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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinund Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I
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m welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1- 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, falls zugleich R2, R3, R4 und Rg je Wasserstoff bedeuten,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1 -enylgruppe, eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen,
oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest,
R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und
X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R2, R3, R4 und R5 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel III
0 = R1a (111) in welcher R1" den einem einwertigen Rest R1 entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt,
und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfährt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, 1-Cycloalk-1enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R3 + R4 einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, R5 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R2 und R5 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls R2, R3, R4 und R5 je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder die Allylgruppe bedeutet, R2 und R5 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyloder Methoxygruppe, R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Methyl-4-(5 , 6-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin und seine pharmazeutische annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
H. J. Ziegler et al. beschrieben in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), Seiten 159 bis 166, die Herstellung und pharmakologische Prüfung von 4-(2-Benzofuranyl)- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridinen, wobei auch hydrierte Derivate, nämlich das 1-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin (Verbindung 9 n) und das 1-Methyl-4-benzofuranyl)-piperidin (Verbindung 9 o) hergestellt wurden. Aus der Tabelle IV der genannten Publikation geht hervor, dass ein Teil der geprüften 4- und 2-(2-Benzofuranyl)-pyridine sowie die Verbindung 9 n eine gewisse neurodepressive Wirksamkeit, ersichtlich aus der Verminderung der motorischen Aktivität der Maus und der Potenzierung der Barbiturat-Narkose an der Maus besitzen, dagegen werden keine Angaben betreffend Wirkungen in für Antidepressiva charakteristischen Tests gemacht.
Betreffend die Verbindung 9 o, das 1-Methyl-4-(2-benzofura nyl)-piperidin, sind keine pharmakologischen Daten angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, falls zugleich R2, R3, R4 und Rs je Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring,
den 1,3-Butydienylen-rest,
R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und
X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Durch die Bedingung betreffend das Vorliegen einer
Methylgruppe Rl sind die beiden obengenannten, vorbekannten Verbindungen ausgeschlossen.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl- oder 2-Methylallylgruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 14 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom, und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe.
Als niedere 1 Hydroxyalkyl- oder niedere Alk- 1-enylgruppe enthält R3 vorzugsweise 1-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-1-methyläthyl-, 1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy-1- methylpropyl- oder 1-Hydroxy-1-äthylbutylgruppe bzw.
die Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methylprop- 1-enyl- oder 1-Äthylprop-1-enylgruppe. Als 1-Hydroxycycloal- kyl-, Cycloalk-1-enyl oder Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die 1-Hydroxycycloheptyl-, 1 Hydroxycyclooctyl-, Cyclohept- 1 -enyl-, Cyclooct- 1 -enyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die 1-Hydroxycyclopentyl-, Cyclopent- 1 -enyl- oder Cyclopentylgruppe und vor allem die 1-Hydroxycyclohexyl-, Cyclohex-1enyl- oder Cyclohexylgruppe.
Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R4 kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R3 genannten Reste in Betracht.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung, während ein ankondensierter Benzolkern R3 + R4 sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden kann.
Rg ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Äthyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten.
Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, letztere vorzugsweise neben einer niederen Alkylgruppe R3 in 6-Stellung, oder R3 + R4 einen in 4,5 Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, und R5 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, während R1, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Besonders wichtig sind aus dieser Gruppe Verbindungen mit Wasserstoff als R2, Wasserstoff, Chlor, Brom, der Methyl- oder Methoxygruppe als R3, vorzugsweise in 5-Stellung, Wasserstoff oder, vor allem neben einer Methylgruppe R3, der Methylgruppe als R4, Wasserstoff als R5, und einer zusätzlichen Bindung oder vorzugsweise Wasserstoff als X und Y. Vor allem wichtig sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allylgruppe enthalten, während R2, R3, R4, X und Y die obenstehenden eingeschränkten oder vor allem die vorstehend spezifisch angegebenen Bedeutungen haben, wobei die für das Vorliegen einer Methylgruppe Rl angegebenen Bedingungen zu beachten sind.
