Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
n welcher
R1 Wasserstoff einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 - 12 oder einen gesättigten cycloalipha ischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder lurch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phe lyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, der im Benzolring durch Halo ,en bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, lie Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe und an einem licht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Koh enstoffatom seiner Niederalkylkette durch eine Hydroxyl rippe substituiert sein kann, oder,
falls mindestens eines der Xymbole R2, R3 und R4 eine von Wasserstoff verschiedene 3edeutung hat, eine Methylgruppe bedeuten kann, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff niedere Ukyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer ;5, Arylmethoxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Qitro- oder Trifluormethylgruppe, oder R3 und R4 zusammen, ntsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Bu adienylen-rest bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung ler Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmwaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Fornel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als gesättigter aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, l-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbomanylmethyl-, Bicyc lo[2.2.2]oct-2-ylmethyl-, I-Adamantylmethyl-, 2-Hydroxy äthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 2-Hydroxycyclohexyl-,
2-Methoxy äthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxy- butyl-, 2-(2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-( 1 -Adamantyloxy)-äthyl, Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl- I ,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl -(niederalkyl)-gruppe ist R1 vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenyl-reste enthalten 1 - 7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw.
Methoxygruppen. Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl -(niederalkyl)-resten seinen die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4 Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-. 3,4-Methylendioxy- und p Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, er-Methyl- phenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ss-Hydroxyphenäthyl- und 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-gruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt. Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen, Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe eine solche mit 1 - 7, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Dieselben Gruppen kommen auch als Substituenten R4 in Betracht. Ein ankondensierter Benzolkern R3 + R4 kann sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach subkutaner Verabreichung im Dosisbereich von 10 bis 70 mg/kg die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie, wie ebenfalls an der Ratte bei subkutaner Applikation von 20 - 50 mg/kg festgestellt wurde, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 10 - 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, während R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt und R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind innerhalb dieser Gruppe Verbindungen mit Wasserstoff Chlor, der Methyloder Methoxygruppe, vorzugsweise in 5-Stellung, als R3 und Wasserstoff als R4 oder mit einem in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring als R3 + R4.
Ebenfalls wichtig sind Verbindungen mit einer Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder der 3:Hydroxybutylgruppe als R1, Wasserstoff oder der Methylgruppe als R2, einem definitionsgemässen Substituenten als R3, vorzugsweise Chlor oder der Methyloder Methoxygruppe in 5-Stellung, und Wasserstoff als R4, oder mit einem in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolkern als R3 + R4. Im weiteren sind auch Verbindungen von besonderer Bedeutung, in welchen R1 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Isopropylgruppe, oder eine 3-Hydroxybutylgruppe, R2 eine Methylgruppe oder insbesondere Wasserstoff und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher Ze ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, und
R1a einen Rest entsprechend der Definition für R1 oder einen analogen Rest, der nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder einen Oxorest enthält und im übrigen der Definition für R1 entspricht, bedeutet, und
R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI2.1
in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI2.2
substituierte Benzylgruppe enthält,
welche hydrogenolytisch abgespalten werden soll, bis zur Aufnahme der doppeltmolaren Menge Wasserstoff. Indessen kann, wie bereits erwähnt, insbesondere die selektive Hydrierung der cyclischen Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter Erhaltung einer Benzylgruppe R1 auch gut durchgeführt werden.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel 111 wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin sowie das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)- und das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und ihre Hydrochloride bereits in der schweiz.
Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch französ. Patentschrift Nr.
5337 M, USA-Patentschrift Nr. 3 470 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J.Org.Chem. 21, 1039-1041(1 956)j mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird.
Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[ 1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2 -Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl Äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden (o-Methoxyphenyl)-isonicotinoyl-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere, zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III führende Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von gegebenenfalls substituierten Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIa
EMI2.3
in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angege bene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel IIIb in welcher Rla die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung der allgemeinen Formel I hydriert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100"C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel IV geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III und insbesondere solchen der allgemeinen Formel II.
Für die Hydrierung der tu- letzt genannten Verbindungen kommen insbesondere Rho: dium-Aluminiumoxid-Katalysatoren in Betracht. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die als Gruppe R1 eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
Als Beispiele von Gruppen R1a, die bei der verfahrensgemässen Hydrierung definitionsgemässe Gruppen R1 ergeben, seien die Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, 3-Cyclohexen I-ylmethyl-, 5-Norbomen-2-yl-methyl-, Cinnamyl-, 3-Oxobutyl-, Phenacyl- und 2-Benzoyläthyl-gruppe genannt. Die gleichzeitige Hydrierung dieser Gruppen erfordert ebenso wie die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe R1 keine besonderen Reaktionsbedingungen oder Katalysatoren, sofern man bis zur Aufnahme der theoretisch erforderlichen Menge Wasserstoff hydriert, d.h.
beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, die als Gruppe Rla eine gegebenenfalls definitionsgemäss
EMI3.1
umsetzt, in welchen R2. Rg und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind mit Ausnahme der drei obengenannten Vertreter mit Wasserstoffatomen als R2 und R4 und Wasserstoff, einer Methylgruppe oder Chlor als R3 in 5-Stellung neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500, vorzugsweise bei ca. 70 - 1000 durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden.
Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel IIIb auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320"C vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel V Rla- OH (V) in welcher Rla die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat, die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z.B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100" durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV erhält man durch partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II. Diese wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumoder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur eingehalten wird, die zwischen Raumtemperatur und 35"C liegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 - 100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5 - 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver;
Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Mggnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zú Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Die Dragée-Kerne ilherzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugeführt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären
Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisie rungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Ta bletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern: a) 250 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid wer den mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke ver mischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g
Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk,
2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg
Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit
Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 4-(5-Chlor.2-benzofuranyl)-piperidin-hydro- chlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von
10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g.
Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschlies send mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Sac charose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farb stoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg
Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzu stellen, mischt man 10 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperi- din-hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach
PH.Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockne ter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in
1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g
1 Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 10,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin -hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine l%ige Lö sung von 10 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bis her nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen je doch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
81,0 g 4-(2-Beniofuranyl)-pyridin werden in 1,5 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle (50/zig) bei einer Temperatur zwischen 70" - 80" und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 122" - 129 und 0.10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228 - 2300.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Liter Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80 - 900 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Na triumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridil)-methoxyj-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxyj-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300 unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4 -(2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132 - 133".
Beispiel 2
11 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium-Kohle-Katalysator (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 40 und 50 und einem Anfangsdruck von 4 bar hydriert. Nach 90 Stunden sind 3,3 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 - 128 und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 220 - 222".
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 65,6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4-(Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumiodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 Stunden auf 100" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das zurückbleibende 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 123". Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 228".
Beispiel 3
11 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden ganz analog Beispiel 2 hydriert, wobei man das 4-(7-Methoxy-2 -benzofuranyl)-piperidin erhält, das analog Beispiel 2 in sein Hydrochlorid übergeführt wird.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 106.5 g ortho-Vanillin. 116 g 4-(Chlormethyl)-pyridin- -hydrochlorid. 420 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf 90 - 95" erhitzt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1
Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge dampft.
Der Eindampfrückstand stellt ein Gemisch von Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2-[(4-Pyridyl)-metho xv]-3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 140 g des gemäss a) erhaltenen Gemisches werden unter Stickstoff 4 Minuten auf 250 erhitzt. Nach dem Abküh len wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert Die erste, die 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation am Äther bei 138 bis 141". Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 240 - 242".
