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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Z3 ein einwertiges Anion oder das normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, und
R1, R2, R3 und R4 die unter der Formeln angegebene Bedeutung haben, partiell reduziert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher Rs eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und R2 Wasserstoff bedeutet, während R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze herstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und seine pharmazeutische annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen herstellbaren neuen Tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl- methyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3-Cyclohexen- 1-ylmethyl, 2 Norbornen-5-ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
2 Hydroxycyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Aethoxyäthoxy)- äthyl, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(1-Adamantyloxy)-äthyl, Furfuryl-, Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl)- methyl- oder 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)- äthyl-gruppe.
Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl
(niederalkyl)-gruppe ist Rl vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p Fluor-,o-,m oder p-Chlor-,p-Brom-,3,4-Dichlor-,p-Methyl-, p-lsopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methyl- phenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ss-Hydroxyphenäthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche, mit 14 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenzin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die als Rz eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclpropylmethylgruppe enthalten, während R2 Wasserstoff bedeutet und R3 und R4 die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher
Ze ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, und Rl, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, partiell reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die partielle Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35 " C, eingehalten wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits analog zu dem in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner andersartig substituierter Derivate desselben beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren geht von gemäss der Definition für R3 und R4 substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekann ten Verfahren [J. Org.
Chem. 21, 1039-1041 (1956)1 mit mit 4- Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl]-verbindun- gen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-Verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicyladehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfah ren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R2, R, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Aether der allgemeinen Formel V,
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umsetzt, in welchen R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Aether durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ihrerseits neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500, vorzugsweise bei ca. 70-100" durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel V auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320 vollzogen.
Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Aetherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen die aus dem Rest R1 und der Hydroxygruppe bestehen, die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in dem niederen Alkohol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100" durchgeführt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2benzofuranyl)- pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp.
124-1260 erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233.
Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2 benzofuranyl)- pyridinium-jodid das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp.
69-71", Hydrochlorid Smp. 281-283"; aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das 1-Methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)1,2,3,6-tetrahyropyridin vom Smp. 99-102", Hydrochlorid Smp. 250-252", und aus 102 g 1-Methyl-4- [5,6-(trimethylen)-2- benzofuranyl]pyridinium-jodid das 1 -Methyl-4- [5 ,6-(trimethylen)-2-benzo- furanyl]- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)- pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcaronat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170 erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Dimethyl-2 (benzofuranyl)-pyridin.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 278-280".
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80", Hydrochlorid-Hydrat Smp. 260-269", aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylalhydeyd das 4-(5,7-Dimethyl-2benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109", Hydrochlorid Smp.
285",und aus 62,8 g 4,5-(Trimethylen)-salicylaldehyd (6-Hydroxy-5indancarboxaldehyd, vgl. J. Amer. Chem. Soc.L,2466-75) das 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]-pyridin, Smp.
90-92".
b) 79,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf - 20 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4- (5,6dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid bei 219-221 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4 (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid vom Smp.
316-320", von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 -Me- thyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid vom Smp. 268-270", und von 83,4 g 4-[5,6-(Trimethylen)-2- benzofuranyl]-pyridin das 1 -Methyl-4- [5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]- pyridiniumjodid vom Smp. 194-197".
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 9,8 g 1-(2-Propinyl)-4- (5,6-dimethyl2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid in 150 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend wird die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedämpft. Der Rückstand wird in 200 ml 10%i- ger wässriger Methansulfonsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen.
Hierauf wird die saure wässrige Phase durch Zugabe von 30 %iger Natronlauge auf pH= 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 50 g Aluminiumoxid (aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 1000 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1-(2-Propinyl- (5 ,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahy- dropyridin. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aetyhlmethylketon umkristallisiert, wonach es bei 2600 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2-Propinyl)-4- (5,6dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridinium-bromid kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 8,5 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 6,0 g 3-Brompropin 4 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1-(2-Propinyl)-4- (5,6-dimethyl2-benzofuranyl)- pyridinium-bromid schmilzt bei 240-242".
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new tetrahydropyridine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which Rl is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical, in whose benzene ring at most three Hydrogen atoms can be replaced by substituents from the group consisting of halogen up to atomic number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, methylenedioxy and trifluoromethyl groups and whose lower alkyl chain can be substituted by a hydroxyl group on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom,
or is a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring,
R2 is hydrogen or a lower alkyl group,
R3 and R4 are each a methyl group or R3 is a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, and R4 is hydrogen, or R3 and R4 together are a trimethylene or tetramethylene group, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II
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in which Z3 means a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, and
R1, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formulas, partially reduced and, if appropriate, a compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that compounds of the general formula I, in which Rs is an alkyl group with at most 4 carbon atoms, the allyl, 3-hydroxybutyl, 2-propynyl or cyclopropylmethyl group and R2 is hydrogen, while R3 and R4 have the meaning given under the formula I, and their acid addition salts are produced.