Die neuen Tetrahydropyridin-und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R2, R3, R4 und R5 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel III O = Rla (III) in welcher Rla den einem einwertigen Rest Rl entsprechenden, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70 und 100" C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder mässig erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Als Oxoverbindungen kommen beispielsweise aliphatische Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, sowie aliphatische Ketone in Betracht.
Vor allem jedoch eignet sich, sofern in der als Reaktionskomponente eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel II mindestens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist, Formaldehyd, der vorzugsweise zusammen mit Ameisensäure als reduzierendem Mittel verwendet wird.
Die Ausgangsstoffe der allaemeinen Formel II lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin sowie das 2-(2-Benzofuranyl) 6-methylpyddin und weitere im Pyridinring methylsubstituierte oder im Benzolring durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochloride bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch franz. Patentschrift Nr. 5337 M, USA Patentschrift 3 470 192) beschrieben. Das in der schweiz.
Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org. Chem.
21 1039-1041 (1956)1 mit 4-Picolin, 2-Picolin oder geeigneten Dimethylpyridinen in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4- oder 2 Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4- oder 2pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther überführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit gegebenenfalls methylsubstituiertem Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o-Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasser stoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2 Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert. In dieser Reaktionsfolge können auch andere, durch Niederalkylgruppen substituierte Isonicotinsäure-niederalkylester, eingesetzt werden.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem gegebenenfalls 3 -niederalkylierten 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)-pyridin oder 4-(Brommethyl)pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel VI,
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umsetzt, in welchen R2, R3, R4 und R5 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
und dieser Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind mit Ausnahme der in den obengenannten schweizerischen Patenschriften beschriebenen Vertreter neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit 4- oder 2-(Chlormethyl)- oder 4- oder 2-(Brommethyl)pyridinen kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500 C, vorzugsweise bei ca.
70-100 C durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320 C vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden entweder direkt zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II hydriert, oder zunächst mit Methyl-, Allyl- oder Benzylhalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
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umgesetzt, in welcher Rle die Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe und Hal ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Jod, bedeutet, während R2, R3, R4 und R5 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
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in welcher R1e die unter der Formel VII und R2, R3, R4 und R5 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel WI, in denen Rle eine Benzylgruppe ist, können durch Hydrierung unter gleich zeitiger hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylgruppe direkt in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Bei der analogen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen Rle eine Methylgruppe ist, werden die entsprechenden Verbindungen mit einer Methylgruppe als Rl erhalten, aus denen man durch Abspaltung der Methylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung der betreffenden Verbindungen mit Chlorameisensäureniederalkylester oder mit Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der an der Stelle der Methylgruppe eingetretenen Niederalkoxycarbonyl- bzw.
Cyanogruppe Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II herstellt, in denen X und Y Wasserstoffatome bedeuten. Analog kann man durch die direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen Rle eine Allyl-, Benzyl- oder vorzugsweise ebenfalls eine Methylgruppe ist, mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder Bromcyan und anschliessende hydrolitische Abspaltung der Niederalkoxycarbonyl- bzw. Cyanogruppe Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhalten, in denen X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeil weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischer ca. 5 und 60 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35 C eingehalten wird.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, VII und VIII kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
100" C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel VIII geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII und insbesondere solchen der allgemeinen Formel IV. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure und Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen. wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
100 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin werden in 50 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 6 ml mit einer 40 %igen wässriger Formaldehydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 95-100 C erwärmt und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird durch Zugabe vom 10 ml konz. Salzsäure die Lösung stark sauer gestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die nicht-basischen Substanzen mit Toluol extrahiert, die wässrige Phase durch Zugabe von 100%iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird über 500 g Aluminiumoxid [Aktivität II, neutral] chromatographiert.
Die erste mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist nach Dünnschichtanalyse nicht einheitlich und wird nicht weiter bearbeitet. Die zweite, mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist reines 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 122-124 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der gleichen Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 242" C, und das 1-Methyl-4-(5 ,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 210-212" C.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicylaldehyd, 64,0 g 4-(Chlorme thyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170 C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden iff Vakuum eingedampft und der Eindampfungsrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6 Dimethyl-2-(benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170 C.
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280 C.