Beispiel 4
20 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff4 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70 - 80" und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Kata lysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 500 ml 10%igerwässrigerMethansul- fonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert.
Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis 125 und 0,1 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin, welches nach Umkristallisation aus Pentan bei 51 - 53" schmilzt. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158 - 161".
Analog erhält man durch Hydrieren von 20 g 4-(6-Methyl -2-benzofuranyl)-pyridin das 4-(6-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 123 --125 und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 220- 221".
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: a) 173,8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 g 4-(Chlorinethyl)- -pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat und 7 g Kaliumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80 - 90" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter l-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende öl ist ein Gemisch von 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzyldehyd und 4-(5-Methyl-2 -benzofuranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert.
Die bei 170 - 1900 und 0,1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160 - 1620.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 173,8 g 4-Methylsalicylaldehyd das 4-(6-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin.
BeispielS
112 g 1 -Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetra- hydropyridin werden in 2,3 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20 - 30 und unter Normaldruck hydriert. Nach 9 Stunden sind 9,87 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Ak tivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(5-chlor-2- -benzofuranyl)-piperidin.
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 107". Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 260".
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 210 g 5-Chlorsalicylaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 1 Liter n-2. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-chlorbenzal- dehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 272 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxyj-5-chlorbenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132 bis 133". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 265".
c) 142 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40 - 45" gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das l-Methyl-4-(5 -chlor-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 258 - 2600.
d) Zu einer Lösung von 70 g l-Methyl-4-(5-chlor-2- -benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene l-Methyl-4-(5-chlor-2-benzo furanyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristalli siert und schmilzt dann bei 108 - 1180 Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 266".
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 132 g l-Me- thyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- l,2,3,6-tetrahydropyridin das l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 116 bis 119 und dessen Hydrochlorid vom Smp. 272 - 275".
Den Ausgangsstoff stellt man her, indem man analog Beispiel 5a) aus 269 g 5-Bromsalicylaldehyd den rohen 2-[(4-Pyri dyl)-methoxy]-5-bromsalicylaldehyd und weiter ausgehend von 320 g dieses Rohrproduktes analog 5b) das 4-(5-Brom-2 -benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 156 - 158 , dann analog 5c) aus 168 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin das l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-pyridinium- -jodid vom Smp. 266 - 270 , und schliesslich analog 5d) aus 78,2 g des letzteren das 1 -Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyri- din vom Smp. 129 herstellt.
Beispiel 7
22,0 g 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-te- trahydropyridin werden in 220 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40 - 50 und unter Normaldruck hydriert. Nach 11 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an 400 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 68". Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 282 - 284 .
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 29,4 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 2a)] werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40 - 45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 200 abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene l-Methyl-4-(5-methoxy-2-ben- zofuranyl)-pyridinium-jodid schmilzt bei 210 - 212".
b) Zu einer Lösung von 44,3 g l-Methyl-4-(5-methoxy-2- -benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 350 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung einer Lösung von 40 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene l-Methyl-4-(5-methoxy-2 -benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 99 - 1010. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthyl acetat bei 2380.
Beispiel 8
Analog Beispiel 7 erhält man durch Hydrierung von 24,7 g l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahy- dropyridin das l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)- -piperidin vom Smp. 73 - 75 750 und daraus das Hydrochlorid vom Smp. 228 - 23l0; und durch Hydrierung von 22,0 g 1 -Methyl-4-(6-methoxy- -2-benzofuranyl)- l,2,3,6-tetrahydrupyridin das 1-Methyl-4-(6 -methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und daraus dessen Hy drochlorid vom Smp. 205".
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 7a) erhält man unter Verwendung von
33,3 g 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (analog Bei spiel 2a) hergestellt) das 1-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzo- furanyl)-pyridinium-jodid vom Smp. 268 - 270 ; und unter Verwendung von 29,4 g 4-(6-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin, das analog Beispiel 2a) hergestellt wird, das
I -Methyl-4-(6-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid.
b) Analog Beispiel 7b) erhält man ausgehend von 47,9 g 1 -Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium jodid das 1 -Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetra- hydropyridin vom Smp. 139 - 141" und dessen Hydrochlorid vom Smp. 234 - 236 ; und ausgehend von 44,3 g l-Methyl-4-(6-methoxy-2-ben- zofuranyl)-pyridinium-jodid das 1 -Methyl-4-(6-methoxy-2 -benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin, dessen Hydrochlorid bei 279" schmilzt.
Beispiel 9
24,2 g 1 -Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-te- trahydropyridin werden in 200 ml gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40 - 50 und unter Normaldruck hydriert. Nach 15 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das l-Me- thyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 76 - 78". Das aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 172 - 173".
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 60 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 3b) werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40 - 45" gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0 abgekühlt und die Kristalle abgenutscht. Das so erhaltene l-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridi- nium-jodid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 2190.
b) Zu einer Lösung von 91,0 g l-Methyl-4-(7-methoxy-2- -benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 40,0 g Natriumborhydrid in 160 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35" steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1 -Methyl- -4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 89 bis 92". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 246 - 248 .
Beispiel 10
28,5 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetra- hydropyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen 90 und 95" und einem Anfangsdruck von 100 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist genau die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das l-Methyl-4 -(5-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 88 - 900. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 186 - 189".
Analog erhält man unter Verwendung von 28,5 g l-Me- thyl-4-(6-methyl-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin las l-Methyl-4-(6-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dar iius dessen Hydrochlorid vom Smp. 222".
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise aus den Verbindungen von Beispiel 4a) hergestellt werden: a) 80 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40 - 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filter Xut wird mit 500 ml Äthanol gewaschen. Nach Umkristalli ation aus Methanol schmilzt das l-Methyl-4-(5-methyl-2-ben ofuranyl)-pyridiniumjodid bei 198 - 200 .
Analog erhält man das l-Methyl-4-(6-methyl-2-benzo uranyl)-pyridiniumjodid.
b) Zu einer Lösung von 125 g l-Methyl-4(5-methyl-2- -benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 750 ml Methanol wird un er Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 60 g Na riumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reak ionstemperatur nicht über 35 steigt. Anschliessend wird die lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird las Methanol in Vakuum eingedampft, die zurückbleibende vässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, lie Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert ind eingedampft.
Das erhaltene l-Methyl-4-(5-methyl-2-ben :ofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Diisopropyl ither umkristallisiert und schmilzt bei 1020 Das daraus mit :iner Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Sydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat > ei 243".
Analog erhält man das l-Methyl-4-(6-methyl-2-benzo- uranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyndin, dessen Hydrochlorid bei !640 schmilzt.
Beispiel 11
26,0 g 1 -Methyl-4-(naphtho[2, l-b]furan-2-yl)- 1,2,3,6-tetra- lydropyridin werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegen wart von 3 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 40 und 500 und unter Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden sind 2,27 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist das l-Methyl-4-(naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-piperidin.
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 83 bis 85". Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 243".
