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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinund Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen primären aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen primären cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen primären Phenyl-(niedrigalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R.. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe.
R; und R, je eine Methylgruppe oder R: eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, oder R; und R, zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, und
X und Y je ein Wassestoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IT
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in welcher R1 t einem um eine Methylengruppe verminderten Rest entsprechend der Definition für Rl oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und R.., R zu und RX die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Carbonylgruppe bzw.
Alkoxycarbonylgruppe reduziert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in welchen Rl eine primäre Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und R.., X und Y Wasserstoff bedeuten, während R: und R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid durchführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Hetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Reinen primären aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen primären cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen primären Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entspre chen d substituierten Cinnamylrest bedeutet, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R:
und R, je eine Methylgruppe oder R: eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstòff, oder R3 und R, zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, und
X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als primärer aliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-.
Hexyl-, Heptyl-, I-Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2,2,2]oct-2-ylmethyl-, I-Adamantylmethyl-, 3 -Cyclohexen-l -ylmethyl, 2-Norbornen-5-ylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Athoxyäthyl-, 2-lsopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxy- butyl-, 2-(2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxväthyl-, 2-(l -Adamantyloxy)-äthyl, Furfuryl-,
Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl- 1,3 -dioxolan-4-yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl- -1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte primäre Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist R vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette.
Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-lsopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-lsopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, 2-Phenylpropyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R insbesondere eine solche, mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R2
beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R; + R; steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg di Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins .Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die als Rl eine piimäre Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allylgruppe und vor allem die 2-Propinyloder Cyclopropylinethylgruppe enthalten, während R.2, X und Y Wasserstoff bedeuten und R: und R, die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 einem um eine Methylengruppe verminderten Rest entsprechend der Definition für Rl oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und R.2, R: und R, die unter der Formel T angegebene Bedeutung haben, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Reduktion der Amidgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyl- äther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca.
20 und 100"C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmedium, falls diese unter 100"C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher R.2, R: und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 können ihrerseits analog zu dem in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner andersartig substituierter Derivate desselben beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren geht von gemäss der Definition für R, und R. substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org.
Chem. 2/. 1039-1041 (1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4.pyridyl)-äthyl]-verbin- dungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel 111 cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr. 501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäure-äthylester zum entsprechenden C-acylierten (o-Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R2 R3 und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R. jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)-pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel V.
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umsetzt, in welchen R2, R zu und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ihrerseits neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridinen kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500, vorzugsweise bei ca. 70 bis 100" durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel V auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320 vollzogen.
Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 111 werden entweder direkt zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
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in welcher R R2, R l und R, die unter der Formel.1 angegebene Bedeutung haben, hydriert, oder zunächst mit Methyl-, Allyloder Benzylhalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIT.
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umgesetzt, in welcher R,) die Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe und Hal ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Jod, bedeutet, während R.., R: und Rr die unter der Formeln angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
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in welcher R11 die unter der Formel VII und R2, R: und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen R,) eine Benzylgruppe ist, können durch Hydrierung unter gleichzeitiger hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylgruppe direkt in Verbindungen der allgemeinen Formel V übergeführt werden. Bei der analogen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vlll, in denen R11 eine Methylgruppe ist, werden die entsprechenden Verbindungen mit einer N-Methylgruppe erhalten, aus denen man durch Abspaltung der Methylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung der betreffenden Verbindungen mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der an der Stelle der Methylgruppe eingetretenen Niederalkoxycarbonyl- bzw.
Cyanogruppe Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellt. Analog kann man durch direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen R,'' eine Allyl-, Benzyl- oder vorzugsweise ebenfalls eine Methylgruppe ist, mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der Niederalkoxycarbonyl- bzw. Cyanogruppe die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII analogen Verbindungen erhalten, die anstelle von R11 Wasserstoff enthalten.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für die erfindungsgemässe Reduktion, insbesondere solche mit einer zusätzlichen Bindung an der Stelle von X und Y lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von geeigneten Carbonsäurehalogeniden mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder mit entsprechenden Piperidinderivaten bei höherer Temperatur herstellen.
