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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können oder einen Phenyl- (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1 -Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk- 1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten,
wobei A und B zusammen stets 3 Ringglieder bilden und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher ZO ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, R6 und R7 Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Rt, R2, R3 und R4 die unter der Formel ] angegebene Bedeutung haben, wobei der 3-Benzofuranylrest mit der 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes verbunden ist, partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert,
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit eine anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der dort angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen, R5 Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe oder A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe ist, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der dort angegebenen allgemeinen Formel 1, in welchen Rj Wasserstoff, die Methyl- oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 und R4 Wasserstoff, Chlor, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Methyl-4- (3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetra hydropyridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, insbesondere sein Hydrochlorid, herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antidepressiver Wirksamkeit.
H. J. Ziegler et al. beschrieben in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), Seiten 159 bis 166, die Herstellung und pharmakologische Prüfung von 4-(2-benzofuranyl)- und 2-(2-Benzofuranyl)- pyridinen, wobei als hydrierte Derivate das 1-Methyl-4- (2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin (Verbindung 9 n) und das 1-Methyl-4-benzofuranyl)piperidin (Verbindung (90) hergestellt wurden. Aus Tabelle IV geht hervor, dass die Verbindung 9 n ebenso wie ein Teil der geprüften 4- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridine eine gewisse neurodepressive Wirksamkeit, ersichtlich aus der Verminderung der motorischen Aktivität der Maus und der Potenzierung der Barbiturat-Narkose an der Maus, besitzen, während betreffend Verbindung 9 o keine pharmakologischen Daten angegeben sind.
Dageben werden in der genannten Publikation keine Angaben betreffend antidepressive Eigenschaften irgendeiner der beschriebenen Verbindungen gemacht. Isomere, in denen der Tetrahydropyridin- oder Piperidinring mit der 3 Stellung des Benzofurans verbunden ist, sind bisher nicht beschrieben worden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
EMI1.3
in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgrup pen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch
Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylen
dioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring,
den 1,3-Butadienylen-rest, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, wobei A und B zusammen stets 3 Ringglieder bilden und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenstoffrest beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo [2.2.2]otc-2-ylmethyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3-Cyclohexen- 1 -ylmethyl-, 2 Norbomen-5 -ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2 Hydroxycyclohexyl-,
2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Aethoxyäthoxy) äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(1 -Adamantyloxy)-äthyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)- methyl- oder 2-(2-Methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)- äthyl-gruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl (niederalkyl)-gruppe ist R1 vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluonmethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ss-Hydroxyphenäthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit
1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Aethyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe.
Als niedere 1 Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe enthält R3 vorzugsweise 1-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy- 1-methylpropyl- oder 1-Hydroxy-1-äthylbutylgruppe bzw.
die Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1 -Methyl- prop-1-enyl- oder 1 -Aethylprop- 1 -enylgruppe. Als 1-Hydroxy- cycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl oder Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die 1-Hydroxycycloheptyl-, 1-Hydroxycyclooctyl-, Cyclohept- 1 -enyl-, Cyclooct-1- enyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die 1-Hydroxycyclopentyl-, Cyclopent-1-enyl- oder Cyclopentylgruppe und vor allem die 1 -Hydroxycyclohexyl-, Cyclohex- 1 -enyl- oder Cyclohexylgruppe.
Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R4 kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R3 genannten Reste in Betracht.
Ein Trimethylen- oder Tetramethylenrest R3 und R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung, während ein ankondensierter Benzolkem R3 und R4 sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden kann.
R5 ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Aethyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.
Zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste A und B sind Methylen- oder Aethylenreste und entsprechende niederalkylierte Reste, die zusammen mit R5 höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Aethyliden-, Propyliden-, Dimethylmethylen-, Propylen-, 1-Aethyl-äthylen- oder 1,1 Dimethyläthylenreste.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyloder niedere Alkoxygruppe, die Hydroxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und R4 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe, vorzugsweise in 6-Stellung, oder R3 und R4 einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, und R5 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, während R1, A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
jedoch als A und B vorzugsweise Methylen-, Aethyliden-, Aethylenoder Propylenreste unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der durch diese Reste gebildeten Ringglieder vorliegen. Vor allem betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Wasserstoff als R2 und Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen als R3, vorzugsweise in 5-Stellung und als R4 vorzugsweise in 6 Stellung, vorliegen, R5 Wasserstoff, A die Methylengruppe und B die Aethylengruppe oder vorzugsweise A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeutet, während Rt die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat.
In erster Linie betrifft die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, oder die Benzylgruppe, ferner die Allyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, und R2, A und B die obenstehenden eingeschränkten Bedeutungen haben, während Wasserstoff oder Chlor, die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, vorzugsweise in 5-Stellung, und R4 Wasserstoff oder Chlor, die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, vorzugsweise in 6-Stellung, bedeutet, sowie die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher ze ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, R6 und R7 Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Rt, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei der 3-Benzofuranylrest mit der 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes verbunden ist, partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60" C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35 " C, eingehalten wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden tertiären Basen hergestellt werden.
Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4 (3-Benzofuranyl)-pyridin und sein Hydrochlorid bereits in der USA-Patentschrift 3 678 062 beschrieben. Gemäss dem in dieser Patentschrift angegebenen Herstellungsverfahren wird zunächst 3 (2H)-Benzofuranon mit 4-Pyridyllithium in Diäthyl äther bei C umgesetzt und das erhaltene 2,3-Dihydro-3 (4-pyridyl)-3- benzofuranol durch Erhitzen mit Kaliumbisulfat auf 1900 C zum gewünschten 4-(3-Benzofuranyl)-pyridin dehydratisiert. Weitere entsprechende Verbindungen können analog hergestellt werden, wobei man die als Vorprodukte benötigten, substituierten 3(2H)-Benzofuranone z. B. durch Cyclisierung von entsprechend substituierten (Phenoxy)-essigsäuren oder andere 2-Phenoxyniederalkansäuren erhalten kann.
Aus den vorgenannten teritären Verbindungen erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von aus dem Rest R, und der Hydroxygruppe bestehenden Hydroxyverbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel II, von denen das 1-Methyl-4- (3-benzofuranyl)- pyridiniumjodid in der USA-Patentschrift 3 678 062 beschrieben ist. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100" durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.
Je nach Verfahrensbedinungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diasteroemeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchlichle optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Kapseln näher erläutern.
a) 250 g 1-Methyl-4- (3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin- hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und
169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung sein können.
b) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g 1-Methyl-4- (3-benzofuranyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin- hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 9,5 g (0,03 Mol) 1-Methyl-4- (3benzofuranyl)- pyridinium-jodid in 160 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 9,5 g Natriumborhydrid in 26 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 38" steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, und die zurückbleibende wässrige Phase dreimal mit je 300 ml Aethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4- (3-benzo furanyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin wird im Hochvakuum fraktioniert, wobei die gewünschte Base bei 109-111 0,04 mm
Torr destilliert.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) 12 g 4(o-Hydroxybenzoyl)-pyridin (vgl. Britische Patent schrift 1 231 783); 11 g Bromessigsäuremethylester, 70 g
Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumjodid werden in 250 ml Dimethylformamid unter Rühren 4 Stunden auf 100-110 erhitzt. Hierauf wird die warme Lösung genutscht und der Filterrückstand mit 150 ml warmem Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Äthylacetat gelöst.