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 83,4 g 2-Hydroxy-naphthaldehyd, 79,3 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 300 g Kaliumcarbonat und 2,5 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 100" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 1 Liter 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy] -l-naphthaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 93,0 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-l-naphthaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 3000 erhitzt. Nach AbKüh- len wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(Naphtho[2, 1 -b]furan-2-yl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 137 bis 1390. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 295 - 300 .
c) 51,0 g 4-(Naphtho[2,1 -b]furan-2-yl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40 - 45" gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l-Methyl-4(naphtho- [2, l-b]furan-2-yl)-pyridinium-jodid bei 310 - 3150 (unter Zersetzung).
d) Zu einer Lösung von 65,5 g l-Methyl-4(naphtho[Z 1- -b]furan-2-yl)-pyridinium-jodid in 900 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 27,0 g Natriumborhydrid in 110 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend wird die Lösung noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene öl wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 1 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die ersten, mit 2 Liter Methylenchlorid eluierten Fraktionen enthalten das l-Me- thyl-4-(naphtho[2, 1 -b]furan-2-yl)- 1,2,3, 6-tetrahydropyridin.
Die freie Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 120 - 1220 Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 277".
Beispiel 12
77,5 g 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydro-pyri- din werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zufügen von 53 ml 4,56%iger (G/V) methanolischer Chlorwasserstofflösung (entsprechend einem Äquivalent HC1) und 0,9 g Palladium-Kohle (53'zig) bei einer Temperatur zwischen 20 - 300 und unter Normaldruck hydriert. Nach 17 Stunden sind 1,36 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für ein Äquivalent entspricht. Die Hy drierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand ist das 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 77 - 790 Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 217 - 218".
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Art hergestellt werden: a) 99 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel lb)] werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt und über gereinigter Diotomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert.
Das erhaltene l-Benzyl-4-(2-benzo- furanyl)-pyridinium-bromid schmilzt bei 213 - 2150i b) Zu einer Lösung von 75 g 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 75 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige ge Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft. Das so erhaltene l-Benzyl-4-(2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 138". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Isopropanol bei 237 - 238".
Beispiel 13
Analog Beispiel 12 erhält man aus 61 g 1 Äthyl-4-(2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydro pyridin das l-Äthyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hy drochlorid vom Smp. 198 , und aus 68 g 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(2'-benzofuranyl)- -i,2,3,6-tetrahydropyridin das 1 -(Cyclopropylmethyl)-4.(2- -benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 68" und sein Hydrochlorid vom Smp. 223 - 2250.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
Analog Beispiel 12a) erhält man unter Verwendung von 110 g Äthyljodid das 1-Äthyl-4-(2 benwfuranyl)-pyridinium-jodid, und aus 72 g des letzteren analog b) das l-Äthyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin, und unter Verwendung von 95 g Cyclopropylmethylbromid das I -(Cyclopropylmethyl)-4-(2-benzofuranyl)-pyridinium-bro- mid, und aus 67,5 g des letzteren analog b) das l-(Cyclopro- pylmethyl)-4-(2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 14
50,5 g l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 und unter Normaldruck hydriert. Nach 31 Stunden sind 4,98 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hy drierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität II) chromatographiert. Die erste, mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das l-Methyl.4-(3-methyl-2- -benzofuranyl)-piperidin.
Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 228 - 2300.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 64,0 g o-Hydroxyacetophenon, 64,6 g 4-(Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 250 g Natriumcarbonat und 3 g Kaliumjodid werden in 1 Liter Dimethylformamid 20 Stunden unter Rühren auf 1200 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 1 Liter 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy] -acetophenon wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.
b) 80 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxyj-acetophenon werden 40 Minuten unter Stickstoff auf 300 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 1000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 1,5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 55 - 57". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 280".
c) 56,0 g 4-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Methanol gelöst und mit 75 ml Methylchlorid 20 Stunden bei 40 - 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Äthanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzo furanyl)-pyridinium-jodid bei 236 - 238".
d) Zu einer Lösung von 100,0 g 1 -Methyl-4-(3-methyl-2- -benzofuranyl)-pyridiniumjodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70,0 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mitje 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und über 1000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit 1 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(3-methyl -2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 56 - 58". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff im Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 284 - 286".
Beispiel 15
88,8 g 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyri- din [vgl. Beispiel l2b)j werden in 900 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,0 g Palladium-Kohle (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 30 und 40 und unter Normaldruck hydriert. Nach 22 Stunden sind 12,2 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für zwei Äquivalente entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 108 - 110 und 0,06 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin, identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
Beispiel 16
Analog Beispiel 15 erhält man durch Hydrierung von 99,8 g 1 -Benzyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp.
77 - 78" (aus Hexan) und sein Hydrochlorid vom Smp. 252 bis 254", und durch Hydrierung von 113 g l-Benzyl-4-(5-brom-2-benzo- furanyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 268".
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 12a) wird ausgehend von 116 g 4-(5 -Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 5a) und Sb)] das l-Benzyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid und ausgehend von 139 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 6) das 1-Benzyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-py- ridinium-bromid hergestellt.
b) Analog Beispiel 12b) erhält man durch Reduktion von 82 g 1 -Benzyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid das 1 -Benzyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6.tetrahydro- pyridin und durch Reduktion von 91,5 g l-Benzyl-4-(5-brom-2-benzo- furanyl)-pyridinium-bromid das 1 -Benzyl-4-(5-brom-2-benzo- furanyl)- l,2,3,6-tetrahydropyridin.
Beispiel 17
Analog Beispiel 15 erhält man durch Hydrierung vqn 93 l-Benzyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyri- din das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 51 bis 530 (aus Pentan) und dessen Hydrochlorid vom Smp. 158 bis 161 ; und durch Hydrierung von 93 g 1-Benyl-4-(6-methyl-2- -benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin das 4-(6-Methyl-2 -benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 123 - 1250 und dessen Hy drochlorid vom Smp. 220 - 221".
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 12a) wird ausgehend von 106 g 4-(5 -Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 4a)] das l-Ben- zyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid, und ausgehend von 106 g 4-(6-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 4b)] das l-Benzyl-4-(6-methyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-bromid hergestellt.
b) Analog Beispiel 12b) erhält man durch Reduktion von 78 g 1- Benzyl-4-(5-m ethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-bro- mid das l-Benzyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, und durch Reduktion von 78 g l-Benzyl-4-(6-methyl-2-benzo- furanyl)-pyridinium-bromid das l-Benzyl-4-(6-methyl-2-ben- zofuranyl)- 1 ,2,3,6tetrahydropyridin.
Beispiel 18
Analog Beispiel 15 erhält man durch Hydrierung von 98 g l-Benzyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin das 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 220 - 222 (aus Aceton).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 12a) wird ausgehend von 114 g 4-(5 -Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 2a)j das l-Benzyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridlnium-bromid hergestellt.
b) Analog Beispiel 12b) erhält man durch Reduktion von 81,5 g I-Benzyl-4-(5-m 1 Benzyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium- -bromid das l-Benyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6,- -tetrahydropyridin.