Es ist jedoch besonders zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II mit Wasserstoffatomen als X und Y vorteilhafter, von Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder von den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII entsprechenden Verbindungen mit einem Wasserstoffatom anstelle von R,". auszugehen und deren Iminogruppe in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit geeigneten, d.h. mit der Definition von R, l übereinstimmenden Carbonsäurehalogeniden in Gegenwart säurebindender Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, zu acylieren.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthanolsulfonsäure. 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure.
Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe als optische Antipoden oder Racemate vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Metho den, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbin dung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die
Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra gees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 13,5 g
Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 19,0 g 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(5-cyclo- hexyl-2-benzofuranyl) -piperidin in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann kocht man das Reaktionsgemisch noch 15 Stunden unter Rückfluss, kühlt es ab und zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei -10" mittels 15 ml Wasser, 15 ml 10%-iger Natronlauge und 45 ml Wasser. Hierauf wird die Reaktionslösung genutscht, das Filtergut mit
1000 ml Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen.
Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf pH 12 gestellt und mit einem
Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft, wobei das rohe 1 -(Cyclopropylmethyl)-4-(5-cyclohexyl-2-benzo- furanyl)-piperidin erhalten wird. Dieses wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat in das Hydrochlorid übergeführt und letzteres aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 220 schmilzt.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 269 g 5-Bromsalicylaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Li ter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-brombenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 320 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-brombenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 3000 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral).chro- matographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 156-158".
c) 168 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0" abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach. Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das l-Methyl-4-(5 -brom-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 266-270".
d) Zu einer Lösung von 78,2 g 1-Methyl-4-(5-brom-2- -benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht.über 35" steigt Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Me- thyl-4-(5-brorn-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin wird, aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 108-118".
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 266".
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: e) 112 g l-Methyl4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-te- trahydropyridin werden in 2, 3 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperiatur zwischen 20-30 und unter Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge von ca. 9,9 Liter Wasserstoff aufgenonmen ist. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform- gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Axtivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl- -4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin.
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 116-119". Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 272-275".
f) Zu einer Lösung von 60 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin in 300 ml Diäthyläther werden bei -5" 480 ml einer 1,35-n. Lösung von n.-Butyllithium in; abs. Di äthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Aussenkühlung die Reaktionstempe- ratur zwischen -5 und 0 gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 Minuten bei 5 bis 10 gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 5" gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wer den über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von l0%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei das rohe l-Methyl-4-5-(l- -hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl]-piperidin erhalten wird.
Nach Umkristallisation aus C yclohexan schmilzt die freie Base bei 155 bis 157". Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Aceton.umkristallisiert, worauf es bei 226-229" schmilzt.
g) 20 g 1 -Methyl-4-[5-( 1 -hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl]-piperidin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2-n. Natronlauge gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit 3000 ml Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen das rohe l-Me- thyl-4-[5-(l -cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 81 bis 85 . Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 227 bis 229".
h) 2,0 g 1 -Methyl-4-[5-(1 -cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]- -piperidin werden in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,2 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 20-25" und unter Normaldruck hydriert. Nach 3 Stunden wird die Hydrierung bei Erreichen der 100%-igen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleibende 1 -Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofura- nyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 89-90". Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238-240".