Die organische Phase wird dreimal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Oel wird in wenig Methylenchlorid gelöst und über 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 2 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist der 3-(4-Pyridyl)-2-benzofurancarbonsäure-methylester, der nach Umkristallisation aus Di isopropyläther bei 117-119 schmilzt.
b) Zu einer Lösung von 15 g 3-(4-Pyridyl)-2- benzofurancarbonsäure- methylester in 260 ml Aethanol werden 20 g Natriumhydroxid zugesetzt und die Lösung unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss getrocknet. Hierauf wird das Aethanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst, genutzt und das klare Filtrat durch Zugabe von 2-n Salzsäure auf den pH-Wert 5,5 eingestellt. Dabei fällt die 3-(4 Pyridyl)-2- benzofurancarbonsäure aus; die Kristalle werden abgenutscht, und mit 100 ml Wasser in Portionen gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die erhaltene Carbonsäure bei 25 9-260 ".
c) Die Lösung von 6,0 g 3-(4-Pyridyl)-2- benzofurancarbonsäure in 45 ml Chinolin wird mit 0,7 g Kupferpulver unter Rühren und unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Das 4-(3-Benzofuranyl)- pyridin destilliert bei 129-130"/0,06 Torr.
d) Zu einer Lösung von 5,5 g 4-(3-Benzofuranyl)-pyridin in 200 ml Methanol werden 3 ml Methyljodid zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden bei einer Temperatur von 50 gerührt.
Hierauf wird die Lösung auf - 200 abgekühlt und das auskristallisierte Jodid abgenutzt. Das 1-Methyl-4- (3-benzofuranyl)pyridinium-jodid schmilzt nach einer Umkristallisation aus Methanol bei 242-245".
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,0 g 1-Methyl-4- (5-chlor-3-benzofuranyl)- pyridinium-jodid in 10 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 " steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 7 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4- (5-chlor-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und hierauf mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat in sein Hydrochlorid übergeführt.
Analog erhält man aus 1,0 g 1-Methyl-4- (6-chlor-3-benzofuranyl)- pyridiniumjodid das 1-Methyl-4- (6-chlor-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 1,0 g 1-Methyl-4- (5-methyl-3-benzofuranyl)- pyridiniumjodid das 1 -Methyl-4- (5 -methyl-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6 tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 1,0 g 1-Methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl)- pyridinium jodid das 1-Methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 1,0 g 1-Methyl-4- (5-methoxy-3-benzofuranyl)- pyri diniumjodid das 1 -Methyl-4- (5-methoxy-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,
aus 1,0 g 1-Methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl)- pyri diniumjodid das 1-Methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl) 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 1,0 g 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-3-benzofuranyl)- pyri diniumjodid das 1 -Methyl-4- (5 ,6-dimethyl-3-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid, aus 1,0 g 1-Methyl-4- (5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl)- pyridiniumjodid das 1-Methyl-4- (5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid.
Der erstgenannte Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 17,4 g (0,11 Mol) 4-Brompyridin werden in 50 ml abs.
Diäthyläther gelöst und die Lösung auf - 80" abgekühlt. Zu dieser Lösung werden bei einer Temperatur von - 70 285 ml einer 0,56-n. Lösung von Butyllithium in abs. Diäthyläther innerhalb 20 Minuten zugetropft und die Lösung weitere 2 Stunden bei - 700 C gerührt. Hierauf wird die Lösung von 18,6 g (0,11 Mol) 5-Chlor-3(2H)- benzofuranon in 600 ml abs.
Diäthyläther innerhalb einer Stunde zugetropft. Die Reaktions temperatur steigt von - auf und die Lösung wird weitere 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 0 aufgewärmt und auf 500 g Eis gegeossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 300 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%gen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit 150 ml Aether extrahiert. Hierauf wird die wässrige Phase durch Zugabe von 10 %iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 500 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft. Das rohe 2,3-Dihydro-3- (4-pyridyl)-5- chlor-3-benzofuranol wird in 50 ml Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion wird nicht weiter bearbeitet. Die zweite, mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ergibt reines 2,3-Dihydro-3- (4-pyridyl)-5-chlor-3- benzofuranol, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Hexan bei 161-163 schmilzt.
b) 2,5 g 2,3-Dihydro-3- (4-pyridyl)-5- chlor-3-benzofuranol und 0,6 g Kaliumbisulfat werden 15 Minuten auf 1900 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in überschüssiger, wässriger Natronlauge aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, genutscht und eingedampft, wobei das rohe 4-(5 Chlor-3-benzofuranyl)- pyridin zurückbleibt.
c) 1,4 g 4-(5-Chlor-3-benzofuranyl)- pyridin werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 3 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit wenig Isopropanol nachgewaschen und hierauf aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4- (5-chlor-3-benzofuranyl)-pyridinium-jodid erhalten wird.