Beispiel 19
Analog Beispiel 15 erhält man durch Hydrierung von 104 g I -Benzyl-4-(naphtho[2,1 -b]furan-2-yl)- 1,2,3,6-tetrahydropyri- din das 4-(Naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-piperidin und sein Hy drochlorid vom Smp. 225 (aus Äthylacetat).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 12a) wird ausgehend von 124 g 4-(Naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-pyridin [vgl. Beispiel lla)] das I-Benzyl-4-(naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-py hergestellt.
c) Analog Beispiel 12b) erhält man durch Reduktion von 85 g 1-Benzyl-4-(naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-pyridinium-bromid das 1 -Benzyl-4-(naphtho[2, l-b]furan-2-yl)- 1,2,3,o-tetra- hydropyridin.
Beispiel 20
Analog Beispiel 5 erhält man unter Verwendung von 104,5 g 1-Methyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin das 1 -Methyl-4-(5-fluor -2-benzofuranyl)-piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 227 - 228 , und unter Verwendung von 118 g l-Methyl-4-(5-chlor-6-me thyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridindas l-Methyl -4-(5-chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 227".
Die Ausgangsstoffe erhält man, indem man zunächst a) analog Beispiel 9a) und b) unter Verwendung von 187,5 g 5-Fluorsalicylaldehyd bzw. 228 g 4-Methyl-5-chlorsalicylaldehyd das 4-(5 -Fluor-2-benzofurany1) -pyridin bzw.
das 4-(5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-pyndin herstellt.
b) Analog Beispiel 5c) erhält man unter Verwendung von 132 g 4-(5-Fluor-2-benzofuranyl)pyridin bzw. 150 g 4-(5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)-pyridiniumjo- did bzw. das 1-Methyl-4-(5-chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)- -pyridinium-jodid.
c) Analog Beispiel 5d) erhält man schliesslich aus 66,8 g bzw. 72,5 g des ersten bzw. zweiten der vorgenannten Py ridiniumjodide das l-Methyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid vom Smp.
252", bzw. das 1 -Methyl-4-(5-chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)- -l,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid vom Smp.
262- 2650.
Beispiel 21
Analog Beispiel 2 erhält man unter Verwendung von 10,4 g 4-(5-Fluor-2-benzofuranyl) -pyridin [vgl. Beispiel 20a)] das 4-(5-Fluor-2-benzofuranyl) -piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 2350, und unter Verwendung von 11,9 g 4-(5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 20a)] das 4-(5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 1900.
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The new piperidine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.1
n which
R1 hydrogen is a saturated aliphatic hydrocarbon radical with 2 - 12 or a saturated cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3 - 12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical which is im Benzene ring by halo, en up to atomic number 35, lower alkyl or alkoxy groups, methylenedioxy or trifluoromethyl group and on a carbon atom directly connected to the ring nitrogen atom of its lower alkyl chain can be substituted by a hydroxyl rib, or,
if at least one of the X symbols R2, R3 and R4 has a meaning different from hydrogen, can be a methyl group, R2 is hydrogen or a lower alkyl group,
R3 and R4 independently of one another are hydrogen, lower ukyl or alkoxy groups, halogen atoms up to atomic number; 5, arylmethoxy or hydroxyl groups, and R3 also a nitro or trifluoromethyl group, or R3 and R4 together, corresponding to a fused benzene ring, the 1,3-butadienylene -rest mean.
The invention also relates to the preparation of addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula list R1 as a saturated aliphatic or cycloaliphatic, optionally substituted according to the definition or interrupted by oxygen, for example an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl , Heptyl, l-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-norbomany, Bicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl, I-adamantylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxycyclohexyl -,
2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2-ethoxyethoxy) - ethyl, 2-cyclohexyloxyethyl, 2- (1-adamantyloxy) ethyl, tetrahydrofurfuryl, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl or 2- (2-methyl) - I, 3-dioxolan-2-yl) ethyl group or optionally a methyl group. As an optionally substituted phenyl (lower alkyl) group according to the definition, R1 is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain. Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1-4, carbon atoms and are primarily methyl or
Methoxy groups. Examples of optionally substituted phenyl (lower alkyl) radicals according to the definition are the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p-methyl , p-isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4 dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy. 3,4-methylenedioxy and p trifluoromethylbenzyl groups as well as the phenethyl, er-methylphenethyl, 2-phenylpropyl, ß-hydroxyphenethyl and 3-hydroxy-3-phenylpropyl groups, which are substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups can called. As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
The substituent R3 as halogen, fluorine, bromine and especially chlorine, as lower alkyl or alkoxy group, is one with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, for example ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, propoxy -, isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group. The same groups can also be used as substituents R4. A fused-on benzene nucleus R3 + R4 can be in the 5.6 or 6.7, but especially in the 4.5 position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After subcutaneous administration in the dose range from 10 to 70 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, as was also found in rats with subcutaneous administration of 20-50 mg / kg, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart. Furthermore, when administered intraperitoneally to rats in doses of 10-40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Compounds of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom, while R2 is a methyl group or preferably a hydrogen atom, and R3 and R4 have the meaning given under the formula I are of particular importance. Within this group, preference is given to compounds with hydrogen, chlorine, the methyl or methoxy group, preferably in the 5-position, as R3 and hydrogen as R4 or with a benzene ring fused on in the 4,5-position as R3 + R4.
Equally important are compounds with an alkyl group with at most 4 carbon atoms or the 3: hydroxybutyl group as R1, hydrogen or the methyl group as R2, a defined substituent as R3, preferably chlorine or the methyl or methoxy group in the 5-position, and hydrogen as R4, or with a benzene nucleus condensed in the 4,5-position as R3 + R4. In addition, compounds of particular importance are those in which R1 is an alkyl group with 2-4 carbon atoms, in particular the isopropyl group, or a 3-hydroxybutyl group, R2 is a methyl group or in particular hydrogen and R3 and R4 are hydrogen.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
EMI1.2
in which Ze is a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, and
R1a denotes a radical corresponding to the definition for R1 or an analogous radical which contains non-aromatic double or triple bonds and / or an oxo radical and otherwise corresponds to the definition for R1, and
R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, or a compound of the general formula III
EMI2.1
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, or a compound of general formula IV
EMI2.2
contains substituted benzyl group,
which is to be split off hydrogenolytically until the double molar amount of hydrogen is absorbed. However, as already mentioned, in particular the selective hydrogenation of the cyclic double bond of compounds of the general formula IV can also be carried out effectively while maintaining a benzyl group R1.
Of the starting materials of general formula III, the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) and 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine and theirs were Hydrochloride already in Switzerland.
Patent No. 451 963 (see also French Patent No.
5337 M, U.S. Patent No. 3,470,192). That in Switzerland. The manufacturing process specified in the patent is based on optionally substituted salicylaldehyde, which is initially prepared according to an already known process [J.Org.Chem. 21, 1039-1041 (1 956) j is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic acid ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinyl] phenol.
By addition of bromine, the corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom, which are either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alkoxide in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III first be converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula III.
According to a second, in Switzerland. Patent No.
501 610, the optionally substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the optionally substituted (o-methoxyphenyl) -acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding (o-methoxyphenyl) - Isonicotinoyl-acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized to the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine by the action of concentrated hydrobromic acid.