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80" C, Hydrochlorid-Hydrat Smp. 266-269" C, und aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl-2benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109" C, Hydrochlorid Smp. 285" C.
b) 21,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5 %-ig.) bei einer Temperatur zwischen 70" C bis 80" C und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10 %-iger wässriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Aus der Hauptfraktion wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat das 4-(5 ,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin bereitet. Dessen Hydrat schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat bei 230-233 C.
Analog erhält man unter Verwendung von 21,4 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4- (4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid vom Smp. 266" C, und unter Verwendung von 21,4 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin hydrochlorid vom Smp. 216" C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula I.
EMI1.1
m which Rl denotes an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 carbon atoms, but must not be a methyl group, if at the same time R2, R3, R4 and Rg each denote hydrogen,
R2 is hydrogen or a lower alkyl group,
R3 and R4 independently of one another are hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy groups, halogen atoms up to atomic number 35, benzyloxy or hydroxyl groups, and R3 is also a trifluoromethyl group, a lower 1-hydroxyalkyl or lower alk-1-enyl group, a 1-hydroxycycloalkyl, Cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms each,
or R3 and R4 together represent the trimethylene or tetramethylene radical or, corresponding to a fused-on benzene ring, the 1,3-butadienylene radical,
R5 is hydrogen or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, and
X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II
EMI1.2
in which R2, R3, R4 and R5 have the meaning given under the general formula I, under reducing conditions with an oxo compound of the general formula III
0 = R1a (111) in which R1 "means the geminal divalent radical corresponding to a monovalent radical R1, converts,
and optionally converting a compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of general formula I in which R1 has the meaning given in claim 1, R2 is hydrogen, R3 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or lower alkoxy group, the trifluoromethyl group or a 1-hydroxycycloalkyl, 1-cycloalk-1enyl or cycloalkyl group each having 5 to 8 carbon atoms, R4 is hydrogen or a lower alkyl group, or R3 + R4 is a benzene ring fused in the 4,5-position or a trimethylene radical in the 5,6-position , R5 is hydrogen or a methyl group and X and Y are each a hydrogen atom or together are an additional bond, and the acid addition salts thereof are produced.
3. The method according to claim 1, characterized in that compounds of general formula I in which Rl has the meaning given in claim 1, R2 and R5 hydrogen, R3 hydrogen, chlorine, bromine, the methyl or methoxy group, R4 hydrogen or the methyl group and X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond, and prepares their acid addition salts.
4. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula I in which Rl is an alkyl group with at most 4 carbon atoms with the exception of the methyl group, if R2, R3, R4 and R5 each represent a hydrogen atom, or the allyl group, R2 and R5 are hydrogen, R3 are hydrogen, chlorine, bromine, the methyl or methoxy group, R4 are hydrogen or the methyl group and X and Y are each a hydrogen atom, and prepares their acid addition salts.
5. The method according to claim 1, characterized in that the 1-methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) - piperidine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared.
H. J. Ziegler et al. described in Chimie therapeutique (Chimica therapeutica) 1971 (3), pages 159 to 166, the preparation and pharmacological testing of 4- (2-benzofuranyl) - and 2- (2-benzofuranyl) -pyridines, with hydrogenated derivatives, namely the 1-methyl-4- (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine (compound 9 n) and the 1-methyl-4-benzofuranyl) piperidine (compound 9 o). Table IV of the publication mentioned shows that some of the 4- and 2- (2-benzofuranyl) pyridines and the compound 9 n tested have a certain neurodepressive activity, evident from the reduction in the motor activity of the mouse and the potentiation of the Have barbiturate anesthesia on the mouse, but no information is given regarding the effects in tests characteristic of antidepressants.
No pharmacological data are given for compound 9 o, 1-methyl-4- (2-benzofuranyl) piperidine.
The present invention now relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The novel compounds that can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
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in which R1 denotes an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 carbon atoms, but must not be a methyl group, if at the same time R2, R3, R4 and Rs each denote hydrogen, R2 hydrogen or a lower alkyl group,
R3 and R4 independently of one another hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy groups, halogen atoms up to atomic number 35, benzyloxy or hydroxyl groups, and R3 also a trifluoromethyl group, a lower 1-hydroxyalkyl or lower alk-1-enyl group, a 1-hydroxycycloalkyl, Cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms each, or R3 and R4 together the trimethylene or tetramethylene radical or, corresponding to a fused-on benzene ring,
the 1,3-butydienylene residue,
R5 is hydrogen or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, and
X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond.