Die weiteren Ausgangsstoffe werden durch Umsetzung von je 0,11 Mol der entsprechend substituierten, bekannten 3(2H) Benzofuranone mit 0,11 Mol 4-Brompyridin analog Beispiel 2a),
Dehydratisierung der erhaltenen, substituierten 2,3-Dihydro-3-(4-pyridyl)-3-benzofuranole analog Beispiel 2b), und Quaternierung der erhaltenen, substituierten 4-(3 Benzofuranyl)-pyridine mit Methyljodid analog Beispiel 2c) hergestellt.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new tetrahydropyridine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical in whose benzene ring at most three hydrogen atoms can be replaced by substituents from the group consisting of halogen up to atom number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, methylenedioxy and trifluoromethyl groups and whose lower alkyl chain can be substituted by a hydroxyl group on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom,
or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R2 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 independently of one another are hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy groups, halogen atoms up to atom number 35, benzyloxy or hydroxyl groups, and R3 is also a trifluoromethyl group, a lower 1 -Hydroxyalkyl or lower alk-1-enyl group, a 1-hydroxycycloalkyl, cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms each, or R3 and R4 together the trimethylene or tetramethylene radical or, corresponding to a fused benzene ring, the 1,3-butadienylene radical, R5 is hydrogen or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, and A and B are divalent saturated aliphatic hydrocarbon radicals,
where A and B together always form 3 ring members and together with R5 have a total of at most 9 carbon atoms, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II
EMI1.2
in which ZO denotes a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, R6 and R7 denote hydrogen or alkyl radicals with a total of at most 6 carbon atoms, and Rt, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula], the 3-benzofuranyl radical with the 3- or 4-position of the pyridine ring is partially reduced to the corresponding compound of the general formula I,
and if desired, a compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula I given there, in which R1 is an alkyl group with at most 4 carbon atoms or the benzyl group, R2 is hydrogen, R3 and R4 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, lower alkyl or lower alkoxy groups or hydroxyl groups, R5 is hydrogen, A is the methylene group and B is the ethylene group, or A is the ethylene group and B is the methylene group, and prepares its acid addition salts.
3. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula 1 given there, in which Rj is hydrogen, the methyl or benzyl group, R2 is hydrogen, R3 and R4 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or hydroxy group , and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
4. The method according to claim 1, characterized in that the 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, in particular its hydrochloride, are prepared.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine derivatives with valuable pharmacological properties, in particular antidepressant activity.
H. J. Ziegler et al. described in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), pages 159 to 166, the preparation and pharmacological testing of 4- (2-benzofuranyl) - and 2- (2-benzofuranyl) - pyridines, the hydrogenated derivatives being 1- Methyl 4- (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (Compound 9n) and the 1-methyl-4-benzofuranyl) piperidine (Compound (90) can be seen from Table IV that the compound 9n as well as some of the 4- and 2- (2-benzofuranyl) -pyridines tested have a certain neurodepressant activity, evident from the reduction in the motor activity of the mouse and the potentiation of the barbiturate anesthesia in the mouse , while no pharmacological data are given for compound 9 o.
In addition, no information is given in the cited publication regarding the antidepressant properties of any of the compounds described. Isomers in which the tetrahydropyridine or piperidine ring is connected to the 3-position of the benzofuran have not yet been described.