A further reaction sequence leading to the starting materials of general formula III has now been found which, in the most important cases, also starts from optionally substituted salicylaldehyde, but is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences. The new process is characterized in that a compound of the general formula IIIa
EMI2.3
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, but R2 is preferably hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4- (halomethyl) pyridine, in particular 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl ) -pyridine, to an ether of the general formula IIIb in which Rla has the meaning given under formula II and R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I,
catalytically hydrogenated to give the corresponding piperidine compound of the general formula I, and optionally a compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The catalytic hydrogenation of compounds of the general formulas II, III and IV can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney- Nickel, in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to about 100 ° C. and elevated pressures up to about 100 bar. The hydrogenation of the tetrahydropyridine derivatives of the general formula IV is generally possible under milder conditions than the hydrogenation of compounds of the general formula III and in particular those of the general formula II.
Rhodium-aluminum oxide catalysts, in particular, are suitable for the hydrogenation of the compounds mentioned last. Compounds of the general formula IV which contain an optionally substituted benzyl group as group R1, the splitting off of which is to be avoided, are hydrogenated in the presence of one equivalent of hydrogen chloride until the equimolar amount of hydrogen is absorbed.
Examples of groups R1a which result in groups R1 in the hydrogenation according to the definition are the allyl-, 2-methylallyl-, 2-propynyl-, 3-cyclohexen-I-ylmethyl-, 5-norbomen-2-yl-methyl-, Cinnamyl, 3-oxobutyl, phenacyl and 2-benzoylethyl groups called. The simultaneous hydrogenation of these groups, like the hydrogenolytic cleavage of an optionally substituted benzyl group R1, does not require any special reaction conditions or catalysts, provided that the hydrogenation is carried out until the theoretically required amount of hydrogen is absorbed, i.e.
for example a compound of the general formula IV, which is optionally defined as a group Rla
EMI3.1
implements in which R2. Rg and R4 have the meaning given under formula I, and this ether is cyclized by heating in the presence or absence of a condensing agent. The compounds of the general formula III thus obtained are, with the exception of the three above-mentioned representatives with hydrogen atoms as R2 and R4 and hydrogen, a methyl group or chlorine as R3 in the 5-position, new substances.
The reaction of compounds of the general formula IIIa with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) -pyridine can e.g. in an inert organic solvent, e.g.
Dimethylformamide, in the presence of an acid binding agent, e.g. Sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between approx. 50 and 1500, preferably at approx. 70-1000 and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide.
The subsequent ring closure is e.g. by heating the isolated but not necessarily purified compounds of the general formula IIIb to temperatures between about 240 and 320 "C. The ring closure can, however, optionally also in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating be carried out for a relatively long time and / or at higher temperatures within the specified range, wherein an excess of acid-binding agent may act as a condensing agent.
The compounds of the general formula II are obtained from the compounds of the general formula III by quaternizing with reactive esters of hydroxy compounds of the general formula V Rla-OH (V) in which Rla has the meaning given under the formula II.
The quaternization can be carried out in a conventional manner in an inert organic solvent, e.g. in the lower alkanol on which the reactive ester is based, further e.g. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 100 ".
The starting materials of the general formula IV are obtained by partial reduction of compounds of the general formula II. This is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium, for example by adding to the initial solution of the starting material of the general formula II in an organic, with Water-miscible solvents, e.g. gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride in a lower alkanol such as methanol or ethanol or mixtures thereof with water and then allowing the reaction mixture to continue to react for some time, maintaining a reaction temperature between room temperature and 35 ° C.
The present invention also relates to those modifications of the process according to the invention in which a starting material is formed in situ or optionally used in the form of a salt. If the required starting materials are optically active, both the racemates and the isolated antipodes, or in the presence of diastereomerism, either mixtures of racemates or certain racemates or likewise isolated antipodes can be used. Such starting materials can optionally also be used in the form of salts.
The compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid are used and.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their 5-oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
Dosage unit forms for oral use preferably contain between 5 and 90% of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt of such as active ingredient. To produce them, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder;
Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, for tablets or for dragee cores. The dragee cores are grown, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g. Arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish that is dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules preferably contain the active ingredient as granules, e.g. in a mixture with fillers, such as corn starch, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers, such as sodium metabisulphite (Na2S205) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base. As a suppository base, e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules, which consist of a combination of the active ingredient with a base material, are also suitable. Suitable base materials are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Ampoules for parenteral, especially intramuscular
Administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5 to 5%, optionally together with suitable stabilizers and buffer substances, in aqueous solution.
The following rules should explain the production of tablets, coated tablets, capsules, suppositories and ampoules in more detail: a) 250 g of 4- (2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride who ver with 175.80 g of lactose and 169.70 g of potato starch mixes the mixture with an alcoholic solution of 10 g
Stearic acid moistened and granulated through a sieve. After drying, mix 160 g of potato starch, 200 g of talc,
2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide are added and the mixture is compressed into 10,000 tablets of 100 mg each
Weight and 25 mg active ingredient content, if desired with
Partial notches can be provided for finer adjustment of the dosage.
b) From 250 g of 4- (5-chloro.2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of
10 g of stearic acid are made into granules which, after drying, are mixed with 56.60 g of colloidal silicon dioxide, 165 g.
Mix talc, 20 g potato starch and 2.50 g magnesium stearate and press into 10,000 sugar-coated tablets. These are then send with a concentrated syrup of 502.28 g of crystalline. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and contain 25 mg each
Active ingredient.
c) To produce 1000 capsules with 10 mg active ingredient content each, mix 10 g of 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride with 248 g of lactose, and evenly moisten the mixture with an aqueous solution of 2 g Gelatine and granulate it through a suitable sieve (e.g. Sieve III
PH.Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and poured evenly into
1000 size 1 hard gelatine capsules.
d) A suppository base is prepared from 2.5 g
1 methyl 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride and 167.5 g of Adeps solidus and pour 100 suppositories with 25 mg of active ingredient each.
e) A solution of 10.0 g of 4- (2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride in one liter of water is filled into 1000 ampoules and sterilized. One ampoule contains a 1% solution of 10 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to limit the scope of the invention in any way.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
81.0 g of 4- (2-beniofuranyl) pyridine are dissolved in 1.5 liters of ethanol and in the presence of 10.0 g of palladium-carbon (50 / zig) at a temperature between 70 "- 80" and an initial pressure of 80 bar hydrogenated. After 15 hours, 25.8 liters of hydrogen have been taken up. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is fractionally distilled in a high vacuum. The fraction which distills at 122 "- 129 and 0.10 Torr is 4- (2-benzofuranyl) piperidine. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from acetone at 228-2300.
The 4- (2-benzofuranyl) pyridine used as starting material can be prepared in the following way: a) 146.4 g of salicylaldehyde, 196.8 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 2 g of potassium iodide heated to 80-900 for 15 hours in 3 liters of dimethylformamide with stirring. The solution is then suction filtered and the filter material is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first with 1 liter of 2-n. Na trium hydroxide and then washed with 1 liter of water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The remaining crude o - [(4-pyridil) methoxyj-benzaldehyde is processed further without purification.
b) 290 g of o - [(4-pyridyl) methoxyj-benzaldehyde are heated for 30 minutes at 300 under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 3 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4 - (2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 132-133 ".
Example 2
11 g of 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 240 ml of methanol and in the presence of 5 g of rhodium-carbon catalyst (5%) at a temperature between 40 and 50 and an initial pressure of 4 bar hydrogenated. After 90 hours, 3.3 liters of hydrogen have been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is fractionally distilled in a high vacuum. The fraction distilling at 120-128 and 0.10 torr is 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine. The hydrochloride prepared from this with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from acetone at 220-222 ".