i) 11,9 (0,04 Mol) l-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofu- ranyl)-piperidin werden in 170 ml Toluol gelöst. 20,7 g Chlorameisensäure-äthylester werden langsam, unter starkem Stickstoffstrom zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids, zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden bei 60" gerührt, angekühlt, genutscht und der Filterfückstand mit 241 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 250 ml Wasser, 250 ml einer öligen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 251 ml Wasser, 251 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofura nyl-l -piperidincarbonsäure-äthylester ist ein öl, welches dünnschichtchromatographisch rein ist und ohne zusätzliche Reinigung weiter verarbeitet werden kann. 7,1 g (0,02 Mol) 4-(5 -Cyclohexyl-2-benzofuranyl- 1 -piperidincarbonsäure-äthylester werden in 65 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zugabe von 19,4 g 86%-igem Kaliumhydroxid wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 18 Stunden auf 160" erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 100" abgekühlt, mit 65 ml Toluol verdünnt und dann auf 20" abgekühlt. Die organischen Phasen werden zuerst zweimal mit je einem Liter Wasser, dann viermal mit je 200 ml einer 10 Lösung von Methansulfonsäure in Wasser extrahiert.
Hierauf wird die methansulfonsaure Lösung durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Die Base wird im Hochvakuum kurzwegdestilliert. Aus der Hauptfraktion wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat das Hydrochlorid bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 223 schmilzt.
k) Zu einer Lösung von 17,1 g 4-(5-Cyclohexyl-2-benzo- furanyl)-piperidin in 350 ml Dioxan führt man 7,35 g Cyclo propancarbonylchlorid und 50 g Kaliumcarbonat und rührt sie anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird die Reaktionslösung genutscht, der Filterrückstand mit
1000 ml Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 350 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung der Reihe nach mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand ist einheitliches
1 -(Cyclopropylcarbonyl)-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-pi- peridin, das direkt zur Reduktion mit Lithiumaluminium hydrid verwendet werden kann.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhalt man durch Reduktion von 16,0 g
1 -(Cyclopropylcarbonyl)-4-(5,6-di methyl-2-benzofuranyl)-pi peridin das 1 -(Cyclopropyl methyl) -4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 80-83" und dessen Hydrochlorid vom Smp. 184-186".
Das als Ausgangsstoff verwendete l-(Cyclopropylcarbo- nyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin wird analog
Beispiel Ik) unter Verwendung von 13,9 g 4-(5,6-Dimethyl -2-benzofuranyl)-piperidin hergestellt. Letzteres kann wie folgt erhalten werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170" erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminium oxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste.mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6-Dimethyl-2-(benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280".
b) 21,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoffs und 4 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 70" bis 80" und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%iger wässriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge auf den pH Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus der Hauptfraktion wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat das 4-(5,6 -Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin bereitet. Dessen Hydrat schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat bei 230-233".
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which Rl is a primary aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a primary cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical with 4-12 carbon atoms, which radicals can be interrupted by oxygen, or a primary phenyl (lower alkyl) radical, in whose benzene ring at most three hydrogen atoms may be replaced by substituents from the group consisting of halogen up to atomic number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, methylenedioxy and trifluoromethyl groups, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R .. is hydrogen or a lower alkyl group.
R; and R, each a methyl group or R: a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R hydrogen, or R; and R, together a trimethylene or tetramethylene group, and
X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond, and their acid addition salts, characterized in that in a compound of the general formula IT
EMI1.2
in which R1 t is a radical reduced by one methylene group according to the definition for Rl or a lower alkoxy group and R .., R zu and RX have the meaning given under formula I, the carbonyl group or
Reduced alkoxycarbonyl group, and optionally a compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that compounds of the general formula I are prepared in which Rl is a primary alkyl group with at most 4 carbon atoms, the allyl, 2-propynyl or cyclopropylmethyl group and R .., X and Y are hydrogen, while R: and R1 have the meaning given under the formula I.
2. The method according to claim, characterized in that the reduction is carried out by means of lithium aluminum hydride.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The novel tetrahydropyridine and piperidine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.3
in which pure primary aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a primary cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical with 4-12 carbon atoms, which radicals can be interrupted by oxygen, or a primary phenyl (lower alkyl) radical, in whose benzene ring at most three hydrogen atoms through Substituents from the group consisting of halogen up to atomic number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups, methylenedioxy and trifluoromethyl groups can be replaced, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, hydrogen or a lower alkyl group,
R:
and R, each a methyl group or R: a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R, hydrogen, or R3 and R, together a trimethylene or tetramethylene group, and
X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond.