The condition regarding the presence of a
Methyl group Rl excludes the two previously known compounds mentioned above.
The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula list R1 as an aliphatic or cycloaliphatic, optionally substituted according to definition or interrupted by oxygen, hydrocarbon radical, for example an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, Heptyl, 1-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl or 2-methylallyl group or optionally a methyl group.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 14 carbon atoms and especially the methyl group.
The substituent R3 is, as halogen, fluorine, bromine, and in particular chlorine, as a lower alkyl or lower alkoxy group is one with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, for example an ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group.
As the lower 1-hydroxyalkyl or lower alk-1-enyl group, R3 preferably contains 1-5 or 2-5 carbon atoms and is, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1 -Hydroxybutyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl or 1-hydroxy-1-ethylbutyl group or
the vinyl, prop-1-enyl, isopropenyl, but-1-enyl, 1-methylprop-1-enyl or 1-ethylprop-1-enyl group. As a 1-hydroxycycloalkyl, cycloalk-1-enyl or cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, 1-hydroxycycloheptyl, 1 hydroxycyclooctyl, cyclohept-1-enyl, cyclooct-1-enyl, cycloheptyl or Cyclooctyl group, but preferably the 1-hydroxycyclopentyl, cyclopent-1-enyl or cyclopentyl group and especially the 1-hydroxycyclohexyl, cyclohex-1enyl or cyclohexyl group.
Possible halogen atoms or lower alkyl or alkoxy groups R4 are, for example, the radicals mentioned above as corresponding substituents R3.
A trimethylene or tetramethylene group R3 + R4 is preferably in the 5,6-position, while a fused-on benzene nucleus R3 + R4 can be in the 5,6- or 6,7-, but especially in the 4,5-position.
As a lower alkyl group, Rg is, for example, an ethyl, propyl or n-butyl group or, in particular, a methyl group.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration in the dose range from 2 to 100 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase, in particular selectively its A-form, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity, in rats and other test animal species. At the same time, when administered orally and subcutaneously at 2 to 100 mg / kg to rats, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart and also inhibit the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats.
They also inhibit the uptake of serotonin in human platelets in vitro, depending on the concentration. Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 2 to 40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are compounds of general formula I in which R2 is a methyl group or, preferably, hydrogen, R3 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or lower alkoxy group, the trifluoromethyl group or a 1-hydroxycycloalkyl, cycloalk1-enyl or cycloalkyl group each with 5-8 carbon atoms, preferably in the 5-position, and R4 is hydrogen or a lower alkyl group, the latter preferably in addition to a lower alkyl group R3 in the 6-position, or R3 + R4 a benzene ring fused on in the 4.5 position or a trimethylene radical in the 5 , 6-position, and R5 is hydrogen or a methyl group, while R1, X and Y have the meaning given under the formula I.
Particularly important from this group are compounds with hydrogen as R2, hydrogen, chlorine, bromine, the methyl or methoxy group as R3, preferably in the 5-position, hydrogen or, especially in addition to a methyl group R3, the methyl group as R4, hydrogen as R5 , and an additional bond or preferably hydrogen as X and Y. Most important are the compounds of general formula I which contain an alkyl group with at most 4 carbon atoms as Rl, especially the methyl group, and also the allyl group, while R2, R3, R4 , X and Y have the abovementioned restricted meanings or, in particular, the meanings specifically indicated above, the conditions indicated for the presence of a methyl group Rl having to be observed.
The new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
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in which R2, R3, R4 and R5 have the meaning given under the general formula I, under reducing conditions with an oxo compound of the general formula III O = Rla (III) in which Rla is the geminally divalent radical corresponding to a monovalent radical Rl, converts, and optionally a compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Reactions of compounds of the general formula II with oxo compounds of the general formula III can be carried out, for example, in formic acid at temperatures between about 70 and 100 ° C., or optionally also with the action of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, platinum oxide or palladium oxide. Carbon, at normal or moderately elevated pressures and temperatures in a suitable organic solvent, such as ethanol or dioxane, for example, aliphatic aldehydes with at least 2 carbon atoms and aliphatic ketones are suitable as oxo compounds.