The 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine used as starting material can be prepared in the following way: a) 65.6 g 5-methoxysalicylaldehyde, 74 g 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 280 g potassium carbonate and 2 g of potassium iodide are heated to 100 "in 800 ml of dimethylformamide for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter material is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first washed with 500 ml of 2N sodium hydroxide solution and then with 1 liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine that remains melts after recrystallization from ethyl acetate at 123 ". The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate is recrystallized from ethyl acetate and then melts at 228".
Example 3
11 g of 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine are hydrogenated analogously to Example 2, giving 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine, which is converted into its hydrochloride analogously to Example 2.
The 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine used as starting material can be prepared in the following way: a) 106.5 g ortho-vanillin. 116 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride. 420 g of sodium carbonate and 2 g of sodium iodide are heated to 90-95 "for 15 hours in 1000 ml of dimethylformamide. The solution is then suction filtered and the filter material is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the residue in 1
Liters of chloroform dissolved. The organic phase is first with 500 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution and then washed with 1 liter of water. dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The evaporation residue is a mixture of methoxy-2-benzofuranyl) pyridine and 2 - [(4-pyridyl) methoxy xv] -3-methoxybenzaldehyde and is processed further without purification.
b) 140 g of the mixture obtained according to a) are heated to 250 for 4 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction, the 4 liters of methylene chloride, is 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization in ether, the compound melts at 138 to 141 ". The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 240-242".
Example 4
20 g of 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of ethanol and, in the presence of one equivalent of hydrogen chloride, 4 g of palladium-carbon (5%) at a temperature between 70-80 "and an initial pressure of 80 bar After 15 hours, the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in 500 ml of 10% aqueous methanesulphonic acid solution, and the acidic solution is extracted with ether.
The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% sodium hydroxide solution and extracted with 1 liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is fractionally distilled in a high vacuum. The fraction which distills at 120 to 125 and 0.1 torr is 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) piperidine, which, after recrystallization from pentane, melts at 51-53 ". This was prepared from it with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate Hydrochloride melts at 158-161 ".
By hydrogenating 20 g of 4- (6-methyl -2-benzofuranyl) -pyridine, 4- (6-methyl-2-benzofuranyl) -piperidine with a melting point of 123-125 and its hydrochloride with a melting point of 220 are obtained analogously - 221 ".
The starting materials can be prepared as follows: a) 173.8 g of 5-methylsalicylaldehyde, 210 g of 4- (chlorineethyl) - pyridine hydrochloride, 620 g of potassium carbonate and 7 g of potassium iodide are stirred in 1000 ml of dimethylformamide for 20 hours to 80 - 90 ". The solution is then filtered off with suction and the filter material is evaporated with 500 ml of dimethylformamide in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is washed first with 1 liter of sodium hydroxide solution and then with 1 liter of water and dried over sodium sulfate The oil that remains is a mixture of 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -5-methyl-benzyldehyde and 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine and is distilled in a high vacuum.
The fraction distilling at 170-1900 and 0.1 torr is dissolved in a little methylene chloride for further purification and chromatographed over 3 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from pentane, the compound melts at 160-1620.
In an analogous manner, using 173.8 g of 4-methylsalicylaldehyde, 4- (6-methyl-2-benzofuranyl) pyridine is obtained.
Example S.
112 g of 1-methyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 2.3 liters of methanol and in the presence of 11 g of platinum oxide at a temperature between 20-30 and hydrogenated under normal pressure. After 9 hours, 9.87 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the absorption of the theoretical amount of hydrogen. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little chloroform and chromatographed on 600 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is 1-methyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) piperidine.
This melts after recrystallization from hexane at 107 ". The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 260".
The starting material can be prepared in the following way: a) 210 g of 5-chlorosalicylaldehyde, 220 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 3.3 g of potassium iodide are heated to 80 "in 2 liters of dimethylformamide with stirring for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first twice with 1 liter of sodium hydroxide solution each time and then with Washed 1 liter of water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated The remaining, crude 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -5-chlorobenzaldehyde is processed further without purification.
b) 272 g of 2 - [(4-pyridyl) methoxyj-5-chlorobenzaldehyde are heated to 300 for 30 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 5 liters of methylene chloride is 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridine. The compound melts after recrystallization from ethanol at 132 to 133 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 265".
c) 142 g of 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 450 ml of methanol and stirred with 300 ml of methyl iodide at 40-45 "for 15 hours. The solution is then cooled to 0 and the precipitated salt is filtered off with suction. The filter material is washed with 500 ml of isopropanol.After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridinium iodide melts at 258-2600.
d) To a solution of 70 g of l-methyl-4- (5-chloro-2- benzofuranyl) pyridinium iodide in 500 ml of methanol, a solution of 70 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling, that the reaction temperature does not rise above 35. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.
The l-methyl-4- (5-chloro-2-benzo furanyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from hexane and then melts at 108 - 1180 which is prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate After recrystallization from ethyl acetate, the hydrochloride melts at 266 ".
Example 6
Analogously to Example 5, starting from 132 g of l-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine, l-methyl-4- (5-bromo-2- benzofuranyl) piperidine with a melting point of 116 to 119 and its hydrochloride with a melting point of 272-275 ".
The starting material is prepared by analogously to Example 5a) from 269 g of 5-bromosalicylaldehyde, the crude 2 - [(4-Pyri dyl) methoxy] -5-bromosalicylaldehyde and further starting from 320 g of this pipe product analogously to 5b) the 4- (5-Bromo-2-benzofuranyl) -pyridine of m.p. 156-158, then analogously to 5c) from 168 g of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -pyridine l-methyl-4- (5-bromo- 2-benzofuranyl) pyridinium iodide of melting point 266-270, and finally, analogously to 5d) from 78.2 g of the latter, 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1,2,3 , 6-tetrahydropyridine of m.p.
Example 7
22.0 g of 1-methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 220 ml of methanol and in the presence of 4 g of palladium-carbon catalyst (5 % Pd) hydrogenated at a temperature of 40-50 and under normal pressure. After 11 hours, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little chloroform and chromatographed on 400 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is 1-methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine. After recrystallization from hexane, this melts at 68 ". The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 282-284.
The starting material can be prepared in the following way: a) 29.4 g of 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 2a)] are dissolved in 250 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide for 15 hours at 40-45. The solution is then cooled to 200, stirred with activated charcoal and filtered through purified diatomaceous earth. The filtrate is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from isopropanol. The l-methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide obtained melts at 210-212 ".
b) To a solution of 44.3 g of l-methyl-4- (5-methoxy-2- benzofuranyl) pyridinium iodide in 350 ml of methanol, a solution of 40 g of sodium borohydride in 100 ml of water is added with stirring and external cooling added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 350. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.
The 1-methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from cyclohexane and then melts at 99-1010. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate after recrystallization from ethyl acetate melts at 2380.
Example 8
Analogously to Example 7, the hydrogenation of 24.7 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine gives 1-methyl-4- (5 , 6-dimethoxy-2-benzofuranyl) - piperidine of melting point 73-75,750 and from it the hydrochloride of melting point 228-2310; and by hydrogenating 22.0 g of 1-methyl-4- (6-methoxy- -2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydrupyridine, 1-methyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride from it, melting point 205 ".