The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl is a primary aliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical optionally interrupted by oxygen, for example a methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl radical.
Hexyl, heptyl, I-octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2- Norbornanylmethyl-, bicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl-, I-adamantylmethyl-, 3-cyclohexen-1-ylmethyl, 2-norbornen-5-ylmethyl-, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2-cyclohexyloxyethyl, 2- ( l -Adamantyloxy) ethyl, furfuryl,
Tetrahydrofurfuryl, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) -methyl or 2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -ethyl group or optionally a methyl group. As a primary phenyl (lower alkyl) group which is optionally substituted by definition, R is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain.
Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1-4 carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups.
Examples of phenyl (lower alkyl) and cinnamyl radicals which are optionally substituted according to the definition are the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p -Methyl, p-isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, 3,4-methylenedioxy and p-trifluoromethylbenzyl groups and the phenethyl, 2-phenylpropyl or cinnamyl group, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups, mentioned.
As a lower alkyl group, R is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
As a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R2 is
for example the cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the cyclopentyl group and especially the cyclohexyl group.
A trimethylene or tetramethylene group R; + R; is preferably in the 5,6-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration in the dose range from 2 to 100 mg / kg di monoamine oxidase, in particular selectively inhibit its A-form, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity, in rats and other test animal species. At the same time, when administered orally and subcutaneously at 2 to 100 mg / kg, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart and also inhibit the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. They also inhibit the uptake of serotonin in human platelets in vitro, depending on the concentration.
Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 2 to 40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are the compounds of general formula 1 which contain as Rl a primary alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, especially the methyl group, also the allyl group and especially the 2-propynyl or cyclopropylinethyl group, while R.2, X and Y are hydrogen and R: and R, which have the meanings given under formula I.
The new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by using a compound of the general formula II
EMI2.1
in which R1 is a radical reduced by one methylene group according to the definition for R1 or a lower alkoxy group and R.2, R: and R, which have the meaning given under the formula T, reduce the carbonyl group or alkoxycarbonyl group, and optionally a compound obtained of the general formula I converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The amide group or alkoxycarbonyl group of compounds of the general formula II is reduced, for example, by means of lithium aluminum hydride or diborane in an ethereal solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dibutyl ether or diethylene glycol diethyl ether or mixtures thereof, at temperatures between approx.
20 and 100 "C or the boiling point of the reaction medium used, if this is below 100" C. The diborane can either be prepared and introduced separately or formed in situ from sodium borohydride and boron trifluoride etherate.
The starting materials of the general formula II can be prepared in several stages from compounds of the general formula III,
EMI2.2
in which R.2, R: and R4 have the meaning given under formula I, produce. The compounds of the general formula III can in turn be analogous to that in Switzerland. Patent No. 451,963 for the preparation of the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and individual differently substituted derivatives of the same process described. This production process is based on salicylaldehyde which is substituted according to the definition for R and R and which is initially prepared in accordance with an already known process [J. Org.
Chem. 2 /. 1039-1041 (1956)] is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic acid ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinyl] phenol. The corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4.pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by bromine addition, which either directly by means of an alkali hydroxide or alcoholate in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III cyclized or first converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula III.
Analogous to a second in Switzerland. Patent No. 501 610 described reaction sequence, the defined substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter converted via the chloride into the correspondingly substituted (o-methoxyphenyl) acetonitrile, this with isonicotinic acid ethyl ester to the corresponding C- Acylated (o-methoxyphenyl) acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
A further reaction sequence has now been found which, in the most important cases, also starts from substituted salicylaldehyde, but which is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences.
The new process is characterized in that a compound of the general formula IV,
EMI2.3
in which R2, R3 and R, have the meaning given under the formula I, but R. is preferably hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4- (halomethyl) pyridine, in particular with 4- (chloromethyl) pyridine or 4- (Bromomethyl) pyridine, to an ether of the general formula V.