The new tetrahydropyridine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.3
in which R1 is an aliphatic hydrocarbon radical
1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with
3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or denotes a phenyl (lower alkyl) radical in whose benzene ring at most three hydrogen atoms
Substituents from the group consisting of halogen up to atomic number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, the methylene
dioxy and trifluoromethyl groups and whose lower alkyl chain can be substituted by a hydroxyl group on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R2 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 independently of one another hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy groups, halogen atoms up to atomic number 35, benzyloxy or hydroxyl groups, and R3 also a trifluoromethyl group, a lower 1-hydroxyalkyl or lower alk-1-enyl group, a 1-hydroxycycloalkyl, cycloalk-1 -enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms each, or R3 and R4 together the trimethylene or tetramethylene radical or, corresponding to a fused-on benzene ring,
the 1,3-butadienylene radical, R5 is hydrogen or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, and A and B are divalent saturated aliphatic hydrocarbon radicals, where A and B together always form 3 ring members and together with R5 have a maximum of 9 carbon atoms.
The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compound of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, R1 is an aliphatic or cycloaliphatic, optionally substituted or oxygen-interrupted carbon radical, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl radical -, heptyl, 1-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, Cyclohexyl-, cycloheptyl-, cyclopentylethyl-, cyclohexylmethyl-, 2-norbornanylmethyl-, bicyclo [2.2.2] otc-2-ylmethyl-, 1-adamantylmethyl-, 3-cyclohexen-1 -ylmethyl-, 2-norbomene-5 -ylmethyl -, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxycyclohexyl,
2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2 -Cyclohexyloxyethyl-, 2- (1-adamantyloxy) -ethyl-, furfuryl-, tetrahydrofurfuryl-, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl) -methyl- or 2- (2-methyl-1,3 -dioxolan-2-yl) - ethyl group. As an optionally substituted phenyl (lower alkyl) group according to the definition, R1 is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain. Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1-4 carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups.
Examples of optionally substituted phenyl (lower alkyl) and cinnamyl radicals according to the definition are the benzyl group, the p fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p- Methyl, p-isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, 3,4-methylenedioxy and p -Trifluonmethylbenzylgruppe and the phenethyl, α-methylphenethyl, 2-phenylpropyl, ß-hydroxyphenethyl, 3-hydroxy-3-phenylpropyl or cinnamyl group, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups, mentioned.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with
1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
The substituent R3 is, as halogen, fluorine, bromine and in particular chlorine, and as lower alkyl or lower alkoxy group is one with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, for example ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, propoxy -, isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group.
As the lower 1-hydroxyalkyl or lower alk-1-enyl group, R3 preferably contains 1-5 or 2-5 carbon atoms and is, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl or 1-hydroxy-1-ethylbutyl group or
the vinyl, prop-1-enyl, isopropenyl, but-1-enyl, 1-methyl-prop-1-enyl or 1-ethylprop-1-enyl group. As a 1-hydroxy-cycloalkyl, cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, 1-hydroxycycloheptyl, 1-hydroxycyclooctyl, cyclohept-1-enyl, cyclooct-1-enyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the 1-hydroxycyclopentyl, cyclopent-1-enyl or cyclopentyl group and especially the 1-hydroxycyclohexyl, cyclohex-1-enyl or cyclohexyl group.
Possible halogen atoms or lower alkyl or alkoxy groups R4 are, for example, the radicals mentioned above as corresponding substituents R3.
A trimethylene or tetramethylene radical R3 and R4 is preferably in the 5,6-position, while a fused-on benzene nucleus R3 and R4 can be in the 5.6- or 6.7-, but especially in the 4,5-position.
As a lower alkyl group, R5 is, for example, an ethyl, propyl or n-butyl group or in particular a methyl group.