2. The method according to claim, characterized in that the 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine derivatives with valuable pharmacological properties.
The novel tetrahydropyridine derivatives that can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.3
in which Rl is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical, in whose benzene ring at most three Hydrogen atoms can be replaced by substituents from the group consisting of halogen up to atomic number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, methylenedioxy and trifluoromethyl groups and whose lower alkyl chain can be substituted by a hydroxyl group on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom,
or is a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring,
R2 is hydrogen or a lower alkyl group,
R3 and R4 each represent a methyl group or R3 represents a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R4 represents hydrogen, or R3 and R4 together represent a trimethylene or tetramethylene group.
The invention also relates to the preparation of addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula list R1 as an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted according to the definition or interrupted by oxygen, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl, heptyl, 1-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-norbornanylmethyl, bicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl, 1-adamantylmethyl, 3-cyclohexen-1-ylmethyl, 2-norbornene-5 -ylmethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-hydroxybutyl-, 2,3-dihydroxypropyl-,
2 hydroxycyclohexyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2-ethoxyethoxy) - ethyl, 2-cyclohexyloxyethyl, 2- (1-adamantyloxy) ethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) - methyl or 2- ( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) ethyl group.
As optionally substituted according to the definition phenyl
(Lower alkyl) group, R1 is preferably one having 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain. Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 14, carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups.
Examples of phenyl (lower alkyl) and cinnamyl radicals which may be substituted according to the definition are the benzyl group, the p fluorine, o-, m or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p-methyl -, p-isopropyl-, o- or p-methoxy-, p-ethoxy-, p-isopropoxy-, 3,4-dimethoxy-, 3,4,5-trimethoxy-, 3,4-methylenedioxy- and p- Trifluoromethylbenzyl group and the phenethyl, α-methylphenethyl, 2-phenylpropyl, ß-hydroxyphenethyl, 3-hydroxy-3-phenylpropyl or cinnamyl group, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups, mentioned.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 14 carbon atoms and especially the methyl group.
As a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, the cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the cyclopentyl group and especially the cyclohexyl group.
A trimethylene or tetramethylene group R3 + R4 is preferably in the 5,6-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration in the dose range from 2 to 100 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase, in particular selectively its A-form, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity, in rats and other test animal species. At the same time, when administered orally and subcutaneously at 2 to 100 mg / kg, they inhibit the uptake of norepinephrine in the heart and also inhibit the uptake of serotonin in the midbrain synaptosomes of rats. They also inhibit the uptake of serotonin in human platelets in vitro, depending on the concentration.
Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 2 to 40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenzine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are the compounds of general formula 1 which contain as Rz an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, especially the methyl group, also the allyl, 3-hydroxybutyl, 2-propynyl or cyclpropylmethyl group, while R2 denotes hydrogen and R3 and R4 have the meanings given under formula I.
The new tetrahydropyridine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
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in which
Ze is a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, and Rl, R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, partially reduced and, if desired, a compound of general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid .
The partial reduction of the compounds of general formula II is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium by, for example, adding to the initially introduced solution of the starting material of general formula II in an organic, water-miscible solvent, e.g. B. in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water gradually add an aqueous solution of sodium borohydride and then let the reaction mixture continue to react for some time, with a reaction temperature between approx. 5 and 60 C, preferably room temperature to 35 "C, is adhered to.
The starting materials of the general formula II can be prepared in several stages from compounds of the general formula III,
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in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, produce. The compounds of general formula III can in turn be analogous to that in Switzerland. Patent No. 451,963 for the preparation of the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and individual differently substituted derivatives of the same process described. This production process is based on salicylaldehyde substituted according to the definition for R3 and R4, which initially corresponds to an already known process [J. Org.
Chem. 21, 1039-1041 (1956) 1 is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinyl] phenol. The corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by bromine addition, which either directly by means of an alkali hydroxide or alcoholate in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III cyclized or first converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula III.
Analogous to a second in Switzerland. Patent No.
501 610, the defined substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the correspondingly substituted (o-methoxyphenyl) acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding C-acylated (o methoxyphenyl ) acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
A further reaction sequence has now been found which, in the most important cases, also starts from substituted salicyladehyde, but which is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences. The new method is characterized in that a compound of the general formula IV,
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in which R2, R, and R4 have the meaning given under the formula I, but R2 is preferably hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4 (halomethyl) pyridine, especially with 4- (chloromethyl) pyridine or 4- (bromomethyl ) -pyridine, to an ether of the general formula V,
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converts, in which R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, and cyclizes this ether by heating in the presence or absence of a condensing agent.
The compounds of general formula III thus obtained are themselves new substances.