EMI3.1
converts, in which R2, R to and R, which have the meaning given under the formula I, and this ether is cyclized by heating in the presence or absence of a condensing agent. The compounds of general formula III thus obtained are themselves new substances.
The reaction of compounds of the general formula IV with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) -pyridines can e.g. in an inert organic solvent, e.g. Dimethylformamide, in the presence of an acid binding agent, e.g. Sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between about 50 and 1500, preferably at about 70 to 100 "and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide. The subsequent ring closure is, for example, by heating the isolated, but not necessarily Purified compounds of the general formula V to temperatures between about 240 and 320 completed.
The ring closure can, however, optionally also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a long time and / or to higher temperatures within the specified range, with an excess of acid-binding agent acting as a condensing agent .
The compounds of the general formula III obtained are either directly converted to compounds of the general formula VI,
EMI3.2
in which R R2, R l and R, which have the meaning given under formula.1, hydrogenated, or initially with methyl, allyl or benzyl halides to give compounds of the general formula VIT.
EMI3.3
implemented, in which R,) is the methyl, allyl or benzyl group and Hal is a halogen atom, in particular bromine or iodine, while R .., R: and Rr have the meaning given under the formulas. The compounds of the general formula VII are partially converted to compounds of the general formula VIII by means of sodium or potassium borohydride
EMI3.4
in which R11 the meaning given under the formula VII and R2, R: and R, which have the meaning given under the formula I, reduced.
Compounds of the general formula VIII in which R 1) is a benzyl group can be converted directly into compounds of the general formula V by hydrogenation with simultaneous hydrogenolytic cleavage of the benzyl group. In the analogous hydrogenation of the compounds of the general formula VII, in which R11 is a methyl group, the corresponding compounds with an N-methyl group are obtained, from which one can, by splitting off the methyl group in a manner known per se, e.g. by reacting the compounds in question with chloroformic acid lower alkyl esters or with cyanogen bromide and subsequent hydrolytic cleavage of the lower alkoxycarbonyl or lower alkoxycarbonyl or methyl groups that have occurred
Cyano group produces compounds of the general formula VI. Analogously, by direct reaction of compounds of general formula VIII in which R, ″ is an allyl, benzyl or preferably also a methyl group, with chloroformic acid lower alkyl esters or cyanogen bromide and subsequent hydrolytic cleavage of the lower alkoxycarbonyl or cyano group to give the compounds obtained compounds analogous to the general formula VIII which contain hydrogen instead of R11.
Starting materials of the general formula II for the reduction according to the invention, in particular those with an additional bond at the point of X and Y, can be prepared, for example, by reacting suitable carboxylic acid halides with compounds of the general formula VIII or with corresponding piperidine derivatives at a higher temperature.
However, especially for the preparation of starting materials of the general formula II with hydrogen atoms as X and Y, it is more advantageous to start from compounds of the general formula VI or from compounds corresponding to the compounds of the general formula VIII with a hydrogen atom instead of R, ". And their imino group in Usually, for example by reaction with suitable, ie with the definition of R, l matching carboxylic acid halides in the presence of acid-binding agents such as potassium carbonate, in an inert organic solvent such as dioxane, or in pyridine or its mixture with inert organic solvents at room temperature or moderately elevated temperatures to acylate.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula 1, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanolsulfonic acid. 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid.
Maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid can be used.
The new connections can vary depending on the choice of
Starting materials are present as optical antipodes or racemates.
Racemates obtained can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, into the diastereomers that make up the
Antipodes can be released by the action of suitable means, decompose. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their 5-oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragées, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
To a refluxing solution of 13.5 g
Lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 19.0 g of 1- (cyclopropylcarbonyl) -4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then boiled under reflux for a further 15 hours, cooled and the excess lithium aluminum hydride is decomposed at -10 "using 15 ml of water, 15 ml of 10% sodium hydroxide solution and 45 ml of water. The reaction solution is then filtered off with suction, along with the filter material
1000 ml of chloroform were washed and the combined filtrates were evaporated in vacuo. The residue is in 500 ml of 2-n. Dissolved hydrochloric acid and washed the acidic solution with ether.