The starting materials can be prepared as follows: a) Analogously to Example 7a) is obtained using
33.3 g of 4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) pyridine (prepared analogously to Example 2a)) the 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide of m.p. 268-270; and using 29.4 g of 4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine, which is prepared analogously to Example 2a), the
I -methyl 4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide.
b) Analogously to Example 7b), starting from 47.9 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide, 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2- benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine of m.p. 139-141 "and its hydrochloride of m.p. 234-236; and starting from 44.3 g of 1-methyl-4- (6-methoxy-2 -benzofuranyl) pyridinium iodide 1 -methyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine, the hydrochloride of which melts at 279 ".
Example 9
24.2 g of 1-methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 200 ml and in the presence of 4 g of palladium-carbon catalyst (5% Pd) hydrogenated at a temperature of 40-50 and under normal pressure. After 15 hours, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The 1-methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine melts after recrystallization from pentane at 76-78 ". The hydrochloride prepared from a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 172-173".
The starting material can be prepared in the following way: a) 60 g of 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine (cf. Example 3b) are dissolved in 750 ml of methanol and mixed with 150 ml of methyl iodide for 15 hours at 40-45 " The solution is then cooled to 0 and the crystals are filtered off with suction, The l-methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide thus obtained melts at 2190 after recrystallization from ethanol.
b) A solution of 40.0 g of sodium borohydride in 160 ml is added to a solution of 91.0 g of l-methyl-4- (7-methoxy-2- benzofuranyl) pyridinium iodide in 1500 ml of methanol with stirring and external cooling Water is added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 35 ". The solution is then stirred for 20 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of methylene chloride each time, and the methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and filtered The evaporation residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 900 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 3 liters of methylene chloride is the 1-methyl--4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine. After recrystallization from pentane, the free base melts at 89 to 92 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 246-248.
Example 10
28.5 g of 1-methyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 150 ml of methanol and in the presence of 60 g of Raney nickel at a temperature between 90 and 95 "and an initial pressure of 100 bar. After 15 hours, exactly the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The 1-methyl-4 - (5-methyl-2- Benzofuranyl) piperidine melts after recrystallization from hexane at 88-900. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 186-189 ".
Using 28.5 g of 1-methyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine, 1-methyl-4- (6-methyl-2 Benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride with a melting point of 222 ".
The starting materials can be prepared from the compounds of Example 4a) in the following way: a) 80 g of 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 150 ml of methanol and mixed with 150 ml of methyl iodide for 15 hours at 40-450 touched. The solution is then cooled to 0 and the precipitated salt is filtered off with suction. The filter Xut is washed with 500 ml of ethanol. After recrystallization from methanol, the l-methyl-4- (5-methyl-2-benofuranyl) pyridinium iodide melts at 198-200.
The l-methyl-4- (6-methyl-2-benzo uranyl) pyridinium iodide is obtained analogously.
b) To a solution of 125 g of 1-methyl-4 (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide in 750 ml of methanol, a solution of 60 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise in this way, stirring and external cooling that the reaction temperature does not rise above 35. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The resulting 1-methyl-4- (5-methyl-2-ben: ofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine is recrystallized from diisopropyl ither and melts at 1020. The sydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate after recrystallization from ethyl acetate melts> egg 243 ".
1-methyl-4- (6-methyl-2-benzouranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyndine, the hydrochloride of which melts at! 640, is obtained analogously.
Example 11
26.0 g of 1-methyl-4- (naphtho [2, lb] furan-2-yl) -1,2,3,6-tetra- hydropyridine are dissolved in 300 ml of methanol and, in the presence of 3 g of palladium Carbon catalyst (5% Pd) hydrogenated at a temperature between 40 and 500 and under normal pressure. After 2 hours, 2.27 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the theoretical hydrogen consumption. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is l-methyl-4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) piperidine.
After recrystallization from pentane, this melts at 83 to 85 ". The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 243".
The starting material can be prepared as follows: a) 83.4 g of 2-hydroxynaphthaldehyde, 79.3 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 300 g of potassium carbonate and 2.5 g of potassium iodide are stirred in 800 ml of dimethylformamide The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first mixed twice with 1 liter of 2N Sodium hydroxide solution and then washed with 1 liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -1-naphthaldehyde which remains is processed further without purification.
b) 93.0 g of 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -1-naphthaldehyde are heated to 3000 for 30 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 3 liters of methylene chloride is 4- (naphtho [2, 1 -b] furan-2-yl) pyridine. After recrystallization from ethyl acetate, the compound melts at 137-1390. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 295-300 after recrystallization from ethyl acetate.
c) 51.0 g of 4- (naphtho [2,1 -b] furan-2-yl) pyridine are dissolved in 750 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide for 20 hours at 40-45 ". The solution is then dissolved 00 is cooled and the precipitated salt is filtered off with suction and washed with 150 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the l-methyl-4 (naphtho- [2.1b] furan-2-yl) pyridinium iodide obtained melts at 310-350 (below Decomposition).
d) A solution of 27.0 g is added to a solution of 65.5 g of 1-methyl-4 (naphtho [Z 1-b] furan-2-yl) pyridinium iodide in 900 ml of methanol with stirring and external cooling Sodium borohydride in 110 ml of water was added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 30. The solution is then stirred for a further 15 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The oil thus obtained is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 1 kg of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fractions eluted with 2 liters of methylene chloride contain the 1-methyl-4- (naphtho [2, 1 -b] furan-2-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine.
The free base is recrystallized from hexane and melts at 120-1220. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 277 ".
Example 12
77.5 g of 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 200 ml of methanol and, after adding 53 ml of 4.56% (w / v ) methanolic hydrogen chloride solution (corresponding to one equivalent of HCl) and 0.9 g of palladium-carbon (53'zig) hydrogenated at a temperature between 20-300 and under normal pressure. After 17 hours, 1.36 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the theoretical hydrogen consumption for one equivalent. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.
The residue is 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) piperidine. After recrystallization from hexane, this melts at 77-790. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 217-218 ".
The starting material can be prepared in the following way: a) 99 g of 4- (2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example lb)] are dissolved in 1600 ml of methanol and refluxed with 120 g of benzyl bromide for 15 hours. The solution is then cooled to 20, stirred with 50 g of activated charcoal for 10 minutes and filtered through purified diotomal earth. The filtrate is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from acetone.
The 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) pyridinium bromide obtained melts at 213-2150i b) To a solution of 75 g of 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) pyridinium bromide in 500 ml A solution of 75 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise to methanol with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not rise above 350. The mixture is then stirred at room temperature for a further 20 hours.
The methanol is then evaporated in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The l-benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine thus obtained melts after recrystallization from diethyl ether at 138 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from acetone. Isopropanol at 237-238 ".
Example 13
Analogously to Example 12, 1-ethyl-4- (2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine is obtained from 61 g of 1-ethyl-4- (2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of mp. 198, and from 68 g of 1- (cyclopropylmethyl) -4- (2'-benzofuranyl) - -i, 2,3,6-tetrahydropyridine 1 - (cyclopropylmethyl) -4. (2- -benzofuranyl) -piperidine of m.p. . 68 "and its hydrochloride of m.p. 223-2250.