Above all, however, if at least one of the radicals R2, R3, R4 and R5 in the compound of the general formula II used as a reaction component is different from hydrogen, formaldehyde, which is preferably used together with formic acid as a reducing agent.
The starting materials of the general formula II can be in one or more stages from compounds of the general formula IV,
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produce. Of the latter compounds, the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and 2- (2-benzofuranyl) 6-methylpyddin and other analogues methyl-substituted in the pyridine ring or substituted by chlorine or methyl in the benzene ring and their hydrochlorides were already in use in Switzerland. Patent No. 451 963 (cf. also French Patent No. 5337 M, USA Patent No. 3,470,192). That in Switzerland.
The manufacturing process specified in the patent is based on optionally substituted salicylaldehyde, which is initially prepared in accordance with an already known process [J. Org. Chem.
21 1039-1041 (1956) 1 is condensed with 4-picoline, 2-picoline or suitable dimethylpyridines in acetic anhydride to give the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4- or 2-pyridyl) vinyl] phenol. The corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4- or 2pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by bromine addition, which are either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alcoholate in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula IV or first converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula IV.
According to a second, in Switzerland. Patent No.
501 610, the optionally substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the optionally substituted (o methoxyphenyl) acetonitrile, this with optionally methyl-substituted isonicotinic acid ethyl ester to the corresponding C-acylated (o- Methoxyphenyl) acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized to the desired, optionally substituted 4- (2 benzofuranyl) pyridine by the action of concentrated hydrobromic acid. In this reaction sequence, other lower alkyl isonicotinate substituted by lower alkyl groups can also be used.
A further reaction sequence has now been found which, in the most important cases, also starts from substituted salicylaldehyde, but which is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences. The new process is characterized in that a compound of the general formula V
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in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, but R2 is preferably hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with an optionally 3-lower alkylated 4- (halomethyl) pyridine, especially with 4- (chloromethyl) pyridine or 4- (bromomethyl) pyridine, to an ether of the general formula VI,
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converts, in which R2, R3, R4 and R5 have the meaning given under formula I,
and this ether is cyclized by heating in the presence or absence of a condensing agent.
The compounds of the general formula IV thus obtained are new substances, with the exception of the representatives described in the above-mentioned Swiss patent documents.
The reaction of compounds of the general formula V with 4- or 2- (chloromethyl) - or 4- or 2- (bromomethyl) pyridines can e.g. in an inert organic solvent, e.g. Dimethylformamide, in the presence of an acid binding agent, e.g. Sodium or potassium carbonate, at temperatures between approx. 50 and 1500 C, preferably at approx.
70-100 C and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide. The subsequent ring closure is e.g. by heating the isolated, but not necessarily purified, compounds of the general formula VI to temperatures between about 240 and 320.degree. The ring closure can, however, optionally also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a long time and / or to higher temperatures within the specified range, with an excess of acid-binding agent acting as a condensing agent .
The compounds of general formula IV obtained are either hydrogenated directly to starting materials of general formula II, or first with methyl, allyl or benzyl halides to give compounds of general formula VII,
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implemented, in which Rle denotes the methyl, allyl or benzyl group and Hal denotes a halogen atom, in particular bromine or iodine, while R2, R3, R4 and R5 have the meaning given under the formula I. The compounds of general formula I are partially converted to compounds of general formula VIII by means of sodium or potassium borohydride,
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in which R1e has the meaning given under formula VII and R2, R3, R4 and R5 have the meaning given under formula I, reduced.
Compounds of the general formula WI in which Rle is a benzyl group can be converted directly into starting materials of the general formula II by hydrogenation with simultaneous hydrogenolytic cleavage of the benzyl group. In the analogous hydrogenation of the compounds of general formula VIII in which Rle is a methyl group, the corresponding compounds with a methyl group as Rl are obtained, from which one can, by splitting off the methyl group in a manner known per se, e.g. by reacting the compounds in question with chloroformic acid lower alkyl esters or with cyanogen bromide and subsequent hydrolytic cleavage of the lower alkoxycarbonyl or lower alkoxycarbonyl or methyl groups that have taken place.