The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and with a
Liters of chloroform extracted. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, suction filtered and evaporated, the crude 1- (cyclopropylmethyl) -4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine being obtained. This is converted into the hydrochloride with hydrogen chloride in ethyl acetate and the latter is recrystallized from ethyl acetate, whereupon it melts at 220.
The starting material can be prepared as follows: a) 269 g of 5-bromosalicylaldehyde, 220 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 3.3 g of potassium iodide are heated to 80 "in 2 liters of dimethylformamide with stirring for 20 hours The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in a liter of chloroform. The organic phase is first twice with one liter of 2N sodium hydroxide solution each time and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -5-bromobenzaldehyde which remains is processed further without purification.
b) 320 g of 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -5-bromobenzaldehyde are heated to 3000 for 30 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 5 liters of methylene chloride is 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 156-158 ".
c) 168 g of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 450 ml of methanol and stirred with 300 ml of methyl iodide for 15 hours at 40-45. The solution is then cooled to 0 "and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with 500 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridinium iodide melts 266-270 ".
d) To a solution of 78.2 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridinium iodide in 500 ml of methanol, a solution of 70 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added with stirring and external cooling added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 35 "Then the solution is stirred for 20 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from hexane and then melts at 108-118 ".
The hydrochloride prepared from this with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 266 ".
The starting materials can be prepared as follows: e) 112 g of l-methyl4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 2.3 liters of methanol and in the presence of 11 g of platinum oxide hydrogenated at a temperature between 20-30 and under normal pressure until the theoretical amount of approx. 9.9 liters of hydrogen has been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little chloroform and chromatographed on 600 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is the 1-methyl- -4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine.
After recrystallization from hexane, this melts at 116-119 ". The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 272-275".
f) To a solution of 60 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine in 300 ml of diethyl ether are added at -5 "480 ml of a 1.35-N solution of n.-butyllithium in Absolute diethyl ether is added dropwise over the course of 30 minutes. During the dropping, the reaction temperature is kept between -5 and 0. The solution is then stirred for a further 90 minutes at 5 to 10. A solution of 85 ml of cyclohexanone in 100 ml of absolute diethyl ether are added dropwise over the course of 30 minutes, the reaction temperature being kept at 0 to 5 "by external cooling. The reaction solution is then stirred for 15 hours at room temperature and then poured onto 300 g of ice with stirring and the aqueous phase is extracted three times with 500 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts who dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The residue is in 300 ml of 2-n. Dissolved hydrochloric acid and washed the acidic solution with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of chloroform.
The chloroform solution is dried with sodium sulphate, filtered off and evaporated to give the crude 1-methyl-4-5- (1-hydroxycyclohexyl) -2-benzofuranyl] piperidine.
After recrystallization from cyclohexane, the free base melts at 155 to 157 ". The hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from acetone, whereupon it melts at 226-229".
g) 20 g of 1-methyl-4- [5- (1-hydroxycyclohexyl) -2-benzofuranyl] piperidine are refluxed in 60 ml of glacial acetic acid and 15 ml of hydrochloric acid for 48 hours. The reaction solution is cooled to room temperature and evaporated in vacuo. The evaporation residue is suspended in 1000 ml of chloroform and with 2-n. Washed caustic soda.
