃で乾燥して白色の結晶性固体として、多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン31 Kg(収率92%)を生成した。この白色の結晶性固体は、100%の形態1を含有しており、FTIR分光測光法により検出できる量の形態2はなかった。
結晶性多形形態1を液体エネルギーミル(fluid energy mill)を用いて微粉にし、そして金属リングで閉じた繊維ドラムにて、二重ポリエチレンバッグで包装した。
(実施例3)
(多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの代替的調製)
A.50 mLのエルレンマイヤーフラスコに、3.3gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは、米国特許第4,659,716号の実施例VIに従って調製した)およびメタノール(3.5 ml)を添加した。そのように形成した混合物を、完全な溶解が得られるまで、加熱した。そのように形成した清澄な溶液を、室温までゆっくりと冷却し、そして室温で4時間保持した。得られた結晶性生成物を濾過し、ヘキサン(10 ml)で洗浄し、そして真空オーブン中で、窒素下にて、40℃で、24時間乾燥して、白色の結晶性固形(DSC 157.30)として、多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン2.77gを得た。
(多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジンの代替的調製)
A.50 mLのエルレンマイヤーフラスコに、3.3gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは、米国特許第4,659,716号の実施例VIに従って調製した)およびメタノール(3.5 ml)を添加した。そのように形成した混合物を、完全な溶解が得られるまで、加熱した。そのように形成した清澄な溶液を、室温までゆっくりと冷却し、そして室温で4時間保持した。得られた結晶性生成物を濾過し、ヘキサン(10 ml)で洗浄し、そして真空オーブン中で、窒素下にて、40℃で、24時間乾燥して、白色の結晶性固形(DSC 157.30)として、多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン2.77gを得た。
B.オーバーヘッド攪拌機、熱電対および窒素ガス供給源を備えた250 mL三つ口丸底フラスコに、10gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは、米国特許第4,65,716号の実施例VIで記述されているように、調製した)およびMIBK(60 mL)を添加した。そのように形成した混合物を105℃まで加熱し、完全な溶解が得られるまで温度を105℃で維持した。そのように形成した溶液を、室温までゆっくりと冷却して、溶液から結晶性生成物を沈殿させた。そのように形成した混合物を5℃まで冷却し、温度を5℃で1時間維持した。この固体を真空濾過し、そして2容量のMIBK(5℃まで冷却した)で洗浄した。この固体を、オーブン中にて、50℃で、乾燥による損失が0.4%以下になるまで乾燥した。白色の結晶性固体として、8.30gの多形形態1デスカルボニルエトキシロラタジン(FTIR分光測光法により100%)を得た。
(実施例4)
(多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンの調製)
366gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは、米国特許第4,65,716号の実施例VIで記述されているように調製した)の酢酸エチル3リットル溶液を加熱して還流した;Darco脱色木炭15gおよびSupercel濾過助剤25gを添加し、そのように形成した混合物を、10分間にわたってさらに還流した。この混合物を、熱いうちに、Supercelフィルターマットで濾過した。この濾液を、高温で、650 mlまで濃縮した。そのように形成した濃縮濾液を、0℃まで急速に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして空気ドラフト(air−draft)オーブンにて、55〜60℃で乾燥して、白色の結晶固体として、多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジン333.2gを得た(これは、mp 154.0〜155.5℃を有し、そしてFTIR分光測光法による100%の形態2を含有する)。
(多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンの調製)
366gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは、米国特許第4,65,716号の実施例VIで記述されているように調製した)の酢酸エチル3リットル溶液を加熱して還流した;Darco脱色木炭15gおよびSupercel濾過助剤25gを添加し、そのように形成した混合物を、10分間にわたってさらに還流した。この混合物を、熱いうちに、Supercelフィルターマットで濾過した。この濾液を、高温で、650 mlまで濃縮した。そのように形成した濃縮濾液を、0℃まで急速に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして空気ドラフト(air−draft)オーブンにて、55〜60℃で乾燥して、白色の結晶固体として、多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジン333.2gを得た(これは、mp 154.0〜155.5℃を有し、そしてFTIR分光測光法による100%の形態2を含有する)。
(実施例5)
(多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンの代替的調製)
オーバーヘッド攪拌機、熱電対および窒素ガス供給源を備えた第一の250 mL三つ口丸底フラスコ(「第一フラスコ」)に、10gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは米国特許第4,65,716号の実施例VIで記述されているように調製した)およびジ−n−ブチルエーテル150 mLを添加した。そのように形成した混合物を100℃まで加熱し、全ての固形物質が溶解するまで、この温度で保持し、そして清澄な溶液を形成した。第一フラスコと同じ器具を備えた第二の250 mL三つ口丸底フラスコ(「第二フラスコ」)に、50 mLのジ−n−ブチルエーテルを添加した。第二フラスコを、−50℃まで冷却した。両方のフラスコにセンジュラ(cendula)を接続し、このセンジュラの末端を、両方のフラスコの溶液の表面より下に置いた。第一フラスコに、第一フラスコ中の溶液を完全に第二フラスコに強制的に入れるのに充分な窒素圧を加えた。第二フラスコの温度を、−20℃より低く維持し、第二フラスコ中でそのように形成した非常に濁った溶液を、5分間攪拌した。得られた沈殿物を真空濾過した。その固体を、真空オーブン中で、窒素雰囲気下にて、室温で乾燥した。この生成物の変色を防止するために、熱は加えなかった。結晶性固体として、7gの多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンを得、これは、FTIR分光測光法による92%(±5%)の形態2を含有していた。
