DE60015844T2 - Pyridine and piperidine derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases - Google Patents

Pyridine and piperidine derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases Download PDF

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Abstract

Pyridine and piperidine derivatives (I) are new. Pyridine and piperidine derivatives of formula (I), their enantiomers and diastereoisomers, acid and base salts, are new. A = pyridine, pyridinium, or piperidine; R2 = H; R3 = OH, or together with R2 forms oxo; R4 = phenyl, naphthyl or heteroaryl (all optionally substituted); R1 = H or R1 - R4, together with the two C atoms to which they are attached, form a 6C ring, or R1 and R2 form a bond, in which case R3 is a 5- or 6-membered heterocycle linked through N and which may contain a further hetero atom (O, N, S); R5 = a 5-6 membered heterocycle linked through N optionally containing a hetero atom (O, N, S), or a group of formula (II); R'1-R'4 = have the same meanings as R1-R4, or they may be H, in which case R4 is not unsubstituted phenyl, naphthyl, or heteroaryl; R6 = H, 1-6C alkyl or absent; with the provisos that (a) when A = piperidine, R2-R3 form oxo, R5 = H, and R6 =H or is absent, then R4 is other than phenyl substituted by one group OH, alkoxy, CF3, or halogen other than Br, or by more than one group OH and alkoxy, (b) when R2 = H, R3 = OH, R5 = H, R6 = H or is not there, then R4 is not phenyl substituted by one Cl, OH, alkoxy or alkyl group, or by more than one OH or alkoxy group and (c) (I) is not 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(2-pyridinyl) ethanol or 2-(2-pyridinyl) cyclohexanone.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Pyridin- oder Piperidin-Verbindungen, das Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Mittel zur Behandlung von mnemokognitiven Störungen und von Schmerzen.The The present invention relates to novel substituted pyridine or Piperidine compounds, the process for their preparation, they containing pharmaceutical preparations and their use as a means of treating mnemocognitive disorders and pain.

Das Altern der Bevölkerung durch Erhöhung der Lebenserwartung führt parallel zu einem starken Anwachsen von kognitiven Störungen, welche mit dem normalen Altern des Gehirns oder dem pathologischen Altern des Gehirns als Folge von neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimerschen Krankheit, verbunden sind.The Aging of the population by raising the life expectancy leads parallel to a strong growth of cognitive disorders, which with normal brain aging or pathological aging of the brain as a result of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease.

Die Mehrzahl der heute zur Behandlung von mit dem Altern verknüpften kognitiven Störungen verwendeten Substanzen wirkt auf eine Begünstigung der zentralen cholinergischen Systeme entweder direkt, wie im Fall von Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Tacrin, Donepezil) oder cholinergischen Agonisten (Nefiracetam) oder indirekt wie im Fall der neurotropen Mittel (Piracetam, Pramiracetam) oder Gehirngefäß-erweiternden Mitteln (Vinpocetin).The Most of today's cognitive treatment of aging disorders used substances acts on favoring the central cholinergic Systems either directly, as in the case of acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, donepezil) or cholinergic agonists (Nefiracetam) or indirectly as in the case of neurotropic agents (piracetam, pramiracetam) or brain vessel dilating Means (Vinpocetine).

Neben ihren kognitiven Wirkungen besitzen die Substanzen, die direkt auf die zentralen cholinergischen Systeme einwirken, häufig auch analgetische Wirkungen, jedoch auch hypothermisierende Wirkungen, welche nachteilig sein können.Next their cognitive effects are possessed by the substances that are directly on the central cholinergic systems interact, often too analgesic effects, but also hypothermic effects, which may be disadvantageous.

Es wäre daher von besonderem Interesse, neue Verbindungen zu synthetisieren, die dazu in der Lage sind, den mit dem Altern verknüpften kognitiven Störungen entgegenzutreten und/oder die kognitiven Prozesse zu verbessern, und die weiterhin analgetische Wirkungen besitzen, jedoch frei sind von einer hypothermisierenden Wirkung.It would be therefore of particular interest to synthesize new compounds that are able to counteract the cognitive disorders associated with aging and / or to improve the cognitive processes, and those that continue have analgesic effects, but are free from hypothermic Effect.

Aus der Literatur sind bereits substituierte Piperidin-Verbindungen bekannt, die als Syntheseprodukte und/oder Alkaloide beschrieben werden (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (3) (1991), S. 611–616; Heterocycles, 23 (4) (1985), S. 831–834; Can. J. Chem, 74 (12) (1996), S. 2444–2453). Andere Derivate, die als Nicotin-Liganden wirken, können für die Behandlung von kognitiven Störungen eingesetzt werden ( WO 9824765).Out The literature already contains substituted piperidine compounds known, which are described as synthesis products and / or alkaloids J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (3) (1991), pp. 611-616; Heterocycles, 23 (4) (1985), pp. 831-834; Can. J. Chem, 74 (12) (1996), pp. 2444-2453). Other derivatives that can act as nicotine ligands for the Treatment of cognitive disorders can be used (WO 9824765).

Substituierte Pyridin-Verbindungen werden weiterhin im Hinblick auf ihre Synthese (J. Chem. Soc., Dalton Trans., (6) (1998), S. 917–922) oder ihre Wechselwirkungen im Bereich von Metallkomplexen beschrieben (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (19) (1987), S. 1457–1459; J. Am. Chem. Soc., 107 (4) (1985), S. 917–925).substituted Pyridine compounds will continue to be used in their synthesis (J. Chem. Soc., Dalton Trans., (6) (1998), p. 917-922) or their interactions in the field of metal complexes described (J. Chem. Soc., Chem. Commun., (19) (1987), pp. 1457-1459; At the. Chem. Soc., 107 (4) (1985), pp. 917-925).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und besitzen im Hinblick auf die Pharmakologie besonders interessante Wirkungen.The Compounds of the present invention are novel and have the With regard to pharmacology, particularly interesting effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der

Figure 00020001
in er:

  • – A für Pyridin, Pyridinium oder Piperidin steht,
  • – R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeuten oder R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden,
  • – R4 eine substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellt,
  • – R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • oder R1 und R4 gemeinsam mit den beiden sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Ring mit 6 Kohlenstoffatomen bilden,
  • oder R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden, wobei in diesem Fall R3 einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält, der ein Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, bedeutet,
  • – R5
  • – einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder und ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Ring A gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann,
  • – eine Gruppe der Formel (II):
    Figure 00020002
    in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Werte aufweisen können wie R1, R2, R3 bzw. R4,
  • wobei R'4 auch eine nichtsubstituierte Phenylgruppe darstellen kann,
  • – oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in diesem Fall R4 nicht eine nichtsubstituierte Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt,
  • – R6 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe R6 in Abhängigkeit von der Art des Rings A vorhanden oder nicht vorhanden sein kann,
  • mit der Maßgabe, daß man unter einer Heteroarylgruppe jede monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, die 5 bis 10 Kettenglieder und 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, versteht,
  • mit der Maßgabe, daß der Begriff "substituiert" in bezug auf die Begriffe «Phenyl», «Naphthyl», oder «Heteroaryl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Mercapto, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylthio, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Hydroxy oder Halogenatomen substituiert sein können,
  • mit der weiteren Maßgabe, daß:
  • – wenn R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 von einer Phenylgruppe verschieden ist, die substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, CF3 und einem Halogenatom mit Ausnahme des Bromatoms, wenn A Piperidin bedeutet, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy,
  • – wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 verschieden ist von einer Phenylgruppe, die substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy,
  • – die Verbindung der Formel (I) nicht 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Pyridinyl)-cyclohexanon, noch 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Piperidinyl)-cyclohexanol, noch 2-(Pyrid-2-yl)-1-(4-di-methylaminophenyl)-ethanol darstellt,
  • deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
The present invention particularly relates to the compounds of
Figure 00020001
in he:
  • A is pyridine, pyridinium or piperidine,
  • R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydroxy group or R 2 and R 3 together form an oxo group,
  • R 4 represents a substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group or an optionally substituted heteroaryl group,
  • R 1 represents a hydrogen atom,
  • or R 1 and R 4, together with the two carbon atoms carrying them, form a ring of 6 carbon atoms,
  • or R 1 and R 2 form an additional bond, in which case R 3 contains a heterocycle containing 5 to 6 chain members containing a nitrogen atom through which it is attached, and another heteroatom selected from sulfur, oxygen or nitrogen may contain
  • - R 5
  • A heterocycle containing 5 to 6 chain members and a nitrogen atom via which it is bonded to the ring A and which may contain another heteroatom selected from sulfur, oxygen or nitrogen,
  • A group of formula (II):
    Figure 00020002
    in which R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 can have the same values as R 1 , R 2 , R 3 or R 4 ,
  • where R ' 4 can also represent a unsubstituted phenyl group,
  • - or a hydrogen atom, in which case R 4 does not represent an unsubstituted naphthyl group or a heteroaryl group,
  • R 6 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group, it being possible for the group R 6 to be present or absent, depending on the type of ring A,
  • with the proviso that by a heteroaryl group is meant any monocyclic or bicyclic aromatic group containing 5 to 10 chain members and 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur,
  • with the proviso that the term "substituted" with respect to the terms "phenyl", "naphthyl", or "heteroaryl" means that these groups are represented by one or more similar or different groups selected from straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, mercapto, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkylthio, amino, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkylamino, straight-chain or branched chain branched di- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -polyhaloalkyl, hydroxy or halogen atoms,
  • with the further proviso that:
  • When R 2 and R 3 together form an oxo group, R 5 represents a hydrogen atom and R 6 represents a hydrogen atom or is absent, then R 4 is different from a phenyl group substituted by a group selected from hydroxy, alkoxy, CF 3 and a halogen atom, with the exception of the bromine atom, when A is piperidine, or by a plurality of groups selected from hydroxy and alkoxy,
  • When R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydroxy group, R 5 is a hydrogen atom and R 6 is a hydrogen atom or is absent, then R 4 is different from a phenyl group substituted by a chlorine atom or a group selected from Hydroxy, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy and straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, or by a plurality of groups selected from hydroxy and alkoxy,
  • The compound of the formula (I) is not 1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2- (2-pyridinyl) -ethanol, nor 2- (2-pyridinyl) -cyclohexanone, nor 1- (4- Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) ethanol, nor 2- (2-piperidinyl) cyclohexanol, nor 2- (pyrid-2-yl) -1- (4-dimethylaminophenyl) ethanol,
  • their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, Oxalsäure, etc....When pharmaceutically acceptable acids you can in non-limiting Call way: hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, phosphorous acid, Acetic acid, Trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulfonic, camphorsic, oxalic, etc ....

Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...When pharmaceutically acceptable bases may be mentioned in non-limiting Sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, Etc...

Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe

Figure 00040001
eine Pyridinylgruppe, eine N-Methylpyridiniumgruppe, eine Piperidinylgruppe oder eine N-Methylpiperidinylgruppe bedeutet.The preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) wherein the group
Figure 00040001
a pyridinyl group, an N-methylpyridinium group, a piperidinyl group or an N-methylpiperidinyl group.

Die bevorzugten Substituenten R4 sind die mit einem Halogenatom, vorzugsweise einem Bromatom, substituierte Phenylgruppe.The preferred substituents R 4 are the phenyl group substituted with a halogen atom, preferably a bromine atom.

In vorteilhafter Weise betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I), bei denen R5 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (II) bedeutet.The invention advantageously relates to the compounds of the formula (I) in which R 5 denotes a hydrogen atom or a group of the formula (II).

Die bevorzugten Gruppen R2 und R3 sind jene, bei denen R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten oder bei denen R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe darstellen.The preferred groups R 2 and R 3 are those in which R 2 and R 3 together represent an oxo group or in which R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a hydroxy group.

Noch weiter bevorzugt betrifft die Erfindung die folgenden Verbindungen der Formel (I):

  • – 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon,
  • – (R)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon,
  • – (S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon,
  • – 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol,
  • – (S,S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol,
  • – (R,R)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol,
  • – 1-Methyl-2-[2oxo-2-((4-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid.
Even more preferably, the invention relates to the following compounds of the formula (I):
  • - 1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanone,
  • - (R) -1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanone,
  • - (S) -1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanone,
  • 1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol,
  • - (S, S) -1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol,
  • - (R, R) -1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol,
  • - 1-methyl-2- [2oxo-2 - ((4-bromophenyl) -ethyl] -pyridinium iodide.

Die Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie die Additionssalze der bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base sind integraler Bestandteil der Erfindung.The Enantiomers and diastereoisomers and the addition salts of preferred compounds of the invention with a pharmaceutical acceptable acidity or base are integral to the invention.

Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (III) verwendet:

Figure 00040002
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, welche man mit Mitteln, wie beispielsweise Alkyl-p-toluolsulfonat oder Alkyl-trifluormethansulfonat, alkyliert zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
Figure 00050001
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R'6 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt und Y– beispielsweise eine p-Toluolsulfonat- oder Trifluormethansulfonat-gruppe darstellt,
welche man mit einer oder zwei gleichartigen oder verschiedenen Verbindungen der Formel (V) umsetzt:
Figure 00050002
in der Ra und Rb zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält und der zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (VI):
Figure 00050003
in der R4 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Verbindungen der Formel (V) eine Gruppe der Formel (VI) enthält,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00050004
in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und Y– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b (in der R'a und R'b sämtliche Werte von Ra bzw. Rb annehmen können) oder eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
Figure 00060001
in der R'a, R'b, R'1 und R'4 sämtliche Werte von Ra, Rb, R1 bzw. R4 annehmen können,
wobei die Verbindung der Formel (I/a) der Einwirkung von Wasserstoffsäuren, wie HCl, HBr oder HI, oder der Einwirkung von Ammoniumsalzen, wie NH4 +PF6 – unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a'):
Figure 00060002
in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y'– ein Halogenidion oder eine Gruppe PF6 – darstellt,
welche Verbindung der Formel (I/a') mit Hilfe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00060003
in der R1, R4, R'6 und Y'– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt:
Figure 00060004
in der R'1 und R'4 sämtliche Werte von R1 bzw. R4 annehmen können,
wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a') und (I/b) die Verbindung der Formel (I/c) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00060005
in der R1, R4 und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Y"– eine Gruppe Y– oder Y'– bedeutet, wie sie oben definiert worden sind, R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder R2a und R1 eine zusätzliche Bindung bilden und in diesem Fall R3a eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, bedeutet und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b oder eine Gruppe der Formel (IX) darstellt:
Figure 00070001
in der R'1, R'2a, R'3a und R'4 sämtliche Bedeutungen von R1, R2a, R3a bzw. R4 annehmen können,
welche durch Einwirkung von NaI in das entsprechende Iodsalz umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00070002
in der R1, R2a, R3a, R4, R'6 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche
– entweder einer katalytischen Hydrierung über beispielsweise Platinoxid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00070003
in der R1, R2a, R3a, R4, X"' und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
– oder der Einwirkung eines Pyridiniumsalzes unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00070004
in der R1, R2a, R3a, R4 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch katalytische Hydrierung hydriert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00080001
in der R1, R2a, R3a, R4 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4, unterworfen werden können zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00080002
in der A, R1, R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (X) darstellt:
Figure 00080003
in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Verbindung der Formel (I/h) in Form der reinen Enantiomeren erhalten werden kann ausgehend von den Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, unter Verwendung eines Katalysators für die asymmetrische Reduktion, wie (R,R)-(–)- oder (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert.-butylsalicyliden-1,2-cyclohexan-diaminomangan(III)-chlorid, welche Verbindungen der Formel (I/a) bis (I/h), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden können, welche gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.The invention further extends to the process for the preparation of the compounds of the formula (I), which is characterized in that the starting compound used is a compound of the formula (III):
Figure 00040002
in which X denotes a hydrogen atom or a fluorine atom which is alkylated with agents such as, for example, alkyl p-toluenesulfonate or alkyl trifluoromethanesulfonate, to give the compound of the formula (IV):
Figure 00050001
in which X has the abovementioned meanings, R ' 6 represents a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group and Y - represents, for example, a p-toluenesulfonate or trifluoromethanesulfonate group,
which is reacted with one or two identical or different compounds of the formula (V):
Figure 00050002
wherein R a and R b together with the nitrogen atom bearing them form a heterocycle containing 5 to 6 chain members and which may contain, in addition to the nitrogen atom, another heteroatom selected from sulfur, oxygen and nitrogen, and R c represents a hydrogen atom or a group of the formula (VI):
Figure 00050003
in which R 4 and R 1 have the abovementioned meanings, with the proviso that at least one of the compounds of the formula (V) contains a group of the formula (VI),
for the formation of the compound of the formula (I / a), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00050004
in which R 1 , R 4 , R a , R b , R ' 6 and Y - have the abovementioned meanings and X' is a hydrogen atom, a group -NR ' a R' b (in which R ' a and R' b all values of R a or R b can assume) or a group of the formula (VII) represents:
Figure 00060001
in which R ' a , R' b , R ' 1 and R' 4 can assume all values of R a , R b , R 1 or R 4 ,
wherein the compound of formula (I / a) can be subjected to the action of hydrogen acids, such as HCl, HBr or HI, or the action of ammonium salts, such as NH 4 + PF 6 - to form the compound of formula (I / a ') :
Figure 00060002
in which R 1 , R 4 , R a , R b , R ' 6 and X' have the abovementioned meanings and Y ' - a halide ion or a group PF 6 - is
which compound of the formula (I / a ') can be hydrolyzed by means of a concentrated hydrochloric acid solution to form the compound of the formula (I / b), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00060003
in which R 1 , R 4 , R ' 6 and Y' - have the abovementioned meanings and X "is a hydrogen atom, a group -NR ' a R' b , as defined above, or a group of the formula (VIII ) represents:
Figure 00060004
in which R ' 1 and R' 4 can assume all values of R 1 or R 4 ,
wherein the compounds of the formulas (I / a), (I / a ') and (I / b) form the compound of the formula (I / c), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00060005
in which R 1 , R 4 and R ' 6 have the meanings given above, Y " - a group Y - or Y' - means they have been defined above, R 2a and R 3a together form an oxo group, or R 2a and R 1 form an additional bond and in this case R 3a is a group -NR 'a R' b as defined hereinbefore, means and X "'represents a hydrogen atom, a group -NR' a R ' b or a group of the formula (IX):
Figure 00070001
in which R ' 1 , R' 2a , R ' 3a and R' 4 can assume all the meanings of R 1 , R 2a , R 3a or R 4 ,
which is converted by the action of NaI in the corresponding iodine salt to form the compound of formula (I / d), a special case of the compounds of formula (I):
Figure 00070002
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 , R ' 6 and X "' have the meanings given above, which
Either subjected to a catalytic hydrogenation via, for example, platinum oxide to form the compound of the formula (I / e), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00070003
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 , X "'and R' 6 have the meanings given above,
- or the action of a pyridinium is subjected to the formation of the compound of formula (I / f), a special case of the compounds of formula (I):
Figure 00070004
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 and X "'have the meanings given above, which can be hydrogenated by catalytic hydrogenation to form the compound of formula (I / g), a special case of the compounds of formula (I ):
Figure 00080001
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 and X "'have the meanings given above,
which compounds of the formulas (I / b) and (I / c) to (I / g) in which R 2a and R 3a together form an oxo group may be subjected to the action of a reducing agent such as NaBH 4 to form the Compound of the formula (I / h), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00080002
in which A, R 1 , R 4 and R 6 have the meanings given above and X "'represents a hydrogen atom, a group -NR' a R ' b , as defined above, or a group of the formula (X) :
Figure 00080003
in which R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 have the meanings given above,
wherein the compound of formula (I / h) can be obtained in the form of the pure enantiomers starting from the compounds of formulas (I / b) and (I / c) to (I / g) in which R 2a and R 3a are taken together form an oxo group using an asymmetric reduction catalyst such as (R, R) - (-) - or (S, S) - (+) - N, N'-bis (3,5-di-tert. butylsalicylidene-1,2-cyclohexanediaminomangan (III) chloride, which compounds of formula (I / a) to (I / h), which constitute the entirety of the compounds of the invention, can be purified by a classical separation method which if desired, may be converted into their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and which may optionally be separated into their isomers by a classical separation method.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, analgetische Wirkungen und Wirkungen, die die kognitiven Prozesse erleichtern, welche sie nützlich machen bei der Behandlung von Schmerzen und kognitiven Störungen, die mit dem Altern des Gehirns und neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoff-Krankheit und frontalen und subkortikalen Dementien verknüpft sind.The Compounds of the invention besides the fact that they are are new, analgesic effects and effects that the cognitive Facilitate processes that make them useful in the treatment of pain and cognitive disorders, those with brain aging and neurodegenerative diseases, like Alzheimer's disease, Parkinson's disease, of Pick's disease, Korsakoff's disease and frontal and linked to subcortical dementia are.

Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen etc.The Invention further extends to pharmaceutical preparations, which as active ingredient at least one compound of formula (I) together with one or more inert, non-toxic and suitable carrier materials contain. As inventive pharmaceutical Preparations may be mentioned in particular those for administration on oral, parenteral (intravenous or subcutaneous) or nasal Suitable routes, simple or sugar-coated tablets, sublingual tablets, Gel capsules, comprettes, suppositories, creams, ointments, skin gels, injectable preparations, drinkable suspensions etc.

Die nützliche Dosierung wird in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten ausgewählt. Diese Dosierung variiert von 0,01 mg bis 1 g täglich bei einer oder mehreren Gaben.The useful Dosage becomes dependent on the nature and severity of the disease, the route of administration and the age and weight of the patient. These Dosage varies from 0.01 mg to 1 g daily at one or more Gifts.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.The The following examples illustrate the invention, but without it restrict in any way.

Die folgenden Herstellungsbeispiele führen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen oder zu für die erfindungsgemäße Herstellung nützlichen Synthesezwischenprodukten.The The following preparation examples lead to the compounds according to the invention or too for the preparation according to the invention useful Synthesis intermediates.

Herstellungsbeispiel 1: 2-Fluor-1-methylpyridinium-4-methylbenzolsulfonatProduction Example 1 2-fluoro-1-methylpyridinium-4-methylbenzenesulfonate

Man vermischt 10 mMol 2-Fluorpyridin und 10 mMol 4-Methyl-benzolsulfonsäuremethylester in einem 50 ml-Kolben und rührt während 6 Stunden bei 70°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Das in Form eines weißen Feststoffs erhaltene Salz wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.you mixed 10 mmol of 2-fluoropyridine and 10 mmol of 4-methyl-benzenesulfonate in a 50 ml flask and stir while 6 hours at 70 ° C under a nitrogen atmosphere. That in the form of a white one Solid salt obtained without further purification in the following Level used.

Herstellungsbeispiel 2: 1-(1-Phenylvinyl)-pyrrolidinProduction Example 2 1- (1-phenylvinyl) -pyrrolidine

Man erhitzt 100 g eines Molekularsiebs während 8 Stunden auf 500°C und gibt dann eine Mischung aus 20 mMol Acetophenon und 22 mMol Pyrrolidin in 200 ml wasserfreiem Ether zu. Man rührt das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur, bis man bei dem Infrarotspektrum der überstehenden Flüssigkeit kein freies Keton (C=O 1689 cm–1) feststellt, jedoch eine maximale Absorption für das Enamin (C=C-N 1600 cm–1). Anschließend filtriert man das Medium und wäscht das Molekularsieb mit Ether. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den rohen Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck.
Siedepunkt: 110°C / 2 mmHg100 g of a molecular sieve are heated to 500 ° C. for 8 hours, and then a mixture of 20 mmol of acetophenone and 22 mmol of pyrrolidine in 200 ml of anhydrous ether is added. The reaction medium is stirred at room temperature until no free ketone (C = O 1689 cm -1 ) is detected in the infrared spectrum of the supernatant liquid, but a maximum absorption for the enamine (C = CN 1600 cm -1 ). Then the medium is filtered and the molecular sieves are washed with ether. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the crude residue is purified by distillation under reduced pressure.
Boiling point: 110 ° C / 2 mmHg

Man erhält die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 bis 11 nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 2.you receives the compounds of Preparation Examples 3 to 11 according to the procedure of Preparation Example 2.

Herstellungsbeispiel 3: 4-(1-Phenylvinyl)-morpholinProduction Example 3 4- (1-phenylvinyl) morpholine

Siedepunkt: 125°C / 2 mmHgBoiling point: 125 ° C / 2 mmHg

Herstellungsbeispiel 4: 1-[1-(4-Methylphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 4 1- [1- (4-methylphenyl) -vinyl] -pyrrolidine

Siedepunkt: 135°C / 10 mmHgBoiling point: 135 ° C / 10 mmHg

Herstellungsbeispiel 5: 1-[1-(4-Methoxyphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 5: 1- [1- (4-methoxyphenyl) vinyl] pyrrolidine

Siedepunkt: 160°C / 0,4 mmHgBoiling point: 160 ° C / 0.4 mmHg

Herstellungsbeispiel 6: 1-[1-(4-Chlorphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 6: 1- [1- (4-chlorophenyl) vinyl] pyrrolidine

Siedepunkt: 125°C / 10 mmHgBoiling point: 125 ° C / 10 mmHg

Herstellungsbeispiel 7: 1-[1-(4-Bromphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 7: 1- [1- (4-bromophenyl) vinyl] pyrrolidine

Siedepunkt: 160°C / 0,3 mmHgBoiling point: 160 ° C / 0.3 mmHg

Herstellungsbeispiel 8: 1-[1-(4-Fluorphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 8: 1- [1- (4-fluorophenyl) vinyl] pyrrolidine

Siedepunkt: 140°C / 0,3 mmHgBoiling point: 140 ° C / 0.3 mmHg

Herstellungsbeispiel 9: 1-[1-(2-Bromphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 9: 1- [1- (2-bromophenyl) vinyl] pyrrolidine

Siedepunkt: 130°C / 0,3 mmHgBoiling point: 130 ° C / 0.3 mmHg

Herstellungsbeispiel 10: 1-[1-(3-Bromphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 10 1- [1- (3-bromophenyl) vinyl] pyrrolidine

Siedepunkt: 165°C / 0,3 mmHgBoiling point: 165 ° C / 0.3 mmHg

Herstellungsbeispiel 11: 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidinProduction Example 11 1- (1-cyclohexen-1-yl) -pyrrolidine

Man gibt 1 g p-Toluolsulfonsäure zu einer Mischung aus 20 mMol Cyclohexanon und 22 mMol Pyrrolidin in 200 ml trockenem Benzol. Man rührt das Reaktionsmedium am Rückfluß bis zum Verschwinden des Ketons im Infrarotspektrum und dem entsprechenden Erscheinen des Enamins. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den rohen Rückstand durch Destillation im Vakuum.
Siedepunkt: 110°C / 15 mmHg1 g of p-toluenesulfonic acid is added to a mixture of 20 mmol of cyclohexanone and 22 mmol of pyrrolidine in 200 ml of dry benzene. The reaction medium is stirred at reflux until the disappearance of the ketone in the infrared spectrum and the corresponding appearance of the enamine. Then the solvent is evaporated and the crude residue is purified by distillation in vacuo.
Boiling point: 110 ° C / 15 mmHg

Herstellungsbeispiel 12: 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-morpholinProduction Example 12: 1- (1-cyclohexen-1-yl) -morpholine

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 11 unter Ersatz des Benzols durch Toluol und des Pyrrolidins durch Morpholin.
Siedepunkt: 140°C / 15 mmHgThe procedure is as in Preparation 11 with replacement of the benzene by toluene and the pyrrolidine by morpholine.
Boiling point: 140 ° C / 15 mmHg

Herstellungsbeispiel 13: 2,6-Difluor-1-methylpyridinium-trifluormethansulfonatProduction Example 13 2,6-difluoro-1-methylpyridinium trifluoromethanesulfonate

Man vermischt 10 mMol 2,6-Difluorpyridin und 10 mMol Trifluormethansulfonsäure in einem 50 ml-Kolben und rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Man verwendet den erhaltenen weißen Feststoff direkt ohne weitere Reinigung bei der folgenden Reaktion.you mixed 10 mmol of 2,6-difluoropyridine and 10 mmol of trifluoromethanesulfonic acid in one 50 ml flask and stir the mixture while 1 hour at room temperature under a nitrogen atmosphere. you uses the obtained white Solid directly without further purification in the following reaction.