Divalent saturated aliphatic hydrocarbon radicals A and B are methylene or ethylene radicals and corresponding lower alkylated radicals which together with R5 have at most 9 carbon atoms, e.g. Ethylidene, propylidene, dimethylmethylene, propylene, 1-ethyl-ethylene or 1,1-dimethylethylene radicals.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, when administered orally and subcutaneously to rats, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart and also inhibit the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
The present invention relates in particular to the preparation of compounds of general formula I in which R2 is a methyl group or preferably hydrogen, R3 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or lower alkoxy group, the hydroxy group, the trifluoromethyl group or a 1-hydroxycycloalkyl, cycloalk -1enyl or cycloalkyl group with 5 to 8 carbon atoms each, preferably in the 5-position, and R4 is hydrogen, halogen up to atom number 35, a lower alkyl or lower alkoxy group or the hydroxyl group, preferably in the 6-position, or R3 and R4 are in 4,5-position fused benzene ring or a trimethylene radical in 5,6-position, and R5 is hydrogen or a methyl group, while R1, A and B have the meaning given under formula I,
however, methylene, ethylidene, ethylene or propylene radicals are preferably present as A and B, taking into account the sum of the ring members formed by these radicals, which is fixed at 3. In particular, the invention relates to the preparation of compounds of the general formula I in which hydrogen as R2 and hydrogen, halogen up to atom number 35, lower alkyl or lower alkoxy groups or hydroxyl groups as R3, preferably in the 5-position and as R4, preferably in the 6-position , R5 is hydrogen, A is the methylene group and B is the ethylene group or, preferably, A is the ethylene group and B is the methylene group, while Rt has the meaning given under formula I.
First and foremost, the invention relates to the preparation of compounds of the general formula I, which as R, an alkyl group with at most 4 carbon atoms, especially the methyl group, or the benzyl group, also the allyl, 3-hydroxybutyl, 2-propynyl or Cyclopropylmethylgruppe, and R2, A and B have the above restricted meanings, while hydrogen or chlorine, the methyl, methoxy or hydroxyl group, preferably in the 5-position, and R4 hydrogen or chlorine, the methyl, methoxy or hydroxyl group, preferably in the 6-position, and the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
The process according to the invention for the preparation of the new tetrahydropyridine derivatives of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II,
EMI3.1
in which ze denotes a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, R6 and R7 denote hydrogen or alkyl radicals with a total of at most 6 carbon atoms, and Rt, R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, the 3-benzofuranyl radical with the 3- or 4-position of the pyridine ring is partially reduced to the corresponding compound of general formula I, and if desired, a compound of general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The partial reduction of compounds of the general formula II is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium by, for example, adding the solution of the starting material of the general formula II in an organic, water-miscible solvent, e.g. B. in a lower alkanol, such as methanol or ethanol, or their mixtures with water gradually add an aqueous solution of sodium borohydride and then let the reaction mixture continue to react for some time, with a reaction temperature between about 5 and 60 ° C, preferably room temperature to 35 "C, is observed.
The starting materials of the general formula II can be prepared in a manner known per se from the corresponding tertiary bases.
Of the latter compounds, the unsubstituted 4 (3-benzofuranyl) pyridine and its hydrochloride have already been described in US Pat. No. 3,678,062. According to the manufacturing process given in this patent, 3 (2H) -benzofuranone is first reacted with 4-pyridyllithium in diethyl ether at C and the 2,3-dihydro-3 (4-pyridyl) -3-benzofuranol obtained is reacted by heating with potassium bisulfate to 1900 C is dehydrated to the desired 4- (3-benzofuranyl) pyridine. Further corresponding compounds can be prepared analogously, using the substituted 3 (2H) -Benzofuranone z. B. by cyclization of appropriately substituted (phenoxy) acetic acids or other 2-phenoxy lower alkanoic acids.
The compounds of the general formula II, of which 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) pyridinium iodide in the USA, are obtained by quaternizing with reactive esters of hydroxy compounds consisting of the radical R and the hydroxy group U.S. Patent 3,678,062. The quaternization can be carried out in a customary manner in an inert organic solvent, e.g. B. in the lower alkanol, which is also the basis of the reactive ester, further z. B. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane, at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 100 ".
The present invention also relates to those modifications of the process according to the invention in which a starting material is formed in situ or optionally used in the form of a salt. If the required starting materials are optically active, both the racemates and the isolated antipodes, or in the presence of diastereomerism, either mixtures of racemates or certain racemates or likewise isolated antipodes can be used. Such starting materials can optionally also be used in the form of salts. For carrying out the reactions according to the invention, preference is given to using those starting materials which lead to the groups of end materials particularly mentioned at the beginning.