Cyano group produces starting materials of the general formula II in which X and Y are hydrogen atoms. Analogously, the direct reaction of compounds of the general formula VI in which Rle is an allyl, benzyl or preferably also a methyl group with chloroformic acid lower alkyl esters or cyanogen bromide and subsequent hydrolytic cleavage of the lower alkoxycarbonyl or cyano group gives starting materials of the general formula II , in which X and Y together represent an additional bond.
The partial reduction of compounds of the general formula VII is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium, for example by adding to the initially introduced solution of the compound of the general formula VII in an organic, water-miscible solvent, e.g. gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water and then allowing the reaction mixture to continue to react for a few more hours, maintaining a reaction temperature between about 5 and 60 C, preferably room temperature to 35 C.
The catalytic hydrogenation of compounds of the general formulas IV, VII and VIII can be carried out using customary hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney- Nickel, in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to approx.
The hydrogenation of the tetrahydropyridine derivatives of the general formula VIII is generally carried out under milder conditions than the hydrogenation of compounds of the general formula VII and in particular those of the general formula IV Compounds of general formula I obtained according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner.
For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. the hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid are used and.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, exist as optical antipodes or racemates.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which salts with the racematic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid and quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable unit dosage forms. such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
100 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine are dissolved in 50 ml of formic acid. 6 ml of a 40% strength aqueous formaldehyde solution are added dropwise to this solution with stirring. The reaction mixture is heated for 5 hours at 95-100 ° C. and then stirred for 15 hours at room temperature. Then, by adding 10 ml of conc. Hydrochloric acid made the solution strongly acidic and the solvent evaporated in vacuo. The evaporation residue is dissolved in 100 ml of water, the non-basic substances are extracted with toluene, the aqueous phase is adjusted to pH 12 by adding 100% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml of chloroform each time. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The evaporation residue is chromatographed over 500 g of aluminum oxide [activity II, neutral].
The first fraction eluted with 500 ml of methylene chloride is not uniform according to thin-layer analysis and is not processed further. The second fraction eluted with 500 ml of methylene chloride is pure 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine. The compound melts after recrystallization from cyclohexane at 122-124 C.
In an analogous manner, using the same amounts of the corresponding starting materials, 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride with a melting point of 242 ° C. and 1-methyl-4 are obtained - (5, 7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 210-212 "C.
The starting materials can be prepared in the following way: a) 58.5 g of 4,5-dimethylsalicylaldehyde, 64.0 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 240 g of potassium carbonate and 2.0 g of potassium iodide are in 500 ml of dimethylformamide heated to 150-170 ° C. for 20 hours with stirring. The reaction mixture is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated iff vacuum and the evaporation residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2.8 liters of methylene chloride is 4- (5,6 dimethyl-2- (benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 168-170 ° C.
The hydrochloride prepared from it with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 278-280 C.
In an analogous manner, from 58.5 g of 3,6-dimethylsalicylaldehyde, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine of melting point 78-80 "C, hydrochloride hydrate melting point 266-269" C is obtained , and from 58.5 g of 3,5-dimethylsalicylaldehyde 4- (5,7-dimethyl-2benzofuranyl) -pyridine of mp 107-109 "C, hydrochloride mp 285" C.
b) 21.4 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of ethanol and in the presence of one equivalent of hydrogen chloride and 4 g of palladium-carbon (5%.) At a temperature between 70 "C to 80" C and an initial pressure of 80 bar hydrogenated. The theoretical amount of hydrogen has been absorbed after about 15 hours. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of 10% aqueous methanesulfonic acid solution, and the acidic solution is extracted with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.
The 4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine is prepared from the main fraction with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. Its hydrate melts after recrystallization from methanol-ethyl acetate at 230-233 C.
Using 21.4 g of 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride with a melting point of 266 "C is obtained analogously, and using 21.4 g of 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridine the 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidine hydrochloride of m.p. 216 "C.