Herstellungsbeispiel 14: 1-{1-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-vinyl}-pyrrolidinProduction Example 14: 1- {1- [4- (dimethylamino) -phenyl] -vinyl} -pyrrolidine

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.you moves as described in Preparation Example 2.

Herstellungsbeispiel 15: 1-[1-(2-Fluorphenyl)-vinyl]-pyrrolidinProduction Example 15 1- [1- (2-fluorophenyl) -vinyl] -pyrrolidine

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.you moves as described in Preparation Example 2.

Herstellungsbeispiel 16: 1-{1-[4-(Methylthio)-phenyl]-vinyl}-pyrrolidinProduction Example 16: 1- {1- [4- (methylthio) -phenyl] -vinyl} -pyrrolidine

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.you moves as described in Preparation Example 2.

Herstellungsbeispiel 17: 1-{1-[4-(Trifluormethyl)-phenyl]-vinyl}-pyrrolidinProduction Example 17: 1- {1 [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -vinyl} -pyrrolidine

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben.you moves as described in Preparation Example 2.

Herstellungsbeispiel 18: 2-Fluor-1-ethylpyridinium-4-methylbenzolsulfonatProduction Example 18: 2-fluoro-1-ethylpyridinium-4-methylbenzenesulfonate

Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel 1 unter Ersatz des 4-Methylbenzolsulfonsäuremethylesters durch den 4-Methylbenzolsulfonsäure-ethylester.you moves as in Preparation Example 1 to replace the 4-Methylbenzolsulfonsäuremethylesters by the 4-methylbenzenesulfonic acid ethyl ester.

Beispiel 1: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridinium-hexafluorphosphatExample 1: 1-Methyl-2- [2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -pyridinium hexafluorophosphate

Man löst 20 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml wasserfreiem Acetonitril und gibt 22 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril tropfenweise bei Raumtemperatur zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden bei 80°C, wobei sich die Lösung rot verfärbt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den viskosen roten Rückstand mit 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die erhaltene dunkelbraune Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt 22 mMol Ammoniumhexafluorphosphat zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit kaltem Wasser und Ethylacetat und kristallisiert ihn aus Ethanol um.
Schmelzpunkt: 163–165 °CDissolve 20 mmol of the compound obtained in Production Example 1 under a nitrogen atmosphere in 15 ml of anhydrous acetonitrile and add 22 mmol of the compound obtained in Preparation Example 4 in 10 ml of acetonitrile dropwise at room temperature. The reaction medium is stirred for 2 hours at 80 ° C, whereby the solution turns red. The solvent is evaporated off in vacuo and the viscous red residue is taken up in 30 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to reflux for 3 hours. The resulting dark brown solution is cooled to room temperature and 22 mmol of ammonium hexafluorophosphate are added. The resulting precipitate is filtered off, washed with cold water and ethyl acetate and recrystallized from ethanol.
Melting point: 163-165 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00110001
Elemental microanalysis:
Figure 00110001

Beispiel 2: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridiniumiodidExample 2: 1-Methyl-2- [2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -pyridinium iodide

Man löst 10 mMol der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 35 ml Aceton und gibt 15 mMol NaI in Portionen von 100 mg zu. Man erhält unmittelbar einen weißen Niederschlag, wonach man die Mischung während 14 Stunden in einem geschlossenen Rohr bei Raumtemperatur rührt. Man filtriert den erhaltenen weißen Feststoff und wäscht ihn mit Aceton.
Schmelzpunkt: 191–193°C10 mmol of the compound obtained in Example 1 are dissolved in 35 ml of acetone and 15 mmol of NaI are added in portions of 100 mg. A white precipitate is obtained immediately, after which the mixture is stirred for 14 hours in a closed tube at room temperature. Filter the resulting white solid and wash with acetone.
Melting point: 191-193 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00110002
Elemental microanalysis:
Figure 00110002

Bei den folgenden Beispielen 3 bis 14 verfährt man wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben.at The following Examples 3 to 14 are followed as in the examples 1 and 2 indicated.

Beispiel 3: 1-Methyl-2-(2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-pyridnium-hexafluorphosphatExample 3: 1-Methyl-2- (2-oxo-2- (4-methoxyphenyl) ethyl) pyridium hexafluorophosphate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 5
Schmelzpunkt: 168–170°CStarting products: Preparation Examples 1 and 5
Melting point: 168-170 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00120001
Elemental microanalysis:
Figure 00120001

Beispiel 4: 1-Methyl-2-[3-oxo-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodidExample 4: 1-Methyl-2- [3-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 3
Schmelzpunkt: 214–216°CStarting product: Example 3
Melting point: 214-216 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00120002
Elemental microanalysis:
Figure 00120002

Beispiel 5: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphatExample 5: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (4-chlorophenyl) ethyl] pyridinium hexafluorophosphate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 6
Schmelzpunkt: 152–154°C Mikroelementaranalyse:

Figure 00120003
Starting products: Preparation Examples 1 and 6
Melting point: 152-154 ° C microelement analysis:
Figure 00120003

Beispiel 6: 1-Methy-2-[2-oxo-2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodidExample 6: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 5
Schmelzpunkt: 212–214 °CStarting product: Example 5
Melting point: 212-214 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00120004
Elemental microanalysis:
Figure 00120004

Beispiel 7: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphatExample 7: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (4-bromophenyl) ethyl] pyridinium hexafluorophosphate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 7
Schmelzpunkt: 185–187°CStarting products: Preparation Examples 1 and 7
Melting point: 185-187 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00120005
Elemental microanalysis:
Figure 00120005

Beispiel 8: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodidExample 8: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (4-bromophenyl) -ethyl] -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Herstellungsbeispiel 7
Schmelzpunkt: 222–224 °C Mikroelementaranalyse:

Figure 00130001
Starting product: Preparation example 7
Melting point: 222-224 ° C microelement analysis:
Figure 00130001

Beispiel 9: 1-Methyl-2-(2-oxocyclohexyl)-pyridinium-hexafluorphosphatExample 9: 1-Methyl-2- (2-oxocyclohexyl) pyridinium hexafluorophosphate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 1 und 11 oder 12Raw material: Production Examples 1 and 11 or 12

Mikroelementaranalyse:

Figure 00130002
Elemental microanalysis:
Figure 00130002

Beispiel 10: 1-Methyl-2-(2-oxocyclohexyl)-pyridiniumiodidExample 10: 1-Methyl-2- (2-oxocyclohexyl) -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 9
Schmelzpunkt: 151–153°CStarting product: Example 9
Melting point: 151-153 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00130003
Elemental microanalysis:
Figure 00130003

Beispiel 11: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(3-bromphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphatExample 11: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (3-bromophenyl) ethyl] pyridinium hexafluorophosphate

Ausgangsprodukte: Produkte der Herstellungsbeispiele 1 und 10Raw material: Products of Preparation Examples 1 and 10

Beispiel 12: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(3-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodidExample 12: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (3-bromophenyl) -ethyl] -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 11
Schmelzpunkt: 217–218°CStarting product: Example 11
Melting point: 217-218 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00130004
Elemental microanalysis:
Figure 00130004

Beispiel 13: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(2-bromphenyl)-ethyl]-pyridinium-hexafluorphosphatExample 13: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (2-bromophenyl) ethyl] pyridinium hexafluorophosphate

Ausgangsprodukte: Produkte der Herstellungsbeispiele 1 und 9Raw material: Products of Preparation Examples 1 and 9

Beispiel 14: 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(2-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodidExample 14: 1-Methyl-2- [2-oxo-2- (2-bromophenyl) -ethyl] -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 13
Schmelzpunkt: 204–205 °CStarting product: Example 13
Melting point: 204-205 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00130005
Elemental microanalysis:
Figure 00130005

Beispiel 15a: 1-Methyl-2-[2-oxo-(2-fluorphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodidExample 15a: 1-Methyl-2- [2-oxo (2-fluorophenyl) ethyl] pyridinium iodide

Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 12 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 191–193°CThe procedure is as in Examples 1 and 12, starting from the compound obtained in Preparation Example 15.
Melting point: 191-193 ° C

Beispiel 15b: 1-(2-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethanon-HydroiodidExample 15b: 1- (2-Fluorophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethanone hydroiodide

Man löst 3 mMol der in Beispiel 15a erhaltenen Verbindung in 150 ml Ethanol und gibt in einer Portion 50 mg Platinoxid zu. Man bewirkt die Hydrierung unter einem Anfangsdruck von 5 atm bei 24°C. Nachdem das berechnete theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist (nach Ablauf von etwa 3 Stunden) filtriert man den Katalysator ab und wäscht mit Ethanol. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Rückstand um.
Schmelzpunkt: 118–119°C3 mmol of the compound obtained in Example 15a is dissolved in 150 ml of ethanol and 50 mg of platinum oxide are added in one portion. The hydrogenation is effected under an initial pressure of 5 atm at 24 ° C. After the calculated theoretical volume of hydrogen has been absorbed (after about 3 hours), the catalyst is filtered off and washed with ethanol. The solvent is evaporated in vacuo and the residue obtained is recrystallized.
Melting point: 118-119 ° C

Man erhält die Verbindungen der Beispiele 16 bis 21 nach der in Beispiel 15b beschriebenen Weise.you receives the compounds of Examples 16 to 21 after that in Example 15b described way.