Depending on the process conditions and starting materials, the starting materials are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention, or optionally also as hydrates of the latter. The acid addition salts of the new compounds of general formula I can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formulas, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures). Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diasteroemic) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following rules are intended to explain the manufacture of tablets and capsules in more detail.
a) 250 g of 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride with 175.80 g of lactose and
169.70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, with partial notches if desired for a finer adjustment of the dosage could be.
b) To produce 1000 capsules with 10 mg active ingredient content each, mix 10 g of 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride with 248 g of lactose, and the mixture is evenly moistened with an aqueous one Solution of 2 g gelatin and granulate it through a suitable sieve (e.g. sieve III according to Ph. Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 size 1 hard gelatine capsules.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution of 9.5 g (0.03 mol) of 1-methyl-4- (3benzofuranyl) pyridinium iodide in 160 ml of methanol, a solution of 9.5 g of sodium borohydride in 26 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling that the reaction temperature does not rise above 38 ". The solution is then stirred for 20 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, and the remaining aqueous phase is extracted three times with 300 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic phases are washed twice with 500 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (3-benzo furanyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is fractionated in a high vacuum, the desired base at 109-111 0.04 mm
Torr distilled.
The starting material is prepared as follows: a) 12 g of 4 (o-hydroxybenzoyl) pyridine (see British patent specification 1 231 783); 11 g methyl bromoacetate, 70 g
Potassium carbonate and 0.5 g of potassium iodide are heated to 100-110 for 4 hours with stirring in 250 ml of dimethylformamide. The warm solution is then suction filtered and the filter residue is washed with 150 ml of warm dimethylformamide. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the residue is dissolved in one liter of ethyl acetate.
The organic phase is washed three times with one liter of water each time, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The remaining oil is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 300 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2 liters of methylene chloride is the methyl 3- (4-pyridyl) -2-benzofurancarboxylate, which melts at 117-119 after recrystallization from diisopropyl ether.
b) 20 g of sodium hydroxide are added to a solution of 15 g of 3- (4-pyridyl) -2-benzofurancarboxylic acid methyl ester in 260 ml of ethanol and the solution is refluxed for one hour under nitrogen. The ethanol is then evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in 300 ml of water and used and the clear filtrate is adjusted to pH 5.5 by adding 2N hydrochloric acid. The 3- (4 pyridyl) -2-benzofurancarboxylic acid precipitates out; the crystals are suction filtered and washed with 100 ml of water in portions.
After recrystallization from methanol, the carboxylic acid obtained melts at 25 9-260 ".
c) The solution of 6.0 g of 3- (4-pyridyl) -2-benzofurancarboxylic acid in 45 ml of quinoline is refluxed with 0.7 g of copper powder with stirring and under nitrogen for 30 minutes. The solvent is then evaporated off in vacuo. The residue is fractionated in a high vacuum. The 4- (3-benzofuranyl) pyridine distills at 129-130 "/ 0.06 torr.
d) 3 ml of methyl iodide are added to a solution of 5.5 g of 4- (3-benzofuranyl) pyridine in 200 ml of methanol. The solution is stirred at a temperature of 50 for 15 hours.
The solution is then cooled to -200 and the iodide which has crystallized out is worn off. The 1-methyl-4- (3-benzofuranyl) pyridinium iodide melts after recrystallization from methanol at 242-245 ".
Example 2
To a solution of 1.0 g of 1-methyl-4- (5-chloro-3-benzofuranyl) pyridinium iodide in 10 ml of methanol, a solution of 1.0 g of sodium borohydride in 3 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling that the reaction temperature does not rise above 35 ". The solution is then stirred for 20 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 7 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (5-chloro-3-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from hexane and then converted into its hydrochloride with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate.