The raw materials are produced as follows:
Analogously to Example 12a), using 110 g of ethyl iodide, 1-ethyl-4- (2-benwfuranyl) -pyridinium iodide is obtained, and from 72 g of the latter, analogously to b), l-ethyl-4- (2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine, and using 95 g of cyclopropylmethyl bromide, I - (cyclopropylmethyl) -4- (2-benzofuranyl) pyridinium bromide, and from 67.5 g of the latter analogously to b ) 1- (cyclopropylmethyl) -4- (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine.
Example 14
50.5 g of l-methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 500 ml of methanol and in the presence of 1 g of platinum oxide at a temperature between 20 and 30 and hydrogenated under normal pressure. After 31 hours, 4.98 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the absorption of the theoretical amount of hydrogen. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and chromatographed on 800 g of aluminum oxide (neutral, activity II). The first fraction eluted with 3 liters of methylene chloride is l-methyl.4- (3-methyl-2-benzofuranyl) piperidine.
The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 228-2300.
The starting material can be prepared in the following way: a) 64.0 g of o-hydroxyacetophenone, 64.6 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 250 g of sodium carbonate and 3 g of potassium iodide are dissolved in 1 liter of dimethylformamide for 20 hours with stirring 1200 heated. The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with 500 ml of dimethylformamide. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first twice with 1 liter of 2-n. Sodium hydroxide solution and then washed with 1 liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4-pyridyl) methoxy] acetophenone that remains is processed further without further purification.
b) 80 g of 2 - [(4-pyridyl) methoxyj-acetophenone are heated to 300 for 40 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 1000 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 1.5 liters of methylene chloride is 4- (3-methyl-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 55-57 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 280".
c) 56.0 g of 4- (3-methyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of methanol and stirred with 75 ml of methyl chloride for 20 hours at 40-450. The solution is then cooled to 0 and the precipitated salt is filtered off with suction. The filter material is washed with ethanol. After recrystallization from methanol, the 1-methyl-4- (3-methyl-2-benzo furanyl) pyridinium iodide melts at 236-238 ".
d) A solution of 70.0 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added to a solution of 100.0 g of 1-methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide in 500 ml of methanol with stirring and external cooling added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 35. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The evaporation residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 1000 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 1 liter of methylene chloride is 1-methyl-4- (3-methyl -2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. The compound melts after recrystallization from pentane at 56-58 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 284-286".
Example 15
88.8 g of 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine [cf. Example l2b) j are dissolved in 900 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 9.0 g of palladium-carbon (5% Pd) at a temperature between 30 and 40 and under normal pressure. After 22 hours, 12.2 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the theoretical hydrogen consumption for two equivalents. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is fractionally distilled in a high vacuum. The fraction distilling at 108-110 and 0.06 Torr is 4- (2-benzofuranyl) piperidine, identical to the compound described in Example 1.
Example 16
Analogously to Example 15, 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) is obtained by hydrogenating 99.8 g of 1-benzyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine ) -piperidine of m.p.
77-78 "(from hexane) and its hydrochloride with a melting point of 252 to 254", and by hydrogenating 113 g of l-benzyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) - 1,2,3,6 tetrahydropyridine 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 268 ".
The starting materials are prepared as follows: a) Analogously to Example 12a), starting from 116 g of 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 5a) and Sb)] the l-benzyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridinium bromide and starting from 139 g of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine (cf. Example 6 ) produced 1-benzyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridinium bromide.
b) Analogously to Example 12b), 1 -benzyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) -1 is obtained by reducing 82 g of 1-benzyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridinium bromide , 2,3,6.tetrahydropyridine and, by reducing 91.5 g of 1-benzyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridinium bromide, 1 -benzyl-4- (5-bromo -2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridine.
Example 17
Analogously to Example 15, by hydrogenation of 93 l-benzyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine, 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) piperidine is obtained from m.p. 51 to 530 (from pentane) and its hydrochloride from m.p. 158 to 161; and by hydrogenating 93 g of 1-benyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine, 4- (6-methyl-2-benzofuranyl) piperidine of m.p. - 1250 and its hydrochloride of m.p. 220-221 ".
The starting materials are prepared as follows: a) Analogously to Example 12a), starting from 106 g of 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 4a)] the l-benzyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium bromide, and starting from 106 g of 4- (6-methyl-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 4b)] the l-benzyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium bromide was prepared.
b) Analogously to Example 12b), 1-benzyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) is obtained by reducing 78 g of 1-benzyl-4- (5-m ethyl-2-benzofuranyl) pyridinium bromide ) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, and by reducing 78 g of l-benzyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) -pyridinium bromide l-benzyl-4- (6-methyl -2-benzofuranyl) - 1,2,3,6 tetrahydropyridine.
Example 18
Analogously to Example 15, by hydrogenating 98 g of l-benzyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 220-222 (from acetone).
The starting material is prepared as follows: a) Analogously to Example 12a), starting from 114 g of 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 2a) j the l-Benzyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) -pyridinium-bromid prepared.
b) Analogously to Example 12b), the reduction of 81.5 g of I-benzyl-4- (5-m 1 benzyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridinium bromide gives l-benyl-4 - (5-methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6, - -tetrahydropyridine.
Example 19
Analogously to Example 15, the hydrogenation of 104 g of I-benzyl-4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine gives 4- (naphtho [2 , 1-b] furan-2-yl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 225 (from ethyl acetate).
The starting material is prepared as follows: a) Analogously to Example 12a), starting from 124 g of 4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) pyridine [cf. Example IIIa)] the I-benzyl-4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) -py prepared.
c) Analogously to Example 12b), by reducing 85 g of 1-benzyl-4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) pyridinium bromide, 1-benzyl-4- (naphtho [2, Ib] furan-2-yl) -1,2,3, o-tetrahydropyridine.
Example 20
Analogously to Example 5, using 104.5 g of 1-methyl-4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1-methyl-4- (5-fluoro -2) is obtained -benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride with a melting point of 227-228, and using 118 g of 1-methyl-4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6 Tetrahydropyridine l-methyl -4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride with a melting point of 227 ".
The starting materials are obtained by first a) analogously to Example 9a) and b) using 187.5 g of 5-fluorosalicylaldehyde or 228 g of 4-methyl-5-chlorosalicylaldehyde 4- (5 -fluoro-2-benzofurany1) pyridine or
the 4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) -pyndin produces.
b) Analogously to Example 5c), using 132 g of 4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) pyridine or 150 g of 4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) pyridine, 1-methyl is obtained -4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide or 1-methyl-4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) - pyridinium iodide.
c) Analogously to Example 5d), l-methyl-4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) -1.2 is finally obtained from 66.8 g or 72.5 g of the first or second of the aforementioned pyridinium iodides , 3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride of m.p.
252 ", or the 1-methyl-4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride of mp.
262-2650.
Example 21
Analogously to Example 2, using 10.4 g of 4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 20a)] 4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride from it with a melting point of 2350, and using 11.9 g of 4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) pyridine [cf. Example 20a)] 4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride with a melting point of 1900.