Beispiel 16: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1-ethanon-HydroiodidExample 16: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 4
Schmelzpunkt: 201–203°CStarting product: Example 4
Melting point: 201-203 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00140001
Elemental microanalysis:
Figure 00140001

Beispiel 17: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-chlorphenyl)-1-ethanon-HydroiodidExample 17: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (4-chlorophenyl) -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 6
Schmelzpunkt: 158–160°C Mikroelementaranalyse:

Figure 00140002
Starting product: Example 6
Melting point: 158-160 ° C microelement analysis:
Figure 00140002

Beispiel 18: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-HydroiodidExample 18: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (4-bromophenyl) -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 8
Schmelzpunkt: 182–184°CStarting product: Example 8
Melting point: 182-184 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00140003
Elemental microanalysis:
Figure 00140003

Beispiel 18a: (R)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-HydrochloridExample 18a: (R) -2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (4-bromophenyl) -1-ethanone hydrochloride

Man bringt eine Lösung von Oxalylchlorid (5 mMol) in Dichlormethan (10 ml) in einem zuvor getrockneten, entgasten und mit Stickstoff befüllten Kolben ein. Anschließend gibt man tropfenweise 10 mMol DMSO mit einer Injektionsspritze bei einer Temperatur zwischen –50 und –60°C zu. Nach dem Rühren während 5 Minuten gibt man die Lösung der in Beispiel 60 (2) erhaltenen Verbindung (0,5 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten zu und rührt die Reaktionsmischung noch weitere 10 Minuten, bevor man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Anschließend gibt man Wasser zu und bewirkt eine klassische Extraktion mit CH2Cl2. Man reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus einer MeOH/Et2O-Mischung um unter Erhalt des Titelprodukts.
Schmelzpunkt: 191–194°C
[α] = +10 (c = 0,1 ; MeOH)A solution of oxalyl chloride (5 mmoles) in dichloromethane (10 ml) is placed in a previously dried, degassed and nitrogen-filled flask. Subsequently, 10 mmol of DMSO are added dropwise with a syringe at a temperature between -50 and -60 ° C. After stirring for 5 minutes, the solution of the compound (0.5 mmol) obtained in Example 60 (2) in CH 2 Cl 2 (5 ml) is added dropwise over 5 minutes, and the reaction mixture is stirred for a further 10 minutes, before allowing the temperature to rise to room temperature. Then water is added and causes a classical extraction with CH 2 Cl 2 . The resulting residue is purified by column chromatography on silica, and the resulting compound is crystallized from a MeOH / Et 2 O mixture to give the title product.
Melting point: 191-194 ° C
[α] = +10 (c = 0.1, MeOH)

Beispiel 18b: (S)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-HydrochloridExample 18b: (S) -2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (4-bromophenyl) -1-ethanone hydrochloride

Man verfährt wie in Beispiel 18a ausgehend von der in Beispiel 60 (1) erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 192–194°C
[α] = –9 (c = 0,1 ; MeOH)The procedure is as in Example 18a starting from the compound obtained in Example 60 (1).
Melting point: 192-194 ° C
[α] = -9 (c = 0.1, MeOH)

Beispiel 19: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-cyclohexanon-HydroiodidExample 19: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) cyclohexanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 10
Schmelzpunkt: 160–162°CStarting product: Example 10
Melting point: 160-162 ° C

Beispiel 20: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(3-bromphenyl)-1-ethanon-HydroiodidExample 20: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (3-bromophenyl) -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 12
Schmelzpunkt: 134–136°CStarting product: Example 12
Melting point: 134-136 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00150001
Elemental microanalysis:
Figure 00150001

Beispiel 21: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(2-bromphenyl)-1-ethanon-HydroiodidExample 21: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (2-bromophenyl) -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 14
Schmelzpunkt: 163,5–164°CStarting product: Example 14
Melting point: 163.5-164 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00150002
Elemental microanalysis:
Figure 00150002

Figure 00160001
Figure 00160001

Beispiel 30: 2,6-Bis[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridinium-trifluormethansulfonatExample 30: 2,6-Bis [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -1-methylpyridinium trifluoromethanesulfonate

Man verfährt wie in Beispiel 34 angegeben.
Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13 und 7The procedure is as given in Example 34.
Starting materials: Preparation Examples 13 and 7

Beispiel 31: 2,6-Bis[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumiodidExample 31: 2,6-Bis [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -1-methylpyridinium iodide

Man verfährt wie in Beispiel 2 angegeben.you moves as indicated in Example 2.

Beispiel 32: 1-Methyl-2,6-bis(2-oxocyclohexyl)-pyridinium-hexafluorphosphatExample 32: 1-Methyl-2,6-bis (2-oxocyclohexyl) pyridinium hexafluorophosphate

Man löst 20 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung in 15 ml Acetonitril und gibt 44 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung in Lösung in 15 ml Aceton bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen und rührt dann während 3 Stunden bei 80°C. Die Lösung verfärbt sich rot und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung zur Entfernung sämtlicher fester Verunreinigungen und gibt 22 mMol NH4PF6 zu. Nach der Extraktion mit Ethylacetat und dem Trocknen über MgSO4 verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus einer Ethanol/Ethylacetat-Mischung um.Dissolve 20 mmol of the compound obtained in Preparation 13 in 15 ml of acetonitrile and add 44 mmol of the compound obtained in Preparation 11 in solution in 15 ml of acetone at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The temperature of the reaction medium is allowed to rise to room temperature and then stirred for 3 hours at 80 ° C. The solution turns red and, after evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is taken up in 50 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to reflux for 3 hours. After cooling, the solution is filtered to remove any solid impurities and 22 mmol NH 4 PF 6 are added. After extraction with ethyl acetate and drying over MgSO 4 , the solvent is evaporated off under reduced pressure and the resulting residue is recrystallized from an ethanol / ethyl acetate mixture.

Mikroelementaranalyse:

Figure 00160002
Elemental microanalysis:
Figure 00160002

Beispiel 33: 1-Methyl-2,6-bis(2-oxocyclohexyl)-pyridiniumiodidExample 33: 1-Methyl-2,6-bis (2-oxocyclohexyl) -pyridinium iodide

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben.you moves as described in Example 2.

Beispiel 34: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonatExample 34: 1-Methyl-2- [2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6- (2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate

Man löst 20 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung in 15 ml trockenem Acetonitril und gibt dann 22 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C zu. Anschließend läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen und rührt dann während 3 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man 22 mMol der in dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung in 10 ml Acetonitril zu und rührt das Reaktionsmedium während 14 weiterer Stunden. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den erhaltenen viskosen roten Rückstand mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf und erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung in Form von weißen Nadeln, welche abfiltriert und nacheinander mit Wasser und mit Ethylacetat gewaschen werden.
Schmelzpunkt: 188–190°CDissolve 20 mmol of the compound obtained in Preparation 13 in 15 ml of dry acetonitrile and then add 22 mmol of the compound obtained in Preparation 2 in 10 ml of acetonitrile dropwise under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. Subsequently, the temperature of the reaction medium is allowed to rise to room temperature and then stirred for 3 hours at this temperature. Subsequently, 22 mmol of the compound obtained in Preparation 4 in 10 ml of acetonitrile and the reaction medium is stirred for 14 additional hours. The solvent is then evaporated off and the resulting viscous red residue is taken up in 50 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to reflux for 3 hours. After cooling, the title compound crystallizes in the form of white needles, which are filtered off and washed successively with water and with ethyl acetate.
Melting point: 188-190 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00170001
Elemental microanalysis:
Figure 00170001

Beispiel 35: 1-Methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodidExample 35: 1-Methyl-2- [2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -6- (2-oxo-2-phenylethyl) -pyridinium iodide

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben.
Schmelzpunkt: 205–206°CThe procedure is as described in Example 2.
Melting point: 205-206 ° C

Mikroelementaranalyse:

Figure 00170002
Elemental microanalysis:
Figure 00170002

Man erhält die Verbindungen der Beispiele 36 bis 49 nach der in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen Verfahrensweise.you receives the compounds of Examples 36 to 49 after in the examples 34 and 35 described procedure.