1-methyl-4- (6-chloro-3-benzofuranyl) - 1,2,3,6- is obtained analogously from 1.0 g of 1-methyl-4- (6-chloro-3-benzofuranyl) pyridinium iodide tetrahydropyridine and its hydrochloride, from 1.0 g of 1-methyl-4- (5-methyl-3-benzofuranyl) pyridinium iodide, 1-methyl-4- (5-methyl-3-benzofuranyl) 1,2,3, 6 tetrahydropyridine and its hydrochloride, from 1.0 g of 1-methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl) - pyridinium iodide 1-methyl-4- (6-methyl-3-benzofuranyl) - 1,2, 3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride, from 1.0 g of 1-methyl-4- (5-methoxy-3-benzofuranyl) -pyridinium iodide, 1-methyl-4- (5-methoxy-3-benzofuranyl) - 1,2 , 3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride,
from 1.0 g of 1-methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl) -pyri dinium iodide the 1-methyl-4- (6-methoxy-3-benzofuranyl) 1, 2,3,6-tetrahydropyridine and be Hydrochloride, from 1.0 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-3-benzofuranyl) - pyri dinium iodide the 1-methyl-4- (5, 6-dimethyl-3-benzofuranyl) - 1,2, 3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride, 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl) from 1.0 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-3-benzofuranyl) pyridinium iodide ) 1,2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride.
The first-mentioned starting material can be prepared as follows: a) 17.4 g (0.11 mol) of 4-bromopyridine in 50 ml of abs.
Dissolved diethyl ether and the solution cooled to -80 ". 285 ml of a 0.56N solution of butyllithium in absolute diethyl ether are added dropwise to this solution at a temperature of -70 within 20 minutes, and the solution is added dropwise for a further 2 hours at -700 C. The solution of 18.6 g (0.11 mol) of 5-chloro-3 (2H) -benzofuranone in 600 ml of abs.
Diethyl ether was added dropwise within an hour. The reaction temperature rises from - and the solution is stirred for a further 8 hours at this temperature. The reaction solution is then warmed to 0 and poured onto 500 g of ice. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 300 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The residue is dissolved in 300 ml of a 10% solution of methanesulfonic acid in water and the acidic solution is extracted with 150 ml of ether. The aqueous phase is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with 500 ml of chloroform.
The chloroform solution is dried with sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The crude 2,3-dihydro-3- (4-pyridyl) -5-chloro-3-benzofuranol is dissolved in 50 ml of chloroform and chromatographed on 600 g of aluminum oxide (neutral, activity III). The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is not processed any further. The second fraction eluted with 2 liters of chloroform gives pure 2,3-dihydro-3- (4-pyridyl) -5-chloro-3-benzofuranol, which melts at 161-163 after recrystallization from ethyl acetate-hexane.
b) 2.5 g of 2,3-dihydro-3- (4-pyridyl) -5-chloro-3-benzofuranol and 0.6 g of potassium bisulfate are heated to 1900 for 15 minutes. After cooling, the melt is taken up in excess, aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, suction filtered and evaporated, the crude 4- (5-chloro-3-benzofuranyl) pyridine remaining.
c) 1.4 g of 4- (5-chloro-3-benzofuranyl) - pyridine are dissolved in 5 ml of methanol and stirred with 3 ml of methyl iodide for 15 hours at 40-45. The solution is then cooled to 0 and the precipitated salt is filtered off with suction. The filter material is washed with a little isopropanol and then recrystallized from isopropanol, 1-methyl-4- (5-chloro-3-benzofuranyl) pyridinium iodide being obtained.
The other starting materials are prepared by reacting 0.11 mol of the correspondingly substituted, known 3 (2H) benzofuranones with 0.11 mol of 4-bromopyridine as in Example 2a),
Dehydration of the substituted 2,3-dihydro-3- (4-pyridyl) -3-benzofuranols obtained analogously to Example 2b), and quaternization of the substituted 4- (3 benzofuranyl) pyridines obtained with methyl iodide analogously to Example 2c).