(多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンの代替的調製)
オーバーヘッド攪拌機、熱電対および窒素ガス供給源を備えた第一の250 mL三つ口丸底フラスコ(「第一フラスコ」)に、10gのデスカルボニルエトキシロラタジン(これは米国特許第4,65,716号の実施例VIで記述されているように調製した)およびジ−n−ブチルエーテル150 mLを添加した。そのように形成した混合物を100℃まで加熱し、全ての固形物質が溶解するまで、この温度で保持し、そして清澄な溶液を形成した。第一フラスコと同じ器具を備えた第二の250 mL三つ口丸底フラスコ(「第二フラスコ」)に、50 mLのジ−n−ブチルエーテルを添加した。第二フラスコを、−50℃まで冷却した。両方のフラスコにセンジュラ(cendula)を接続し、このセンジュラの末端を、両方のフラスコの溶液の表面より下に置いた。第一フラスコに、第一フラスコ中の溶液を完全に第二フラスコに強制的に入れるのに充分な窒素圧を加えた。第二フラスコの温度を、−20℃より低く維持し、第二フラスコ中でそのように形成した非常に濁った溶液を、5分間攪拌した。得られた沈殿物を真空濾過した。その固体を、真空オーブン中で、窒素雰囲気下にて、室温で乾燥した。この生成物の変色を防止するために、熱は加えなかった。結晶性固体として、7gの多形形態2デスカルボニルエトキシロラタジンを得、これは、FTIR分光測光法による92%(±5%)の形態2を含有していた。
(結晶性多形形態1についての安定性試験)
本発明に従って調製した結晶性多形形態1のサンプルを、種々の温度(25、30および40℃)およびそれぞれ60%、60%および75%の相対湿度で、安定性試験に供した。形態1および関連化合物全てに対する分析は、物理的外観、X線回折、FTIR(同定)、FTIR(多形比)およびpHを含めて、実施した。形態1および関連化合物の初期試料%からは、有意な変化は認められなかった(<1%)。
本発明に従って調製した結晶性多形形態1のサンプルを、種々の温度(25、30および40℃)およびそれぞれ60%、60%および75%の相対湿度で、安定性試験に供した。形態1および関連化合物全てに対する分析は、物理的外観、X線回折、FTIR(同定)、FTIR(多形比)およびpHを含めて、実施した。形態1および関連化合物の初期試料%からは、有意な変化は認められなかった(<1%)。
Claims (1)
- 本明細書中に記載される結晶性多形物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88676697A | 1997-07-02 | 1997-07-02 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50726599A Division JP2002507991A (ja) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009242436A true JP2009242436A (ja) | 2009-10-22 |
Family
ID=25389724
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50726599A Pending JP2002507991A (ja) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 |
JP2009174701A Withdrawn JP2009242436A (ja) | 1997-07-02 | 2009-07-27 | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50726599A Pending JP2002507991A (ja) | 1997-07-02 | 1998-07-01 | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0993455B1 (ja) |
JP (2) | JP2002507991A (ja) |
KR (1) | KR20010014316A (ja) |
CN (1) | CN1261886A (ja) |
AR (1) | AR013161A1 (ja) |
AT (1) | ATE239010T1 (ja) |
AU (1) | AU734487B2 (ja) |
BR (1) | BR9811658A (ja) |
CA (1) | CA2294352C (ja) |
CO (1) | CO4940423A1 (ja) |
DE (1) | DE69814076T2 (ja) |
ES (1) | ES2197480T3 (ja) |
HK (1) | HK1024687A1 (ja) |
HU (1) | HUP0004308A3 (ja) |
IL (1) | IL133387A (ja) |
MY (1) | MY132943A (ja) |
NO (1) | NO996547L (ja) |
NZ (1) | NZ501417A (ja) |
PE (1) | PE86399A1 (ja) |
PL (1) | PL337712A1 (ja) |
RU (1) | RU2197485C2 (ja) |
SK (1) | SK185299A3 (ja) |
TR (1) | TR199903308T2 (ja) |
UA (1) | UA62976C2 (ja) |
WO (1) | WO1999001450A1 (ja) |
ZA (1) | ZA985783B (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
AU2003262141A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
WO2004012738A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-12 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
PL1507531T3 (pl) * | 2003-03-12 | 2007-06-29 | Teva Pharma | Trwałe kompozycje farmaceutyczne desloratadyny |
US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