Beispiel 36: 2-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonatExample 36: 2- [2- (4-Chlorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 6
Schmelzpunkt: 199–201 °CStarting materials: Preparation Examples 13, 2 and 6
Melting point: 199-201 ° C

Beispiel 37: 2-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodidExample 37: 2- [2- (4-Chlorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 36
Schmelzpunkt: 213–215 °CStarting product: Example 36
Melting point: 213-215 ° C

Beispiel 38: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonatExample 38: 2- [2- (4-Fluorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 8Raw material: Production Examples 13, 2 and 8

Beispiel 39: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodidExample 39: 2- [2- (4-Fluorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 38
Schmelzpunkt: 220–222°CStarting product: Example 38
Melting point: 220-222 ° C

Beispiel 40: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonatExample 40: 2- [2- (4-Bromophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 7Raw material: Production Examples 13, 2 and 7

Beispiel 41: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-phenylethyl)-pyridiniumiodidExample 41: 2- [2- (4-Bromophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxophenylethyl) pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 40
Schmelzpunkt: 218–220°CStarting product: Example 40
Melting point: 218-220 ° C

Beispiel 42: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumtrifluormethansulfonatExample 42: 2- [2- (4-Bromophenyl) -2-oxoethyl] -6- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methylpyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 6 und 7
Schmelzpunkt: 226–228°CStarting materials: Preparation Examples 13, 6 and 7
Melting point: 226-228 ° C

Beispiel 43: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumiodidExample 43: 2- [2- (4-Bromophenyl) -2-oxoethyl] -6- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methylpyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 42
Schmelzpunkt: 226–227°CStarting product: Example 42
Melting point: 226-227 ° C

Beispiel 44: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumtrifluormethansulfonatExample 44: 2- [2- (4-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 2 und 5
Schmelzpunkt: 193–195 °CStarting materials: Preparation Examples 13, 2 and 5
Melting point: 193-195 ° C

Beispiel 45: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-pyridiniumiodidExample 45: 2- [2- (4-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 44
Schmelzpunkt: 203–205 °CStarting product: Example 44
Melting point: 203-205 ° C

Beispiel 46: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumtrifluormethansulfonatExample 46: 2- [2- (4-Fluorophenyl) -2-oxoethyl] -6- [2- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-methylpyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 5 und 8
Schmelzpunkt: 208–210°CStarting materials: Preparation Examples 13, 5 and 8
Melting point: 208-210 ° C

Beispiel 47: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-6-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methylpyridiniumiodidExample 47: 2- [2- (4-Fluorophenyl) -2-oxoethyl] -6- [2- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-methylpyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 46
Schmelzpunkt: 219–220°CStarting product: Example 46
Melting point: 219-220 ° C

Beispiel 48: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-(2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridiniumtrifluormethansulfonatExample 48: 2- [2- (4-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- (2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -pyridinium trifluoromethanesulfonate

Ausgangsprodukte: Herstellungsbeispiele 13, 4 und 5Raw material: Preparation Examples 13, 4 and 5

Beispiel 49: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-6-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-pyridiniumiodidExample 49: 2- [2- (4-Methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-6- [2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -pyridinium iodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 48Starting product: Example 48

Beispiel 50: 1-(4-Methoxyphenyl)-2-{1-methyl-6-[2-(4-methplphenyl)-2-oxoethyl]-2-piperidinyl}-1-ethanon-HydroiodidExample 50: 1- (4-Methoxyphenyl) -2- {1-methyl-6- [2- (4-methophenyl) -2-oxoethyl] -2-piperidinyl} -1-ethanone hydroiodide

Man löst 3 mMol der in Beispiel 49 erhaltenen Verbindung in 150 ml Ethanol und gibt dann in einer Portion 70 mg Platinoxid zu. Man hydriert bei einem Anfangsdruck von 3 Atmosphären bei 24°C. Nachdem das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist (nach etwa 3 Stunden) filtriert man den Katalysator ab und wäscht ihn mit Ethanol. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und erhält das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs.you triggers 3 mmol of the compound obtained in Example 49 in 150 ml of ethanol and then add 70 mg of platinum oxide in one portion. It is hydrogenated at an initial pressure of 3 atmospheres at 24 ° C. After the theoretical Hydrogen volume is absorbed (after about 3 hours) filtered remove the catalyst and wash him with ethanol. Subsequently it evaporates the solvent and receives the title product in the form of a white solid.

Man erhält die Verbindungen der Beispiele 51 bis 56 nach der in Bei spiel 50 beschriebenen Verfahrensweise.you receives the compounds of Examples 51 to 56 after in in game 50th described procedure.

Beispiel 51: 2-{1-Methyl-6-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-2-piperidinyl}-1-phenyl-1-ethanon-HydroiodidExample 51: 2- {1-Methyl-6- [2- (4-methylphenyl) -2-oxoethyl] -2-piperidinyl} -1-phenyl-1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 35
Schmelzpunkt: 192–193°CStarting product: Example 35
Melting point: 192-193 ° C

Beispiel 52: 1-(4-Chlorphenyl)-2-[1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-piperidinyl]-1-ethanon-HydroiodidExample 52: 1- (4-Chlorophenyl) -2- [1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) -2-piperidinyl] -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 37
Schmelzpunkt: 152–154°CStarting product: Example 37
Melting point: 152-154 ° C

Beispiel 53: 1-(4-Fluorphenyl)-2-[1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-piperidinyl]-1-ethanon-HydroiodidExample 53: 1- (4-Fluorophenyl) -2- [1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) -2-piperidinyl] -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 39
Schmelzpunkt: 152–154°CStarting product: Example 39
Melting point: 152-154 ° C

Beispiel 54: 1-(4-Bromphenyl)-2-{6-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-2-piperidinyl}-1-ethanon-HydroiodidExample 54: 1- (4-Bromophenyl) -2- {6- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-2-piperidinyl} -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 43
Schmelzpunkt: 200–202°CStarting product: Example 43
Melting point: 200-202 ° C

Beispiel 55: 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-6-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-piperidinyl]-1-ethanon-HydroiodidExample 55: 1- (4-Bromophenyl) -2- (1-methyl-6- (2-oxo-2-phenylethyl) -2-piperidinyl] -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 41Starting product: Example 41

Beispiel 56: 1-(4-Bromphenyl)-2-{6-[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-methyl-2-piperidinyl}-1-ethanon-HydroiodidExample 56: 1- (4-Bromophenyl) -2- {6- [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -1-methyl-2-piperidinyl} -1-ethanone hydroiodide

Ausgangsprodukt: Beispiel 31Starting product: Example 31

Beispiel 57a: 2-{2-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-2-oxoethyl}-1-methylpyridiniumiodidExample 57a: 2- {2- [4- (Dimethylamino) -phenyl] -2-oxoethyl} -1-methylpyridinium iodide

Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung.you moves as in Examples 1 and 2 starting from that in the preparation example 14 obtained compound.

Beispiel 57b: 1-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-2-(2-pyridinyl)-ethanonExample 57b: 1- [4- (Dimethylamino) -phenyl] -2- (2-pyridinyl) -ethanone

Man gibt 8 mMol der in Beispiel 57a erhaltenen Verbindung zu 15 g siedendem Pyridin-Hydrochlorid und erhitzt die erhaltene dunkel gefärbte Lösung während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gießt das heiße Reaktionsmedium auf 30 g Eis und 20 ml 37 %-igen Ammoniak. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad während etwa 2 Stunden kristallisiert die Titelverbindung, worauf man die Kristalle filtriert und mit kaltem Wasser wäscht.you 8 mmol of the compound obtained in Example 57a gives 15 g of boiling Pyridine hydrochloride and heated the resulting dark colored solution for 10 Minutes to boil at reflux. Pour the hot reaction medium on 30 g of ice and 20 ml of 37% ammonia. After cooling in during an ice bath About 2 hours crystallized the title compound, whereupon the Filtered crystals and washed with cold water.

Beispiel 58: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanolExample 58: 1- (4-Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) -1-ethanol

Stufe A: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanonStep A: 1- (4-Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) -1-ethanone

Man gibt 8 mMol der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung zu 15 g siedendem Pyridin-Hydrochlorid und erhitzt die erhaltene dunkel gefärbte Lösung während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man gießt das heiße Reaktionsme dium auf 30 g Eis und 20 ml 37-%-igen Ammoniak. Nach dem Abkühlen während etwa 2 Stunden in einem Eisbad kristallisiert die Titelverbindung in Form von gelbgrünen Kristallen, welche filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen werden.you 8 mmol of the compound obtained in Example 8 gives 15 g of boiling Pyridine hydrochloride and heated the resulting dark colored solution for 10 Minutes to boil at reflux. The hot reaction medium is poured on 30 g of ice and 20 ml of 37% ammonia. After cooling down while about 2 hours in an ice bath, the title compound crystallized in Form of yellow-green Crystals, which are filtered and washed with cold water.

Stufe B: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanolStep B: 1- (4-Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) -1-ethanol

Man löst 1 mMol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 15 ml Ethanol und gibt in zwei Portionen 1,5 mMol NaBH4 zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 3 Stunden und schreckt dann die Reaktion mit 0,5 ml Essigsäure ab, stellt mit 10 %-iger NaOH alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan (3 × 15 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO4, dampft ein und kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Ethanol um.Dissolve 1 mmol of the compound obtained in step A in 15 ml of ethanol and in two portions of 1.5 mmol NaBH 4 to. The reaction medium is stirred for 3 hours and then the reaction is quenched with 0.5 ml of acetic acid, rendered alkaline with 10% NaOH and extracted with dichloromethane (3 × 15 ml). The organic phase is dried over MgSO 4 , evaporated and crystallized from the resulting solid from ethanol.