The reaction of compounds of general formula IV with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) pyridine can, for. B. in an inert organic solvent, such as. B.
Dimethylformamide, in the presence of an acid binding agent, e.g. Sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between approx. 50 and 1500, preferably at approx. 70-100 "and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide. The subsequent ring closure is, for example, by heating the isolated, but not necessarily Purified compounds of the general formula V to temperatures between about 240 and 320 completed.
The ring closure can, however, optionally also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a long time and / or to higher temperatures within the specified range, an excess of acid-binding agent may act as a condensing agent .
The starting materials of the general formula II are obtained from the compounds of the general formula III by quaternizing with reactive esters of hydroxy compounds consisting of the radical R1 and the hydroxy group. The quaternizing can be carried out in the usual way in an inert organic solvent, e.g. in the lower alcohol, which is also the basis of the reactive ester, further z. B. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 100 ".
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formulas, e.g. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and are used.
Depending on the choice of starting materials, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures). Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racematic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution of 99 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2benzofuranyl) - pyridinium iodide in 1500 ml of methanol, a solution of 45.0 g of sodium borohydride in 190 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not rise above 35O. The solution is then stirred at room temperature after 15 hours.
The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 750 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The oily residue is recrystallized from cyclohexane, the 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine having a mp.
124-1260 is obtained. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from acetone at 231-233.
1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) 1,2,3 is obtained analogously from 99 g of 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-iodide , 6-tetrahydropyridine of m.p.
69-71 ", hydrochloride m.p. 281-283"; 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahyropyridine from 99 g of 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide M.p. 99-102 ", hydrochloride mp. 250-252", and from 102 g of 1-methyl-4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] pyridinium iodide 1-methyl-4- [5 , 6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] - 1, 2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride.
The starting materials can be prepared in the following way: a) 58.5 g of 4,5-dimethylsalicyldehyde, 64.0 g of 4- (chloromethyl) - pyridine hydrochloride, 240 g of potassium carbonate and 2.0 g of potassium iodide are added to 500 ml of dimethylformamide Stirring heated to 150-170 for 20 hours. The reaction mixture is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2.8 liters of methylene chloride is 4- (5-dimethyl-2 (benzofuranyl) pyridine.
After recrystallization from hexane, the compound melts at 168-170 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 278-280".
In an analogous manner, from 58.5 g of 3,6-dimethylsalicylaldehyde, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine of melting point 78-80 ", hydrochloride hydrate melting point 260-269" is obtained from 58.5 g of 3,5-dimethylsalicylalhydride 4- (5,7-dimethyl-2benzofuranyl) pyridine of m.p. 107-109 ", hydrochloride m.p.
285 ", and from 62.8 g of 4,5- (trimethylene) salicylaldehyde (6-hydroxy-5-indancarboxaldehyde, cf. J. Amer. Chem. Soc. L, 2466-75) the 4- [5,6- ( Trimethylene) -2-benzofuranyl] pyridine, m.p.
90-92 ".
b) 79.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 750 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide for 20 hours at 40-45. The solution is then cooled to -20 and the precipitated salt is suction filtered and washed with 150 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5,6dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide obtained melts at 219-221.
In an analogous manner, using 79.0 g of 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine, 1-methyl-4 (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide of mp .
316-320 ", from 79.0 g of 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridine the 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide from M.p. 268-270 ", and of 83.4 g of 4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] -pyridine the 1-methyl-4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] - pyridinium iodide of m.p. 194-197 ".
Example 2
To a solution of 9.8 g of 1- (2-propynyl) -4- (5,6-dimethyl2-benzofuranyl) pyridinium bromide in 150 ml of methanol, a solution of 10 g of sodium borohydride in 25 ml of water is added with stirring and external cooling added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 30. The solution is then stirred for 15 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 250 ml of chloroform each time and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 200 ml of 10% aqueous methanesulfonic acid and the acidic solution is washed with ether.
The acidic aqueous phase is then adjusted to pH = 12 by adding 30% strength sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.
The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 50 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 1000 ml of methylene chloride is 1- (2-propynyl- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine. Its hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from ethyl methyl ketone, after which it melts at 2600.
The 1- (2-propynyl) -4- (5,6dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium bromide used as starting material can be prepared in the following manner: a) 8.5 g of 4- (5,6-dimethyl-2 Benzofuranyl) pyridine are dissolved in 150 ml of methanol and stirred with 6.0 g of 3-bromopropyne for 4 hours at the boiling point under reflux. The solution is then cooled to 20, stirred with activated charcoal and filtered through purified diatomaceous earth. The filtrate is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from acetone. The 1- (2-propynyl) -4- (5,6-dimethyl2-benzofuranyl) pyridinium bromide obtained melts at 240-242 ".