The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and chromatographed on 700 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions eluted with 3000 ml of chloroform yield the crude 1-methyl-4- [5- (1-cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] piperidine after evaporation. After recrystallization from hexane, the compound melts at 81 to 85. The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 227 to 229 ".
h) 2.0 g of 1-methyl-4- [5- (1 -cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] - -piperidine are dissolved in 30 ml of methanol and in the presence of 0.2 g of palladium-carbon catalyst (5% Pd) hydrogenated at a temperature of 20-25 "and under normal pressure. After 3 hours, the hydrogenation is interrupted when 100% hydrogen uptake is reached, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The remaining 1-methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidine melts after recrystallization from hexane at 89-90 ". The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 238- 240 ".
i) 11.9 (0.04 mol) 1-methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine are dissolved in 170 ml of toluene. 20.7 g of ethyl chloroformate are slowly added dropwise under a strong stream of nitrogen to remove the liberated methyl chloride more quickly. The solution is then stirred for 20 hours at 60 ", cooled, suction filtered and the filter residue is washed with 241 ml of toluene. The combined filtrates are successively mixed with 250 ml of water, 250 ml of an oily solution of methanesulfonic acid in water, 251 ml of water, 251 ml ml of 2N sodium hydroxide solution and 500 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The remaining ethyl 4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl-l-piperidinecarboxylic acid) is an oil which is pure by thin-layer chromatography and can be processed further without additional purification. 7.1 g (0.02 mol) 4- (5 -Cyclohexyl-2-benzofuranyl-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 65 ml of ethylene glycol. After adding 19.4 g of 86% potassium hydroxide, the cloudy solution formed is heated to 160 "for 18 hours with vigorous stirring. The The reaction solution is cooled to 100 ", diluted with 65 ml of toluene and then cooled to 20". The organic phases are extracted first twice with one liter of water each, then four times with 200 ml of a solution of methanesulfonic acid in water each time.
The methanesulfonic acid solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% strength sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is with
Dried sodium sulfate, filtered, and evaporated to give the crude 4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine. The base is briefly distilled in a high vacuum. The hydrochloride is prepared from the main fraction with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from ethyl acetate, whereupon it melts at 223.
k) 7.35 g of cyclopropanecarbonyl chloride and 50 g of potassium carbonate are added to a solution of 17.1 g of 4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine in 350 ml of dioxane and they are then stirred for 15 hours at room temperature. The reaction solution is then sucked in, the filter residue with it
1000 ml of chloroform were washed and the combined filtrates were evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 350 ml of ethyl acetate and the solution in turn with 2-n. Hydrochloric acid, water, 2-n. Washed ammonium hydroxide and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The oily residue from evaporation is uniform
1 - (Cyclopropylcarbonyl) -4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidine, which can be used directly for reduction with lithium aluminum hydride.
Example 2
Analogously to Example 1, 16.0 g are obtained by reducing
1 - (Cyclopropylcarbonyl) -4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidine 1 - (Cyclopropylmethyl) -4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidine of m.p. 80 -83 "and its hydrochloride of m.p. 184-186".
The 1- (cyclopropylcarbonyl) -4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine used as starting material is analogous
Example Ik) using 13.9 g of 4- (5,6-dimethyl -2-benzofuranyl) piperidine. The latter can be obtained as follows: a) 58.5 g of 4,5-dimethylsalicyldehyde, 64.0 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 240 g of potassium carbonate and 2.0 g of potassium iodide are mixed in 500 ml of dimethylformamide with stirring 20 The reaction mixture is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral) .
The first fraction eluted with 2.8 liters of methylene chloride is 4- (5,6-dimethyl-2- (benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 168-170 ". This with a solution of hydrogen chloride Hydrochloride prepared in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 278-280 ".
b) 21.4 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of ethanol and in the presence of one equivalent of hydrogen chloride and 4 g of palladium-carbon (5%) at a temperature between 70 "Hydrogenated to 80" and an initial pressure of 80 bar. The theoretical amount of hydrogen has been absorbed after about 15 hours. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of 10% aqueous methanesulfonic acid solution, and the acidic solution is extracted with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform.
The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine is prepared from the main fraction with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. Its hydrate melts after recrystallization from methanol-ethyl acetate at 230-233 ".