RS20070008A (en) * | 2004-07-07 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Rt., | New pseudopolymorph of desloratidine formed with carbon dioxide |
EP1951703A2 (en) * | 2005-11-17 | 2008-08-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents |
HU230417B1 (hu) * | 2006-10-26 | 2016-05-30 | Egis Gyógyszergyár Zrt | Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására |
EA200901387A1 (ru) * | 2007-05-11 | 2010-04-30 | Рациофарм Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая дезлоратадин |
ATE525064T1 (de) | 2009-07-01 | 2011-10-15 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin |
ES2709487T3 (es) | 2010-05-10 | 2019-04-16 | Lesvi Laboratorios Sl | Formulaciones farmacéuticas estables que contienen un antihistamínico |
EP2727592A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | Kücükgüzel, Sükriye Güniz | A combination of desloratadine and paracetamol |
CN103755682A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定新晶型及制备方法 |
CN108358892A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-08-03 | 常州方圆制药有限公司 | 一种地氯雷他定粗品的提纯方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61501205A (ja) * | 1984-02-15 | 1986-06-19 | シェリング・コ−ポレ−ション | 8↓−クロル↓−6,11↓−ジヒドロ↓−11↓−(4↓−ピペリジリデン)↓−5H↓−ベンゾ〔5,6〕シクロヘプタ〔1,2−b〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
-
1998
- 1998-01-07 UA UA2000010519A patent/UA62976C2/uk unknown
- 1998-07-01 DE DE69814076T patent/DE69814076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 CA CA002294352A patent/CA2294352C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 AR ARP980103203A patent/AR013161A1/es unknown
- 1998-07-01 CO CO98037139A patent/CO4940423A1/es unknown
- 1998-07-01 SK SK1852-99A patent/SK185299A3/sk unknown
- 1998-07-01 ZA ZA985783A patent/ZA985783B/xx unknown
- 1998-07-01 TR TR1999/03308T patent/TR199903308T2/xx unknown
- 1998-07-01 JP JP50726599A patent/JP2002507991A/ja active Pending
- 1998-07-01 HU HU0004308A patent/HUP0004308A3/hu unknown
- 1998-07-01 IL IL13338798A patent/IL133387A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 EP EP98932930A patent/EP0993455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 WO PCT/US1998/013433 patent/WO1999001450A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 NZ NZ501417A patent/NZ501417A/xx unknown
- 1998-07-01 PL PL98337712A patent/PL337712A1/xx unknown
- 1998-07-01 BR BR9811658-4A patent/BR9811658A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 AT AT98932930T patent/ATE239010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 CN CN98806712A patent/CN1261886A/zh active Pending
- 1998-07-01 AU AU82710/98A patent/AU734487B2/en not_active Ceased
- 1998-07-01 ES ES98932930T patent/ES2197480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 RU RU2000102669/04A patent/RU2197485C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 KR KR1019997012456A patent/KR20010014316A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-02 MY MYPI98003024A patent/MY132943A/en unknown
- 1998-07-02 PE PE1998000594A patent/PE86399A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-12-29 NO NO996547A patent/NO996547L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-20 HK HK00102387A patent/HK1024687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-27 JP JP2009174701A patent/JP2009242436A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL133387A0 (en) | 2001-04-30 |