Beispiel 58a: (S)-(–)-1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanolExample 58a: (S) - (-) - 1- (4-Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) -1-ethanol

Man gibt eine Lösung von NaBH4 (40 mMol), welches mit EtOH (2,34 ml) und Tetrahydrofurfurylalkohol (20 ml) modifiziert worden ist, in 40 ml Chloroform tropfenweise zu der in der Stufe A des Beispiels 58 erhaltenen Verbindung (30 mMol). Dann gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei –20°C 120 mg des Katalysators MnCl (R,R)-(–) nach Jacobsen in 30 ml Chloroform zu. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch und schreckt nach der Beendigung mit 15 ml einer NH4Cl-Lösung ab. Nach einer klassischen Behandlung reinigt man den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt der Titelverbindung, welche aus einer AcOEt/Petroether-Mischung umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 161–162°C
[α] = – 34 (c = 1, CHCl3)A solution of NaBH 4 (40 mmol) modified with EtOH (2.34 ml) and tetrahydrofurfuryl alcohol (20 ml) in 40 ml of chloroform is added dropwise to the compound obtained in Step A of Example 58 (30 mmol ). Then, under a nitrogen atmosphere at -20 ° C, 120 mg of the catalyst MnCl (R, R) - (-) according to Jacobsen in 30 ml of chloroform. The reaction is monitored by thin-layer chromatography and quenched after completion with 15 ml of NH 4 Cl solution. After a classical treatment, the residue obtained is purified by column chromatography on silica to give the title compound, which is recrystallized from an AcOEt / petro-ether mixture.
Melting point: 161-162 ° C
[α] = - 34 (c = 1, CHCl 3 )

Mikroelementaranalyse:

Figure 00200001
Elemental microanalysis:
Figure 00200001

Beispiel 58b: R-(+)-1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-1-ethanolExample 58b: R - (+) - 1- (4-bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) -1-ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 58a unter Verwendung des Katalysators (S,S)-(+)-Jacobsen.
Schmelzpunkt: 161–162, 5 °C
[α] = + 34 (c = 1, CHCl3)The procedure is as in Example 58a using the catalyst (S, S) - (+) - Jacobsen.
Melting point: 161-162, 5 ° C
[α] = + 34 (c = 1, CHCl 3 )

Mikroelementaranalyse:

Figure 00200002
Elemental microanalysis:
Figure 00200002

Beispiel 59: 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-piperidinyl)-1-ethanolExample 59: 1- (4-Bromophenyl) -2- (2-piperidinyl) -1-ethanol

Man löst 1 mMol der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung in 20 ml Essigsäure und gibt 8 mg Platinoxid zu. Man bewirkt die Hydrierung ausgehend von einem Anfangsdruck von 3 Atmosphären bei 24°C. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden filtriert man den Katalysator ab und wäscht mit Dichlormethan. Man verdampft die Lösungsmittel und löst den erhaltenen Rückstand in 10 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSO4 und dampft ein unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.Dissolve 1 mmol of the compound obtained in Example 58 in 20 ml of acetic acid and 8 mg of platinum oxide. The hydrogenation is effected starting from an initial pressure of 3 atmospheres at 24 ° C. After a reaction time of 3 hours, the catalyst is filtered off and washed with dichloromethane. The solvents are evaporated off and the resulting residue is dissolved in 10 ml of a 10% sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and evaporated to give the title compound as a white solid.

Beispiel 60: 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanolExample 60: 1- (4-Bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol

Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.you moves as in Step B of Example 58, starting from that in Example 18 compound obtained.

Beispiel 60 (1): (S,S)-(–)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanolExample 60 (1): (S, S) - (-) - 1- (4-Bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol

Man gibt zu 1 mMol der in Beispiel 58a erhaltenen Verbindung in 20 ml Essigsäure 20 mg Platinoxid und hydriert die Lösung bei 5 atm und 20°C. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und extrahiert den Rückstand mit CH2Cl2 und wäscht mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält eine Mischung aus den 2 Diastereoisomeren (S,S)- und (R,S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(2-piperidinyl)-1-ethanol. Nach der Umkristallisation aus AcOEt/Petrolether erhält man das reine Isomere (S,S) und löst es erneut in 25 ml Acetonitril und 25 ml Formaldehyd, wonach man 5 mMol Natriumcyanborhydrid zugibt und die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur rührt. Dann gibt man Essigsäure zu und neutralisiert die Lösung nach 20 Minuten mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, extrahiert mit CH2Cl2 und reinigt den erhaltenen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt der Titelverbindung, welche aus einer AcOEt/Petrolether-Mischung umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 102–104°C
[a] = – 28 (c = 1, EtOH)20 mg of platinum oxide are added to 1 mmol of the compound obtained in Example 58a in 20 ml of acetic acid, and the solution is hydrogenated at 5 atm and 20 ° C. The catalyst is then filtered off, the solvent is evaporated off and the residue is extracted with CH 2 Cl 2 and washed with an aqueous sodium carbonate solution. The solvent is evaporated off to give a mixture of the 2 diastereoisomers (S, S) - and (R, S) -1- (4-bromophenyl) -2- (2-piperidinyl) -1-ethanol. After recrystallization from AcOEt / petroleum ether, the pure isomer (S, S) is obtained and redissolved in 25 ml of acetonitrile and 25 ml of formaldehyde, after which 5 mmol of sodium cyanoborohydride are added and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. Acetic acid is then added and the solution is neutralized after 20 minutes with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with CH 2 Cl 2, and the resulting residue is purified by column chromatography over silica to give the title compound, which is recrystallized from an AcOEt / petroleum ether mixture.
Melting point: 102-104 ° C
[a] = - 28 (c = 1, EtOH)

Mikroelementaranaluse:

Figure 00210001
Mikroelementaranaluse:
Figure 00210001

Beispiel 60 (2): (R,R)-(+)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanolExample 60 (2): (R, R) - (+) - 1- (4-Bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 60 (1) ausgehend von der in Beispiel 58b erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 102–104°C
[α] = + 28 (c = 1, EtOH)The procedure is as in Example 60 (1) starting from the compound obtained in Example 58b.
Melting point: 102-104 ° C
[α] = + 28 (c = 1, EtOH)

Mikroelementaranaluse:

Figure 00210002
Mikroelementaranaluse:
Figure 00210002

Figure 00220001
Figure 00220001

Beispiel 61a: 2-{2-(4-(methylthio)-phenyl]-2-oxoethyl}-1-methylpyridiniumiodidExample 61a: 2- {2- (4- (methylthio) -phenyl] -2-oxoethyl} -1-methylpyridinium iodide

Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung.you moves as in Examples 1 and 2 starting from that in the preparation example 16 compound obtained.

Beispiel 61b: 1-[4-(Methylthio)-phenyl]-2-(2-pyridinyl)-ethanonExample 61b: 1- [4- (Methylthio) -phenyl] -2- (2-pyridinyl) -ethanone

Man verfährt wie in Beispiel 57b ausgehend von der in Beispiel 61a erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 118–119,5°CThe procedure is as in Example 57b starting from the compound obtained in Example 61a.
Melting point: 118-119.5 ° C

Beispiel 62: 1-Methyl-2-[2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-pyridiniumiodidExample 62: 1-Methyl-2- [2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -pyridinium iodide

Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 172–173,5°CThe procedure is as in step B of Example 58 starting from the compound obtained in Example 6.
Melting point: 172-173.5 ° C

Beispiel 63: 1-Methyl-2-{2-hydroxy-2-[4-(methylthio)-phenyl]-ethyl}-pyridiniumiodidExample 63: 1-Methyl-2- {2-hydroxy-2- [4- (methylthio) -phenyl] -ethyl} -pyridinium iodide

Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 61a erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 145–148°CThe procedure is as in step B of Example 58 starting from the compound obtained in Example 61a.
Melting point: 145-148 ° C

Beispiel 64: 2-{2-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-2-hydroxyethyl}-pyridiniumiodidExample 64: 2- {2- [4- (Dimethylamino) -phenyl] -2-hydroxyethyl} -pyridinium iodide

Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 57a erhaltenen Verbindung.you moves as in Step B of Example 58 starting from that in Example 57a obtained compound.

Beispiel 65: 1-[4-(-Methylthio)-phenyl]-2-(2-pyridinyl)-ethanolExample 65: 1- [4 - (- methylthio) -phenyl] -2- (2-pyridinyl) -ethanol

Man verfährt wie in Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 61b erhaltenen Verbindung.you moves as in Step B of Example 58 starting from that in Example 61b obtained compound.

Beispiel 66a: 1-Methyl-2-{2-oxo-2-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethyl}-pyridiniumiodidExample 66a: 1-Methyl-2- {2-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -ethyl} -pyridinium iodide

Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2 ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung.you moves as in Examples 1 and 2 starting from that in the preparation example 17 compound obtained.

Beispiel 66b: 2-(2-Pyridinyl)-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanolExample 66b: 2- (2-Pyridinyl) -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol

Stufe A: 2-(2-Pyridinyl)-1-(4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanonStep A: 2- (2-Pyridinyl) -1- (4- (trifluoromethyl) -phenyl] -ethanone

Man verfährt wie in Beispiel 57b ausgehend von der in Beispiel 66a erhaltenen Verbindung.you moves as in Example 57b, starting from that obtained in Example 66a Connection.

Stufe B: 2-(2-Pyridinyl)-1-(4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanolStep B: 2- (2-Pyridinyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol

Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in der Stufe A erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 156–158°CThe procedure is as in step B of Example 58 starting from the compound obtained in step A.
Melting point: 156-158 ° C

Beispiel 67: 1-(2-Fluorphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanolExample 67: 1- (2-Fluorophenyl) -2- (2-pyridinyl) ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 66b ausgehend von der in Beispiel 15a er haltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 71–73°CThe procedure is as in Example 66b, starting from the example in 15a he held connection.
Melting point: 71-73 ° C

Beispiel 68: 1-(3-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanolExample 68: 1- (3-Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 66b ausgehend von der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 82–84°CThe procedure is as in Example 66b starting from the compound obtained in Example 12.
Melting point: 82-84 ° C

Beispiel 69: 1-(2-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanolExample 69: 1- (2-Bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 66b ausgehend von der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung. Öl.you moves as in Example 66b starting from that obtained in Example 14 Connection. Oil.