HK1024687A1 (en) | 2000-10-20 |
ZA985783B (en) | 1999-01-19 |
BR9811658A (pt) | 2000-09-05 |
TR199903308T2 (xx) | 2000-11-21 |
AR013161A1 (es) | 2000-12-13 |
SK185299A3 (en) | 2000-07-11 |
MY132943A (en) | 2007-10-31 |
KR20010014316A (ko) | 2001-02-26 |
ES2197480T3 (es) | 2004-01-01 |
DE69814076T2 (de) | 2004-02-26 |
NZ501417A (en) | 2000-10-27 |
WO1999001450A1 (en) | 1999-01-14 |
PE86399A1 (es) | 1999-10-23 |
HUP0004308A3 (en) | 2004-07-28 |
DE69814076D1 (de) | 2003-06-05 |
EP0993455A1 (en) | 2000-04-19 |
CA2294352C (en) | 2008-05-06 |
IL133387A (en) | 2004-02-08 |
NO996547L (no) | 2000-03-01 |
JP2002507991A (ja) | 2002-03-12 |
CA2294352A1 (en) | 1999-01-14 |
CN1261886A (zh) | 2000-08-02 |
ATE239010T1 (de) | 2003-05-15 |
NO996547D0 (no) | 1999-12-29 |
RU2197485C2 (ru) | 2003-01-27 |
CO4940423A1 (es) | 2000-07-24 |
PL337712A1 (en) | 2000-08-28 |
EP0993455B1 (en) | 2003-05-02 |
AU8271098A (en) | 1999-01-25 |
UA62976C2 (en) | 2004-01-15 |
AU734487B2 (en) | 2001-06-14 |
HUP0004308A2 (hu) | 2001-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009242436A (ja) | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの多形物 | |
US6506767B1 (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1-2-b] pyridine | |
DE69303191T2 (de) | Naphthalinderivate, ihre Herstellungsverfahren und synthetische Zwischenprodukte dafür | |
JP2008106075A (ja) | 抗真菌性結晶性多形物 | |
JPH1067746A (ja) | シクロアルカノ−ピリジン類 | |
DE69214588T2 (de) | Methanoanthracene als Dopaminantagonisten | |
EP0187251A2 (en) | 1,4-Dihydropyridines; a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
EP0612730B1 (en) | O-aryl ethers of morphinans | |
DE4039139A1 (de) | Neue arylvinylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
WO1998034920A1 (de) | 2-amino-substituierte pyridine verwendbar zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie | |
CA2019717C (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
JPS60501207A (ja) | 化合物 | |
CA2615842A1 (en) | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine | |
MXPA00000133A (en) | POLYMORPHS OF 8-CHLORO-6, 11-DIHYDRO-11- (4-PIPERIDYLIDENE) -5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1, 2-b]PYRIDINE | |
US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
US5089615A (en) | Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione | |
CZ460399A3 (cs) | Polymorfy 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(4- piperidy!iden)-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu | |
US5126449A (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
JP2001519428A (ja) | エチル4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イリデン)−1−ピペリデンカルボキシレート多形物 | |
JPS60501953A (ja) | ジ/テトラ−ヒドロキノリン類 | |
JPH0390086A (ja) | ラセミ形のおよび光学的に活性な(+)―または(―)―エナンチオマー状のデヒドロシクロクラウセンアミドおよびそれの誘導体の製法 | |
CH609979A5 (en) | Process for the preparation of novel tetrahydropyridine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100723 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110726 |