Beispiel 70: 2-(2-Piperidinyl)-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanolExample 70: 2- (2-piperidinyl) -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethanol

Man verfährt wie in Beispiel 59 ausgehend von der in Beispiel 66b erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 95–98°CThe procedure is as in Example 59, starting from the compound obtained in Example 66b.
Melting point: 95-98 ° C

Beispiel 71: 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethanolExample 71: 1- (4-Chlorophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethanol

Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 84–87°CThe procedure is as in step B of Example 58 starting from the compound obtained in Example 17.
Melting point: 84-87 ° C

Beispiel 72: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-ethanolExample 72: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- [4- (trifluoromethyl) -phenyl] -ethanol

Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 66b erhaltenen Verbindung.you moves as in step B of Example 58, starting from that in the step A of Example 66b obtained compound.

Beispiel 73: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1-eethylpyridinium-HydrochloridExample 73: 2- [2- (4-Bromophenyl) -2-oxoethyl] -1-ethylpyridinium hydrochloride

Man verfährt wie in Beispiel 1 ausgehend von den Herstellungsbeispielen 1 und 7, jedoch ohne Zugabe von Ammonium-hexafluorphosphat.
Schmelzpunkt: 112–114°CThe procedure is as in Example 1, starting from Preparation Examples 1 and 7, but without Zuga be of ammonium hexafluorophosphate.
Melting point: 112-114 ° C

Beispiel 74: 2-[2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methylpyridinium-HydrochloridExample 74: 2- [2- (4-Bromophenyl) -2-hydroxyethyl] -1-methylpyridinium hydrochloride

Man verfährt wie in der Stufe B des Beispiels 58 ausgehend von der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung.
Schmelzpunkt: 64–65°CThe procedure is as in step B of Example 58, starting from the compound obtained in Example 8.
Melting point: 64-65 ° C

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATEPHARMACOLOGICAL INVESTIGATION THE INVENTION OF THE INVENTION DERIVATIVES

BEISPIEL A: Untersuchung der akuten ToxizitätEXAMPLE A: Examination of acute toxicity

Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen (26 ± 2 Gramm) bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Abständen im Verlaufe des ersten Tages und täglich während der der Behandlung folgenden beiden Wochen beobachtet. Die DL50, welche zum Tod von 50 % der Tiere führt, wurde ermittelt und verdeutlicht die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.Acute toxicity was assessed after oral administration to groups of 8 mice (26 ± 2 grams). The animals are observed periodically during the first day and daily during the two weeks following the treatment. The DL 50 , which leads to the death of 50% of the animals was determined and illustrates the low toxicity of the compounds of the invention.

BEISPIEL B: Durch Phenyl-p-benzochinon (PBQ) bei der Maus (NMRI) ausgelöste BauchkrämpfeEXAMPLE B: By phenyl-p-benzoquinone (PBQ) triggered in the mouse (NMRI) Stomach cramps

Die intraperitoneale Verabreichung einer alkoholischen Lösung von PBQ verursacht bei der Maus Bauchkrämpfe (SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol., 95 (1957), 729–731). Diese Krämpfe sind durch wiederholte Kontraktionen der Bauchmuskulatur gekennzeichnet, die begleitet sind von einem Strecken der hinteren Gliedmaßen. Die Mehrzahl der analgetischen Mittel antagonisiert diese Bauchkrämpfe (COLLIER et coll., Brit. J. Pharmacol. Chem., 32 (1968)„ 295–310). Zum Zeitpunkt t = 0 Min. wiegt man die Tiere und verabreicht das untersuchte Produkt auf intraperitonealem Wege. Eine Kontrollgruppe wird lediglich mit dem Lösungsmittel des Produkts behandelt. Zum Zeitpunkt t = 30 Min. verabreicht man eine alkoholische Lösung von PBQ (0,2 %) auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 0,25 ml/Maus. Unmittelbar nach der Verabreichung des PBQ bringt man die Tiere in Plexiglaszylinder ein (L = 19,5 cm ; Innendurchmesser = 5 cm). Zu den Zeitpunkten t = 35 Min. bis t = 45 Min. beobachtet man die Reaktion der Tiere und die Untersuchungsperson notiert die Gesamtzahl der Bauchkrämpfe pro Tier. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Inhibierung der Zahl der bei den Kontrolltieren gemessenen Bauchkrämpfe bei der aktiven Dosis der untersuchten Verbindung angegeben.The intraperitoneal administration of an alcoholic solution of PBQ causes abdominal cramping in the mouse (SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 95 (1957), 729-731). These cramps are characterized by repeated contractions of the abdominal muscles, which are accompanied by stretching of the hind limbs. The Majority of analgesic agents antagonize these abdominal cramps (COLLIER et coll., Brit. J. Pharmacol. Chem., 32 (1968) "295-310). At the time t = 0 Min. Weighing the animals and administered the examined product by intraperitoneal route. A control group is only with the solvent of Treated product. At time t = 30 min one administers one alcoholic solution of PBQ (0.2%) by intraperitoneal route in a volume of 0.25 ml / mouse. Immediately after the administration of the PBQ brings Place the animals in Plexiglas cylinders (L = 19.5 cm; = 5 cm). Observed at times t = 35 min. To t = 45 min the reaction of the animals and the examiner records the total number the abdominal cramps per animal. The results are as a percentage of inhibition of Number of abdominal cramps measured in the control animals the active dose of the compound tested.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen einen Inhibierungsprozentsatz von 30 bis 90 % bei geringen Dosierungen des Wirkstoffs, welche die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen.The The results obtained show an inhibition percentage of 30 to 90% at low dosages of the drug containing the analgesic Properties of the compounds of the invention clarify.

BEISPIEL C: Soziales Erkennen bei der Wistar-RatteEXAMPLE C: Social Recognition at the Wistar Rat

Ursprünglich von THOR und HOLLOWAY im Jahre 1982 beschrieben (J. Comp. Physiol., 96 (1982), 1000–1006) wurde der Test des sozialen Erkennens anschließend durch verschiedene Autoren (DANTZER et coll., Psychopharmacology, 91 (1987), 363–368; PERIO et coll., Psychopharmacology, 97 (1989), 262–268) zur Untersuchung von mnemokognitiven Wirkungen neuer Verbindungen vorgeschlagen. Auf der Basis des natürlichen Ausdrucks des Riechgedächtnisses der Ratte auf ihr natürliches Vergessen ermöglicht dieser Test die Bewertung des Gedächtnisses durch das Wiedererkennen eines jungen Artgenossen durch eine ausgewachsene Ratte. Eine willkürlich ausgewählte junge Ratte (21 Tage) wird während 5 Minuten in den Stahlkäfig einer ausgewachsenen Ratte eingebracht. Mit Hilfe einer Videovorrichtung beobachtet der Experimentator das Verhalten des sozialen Wiedererkennens der ausgewachsenen Ratte und bestimmt dessen Gesamtdauer. Dann wird die junge Ratte aus dem Käfig entfernt und die ausgewachsene Ratte in einen Einzelkäfig überführt, bis man sie wieder zusammenbringt. Man verabreicht dann der ausgewachsenen Ratte das zu untersuchende Produkt und bringt sie 2 Stunden später (während 5 Minuten) mit der jungen Ratte in Kontakt. Dann wird erneut das soziale Erkennungsverhalten und dessen Dauer beobachtet. Das Bewertungskriterium ist die Differenz (T2 – T1), ausgedrückt in Sekunden, der "Erkennungs"-Zeiten der beiden Begegnungen.Originally described by THOR and HOLLOWAY in 1982 (J. Comp. Physiol., 96 (1982), 1000-1006), the social recognition test was subsequently performed by various authors (DANTZER et al., Psychopharmacology, 91 (1987), 363 -368; PERIO et al., Psychopharmacology, 97 (1989), 262-268) for the study of mnemocognitive effects of new compounds. Based on the natural expression of the rat's olfactory memory for its natural oblivion, this test allows the evaluation of memory by recognizing a young conspecific by a mature rat. An arbitrarily selected young rat (21 days) is placed in the steel cage of a mature rat for 5 minutes. With the aid of a video device, the experimenter observes the behavior of social recognition of the adult rat and determines its overall duration. Then the young rat is removed from the cage and the adult rat is transferred to a single cage until they are brought together again. The product to be tested is then administered to the adult rat and brought into contact with the young rat 2 hours later (during 5 minutes). Then again the social recognition behavior and its duration is observed. The evaluation criterion is the difference (T 2 -T 1 ), expressed in seconds, of the "recognition" times of the two encounters.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine Differenz (T2 – T1) zwischen (–20) und (–45) s bei Dosierungen, die sich von 0,3 bis 3 mg/kg erstrecken. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen das Gedächtnis in sehr bedeutendem Maße und bei geringer Dosierung verbessern.The results obtained show a difference (T 2 -T 1 ) between (-20) and (-45) s at dosages ranging from 0.3 to 3 mg / kg. This shows that the compounds of the invention improve memory to a very significant extent and at low dosage.

BEISPIEL D: Erkennen von Objekten durch die Wistar-RatteEXAMPLE D: Recognition of Objects by the Wistar Rat

Der Test des Erkennens von Objekten bei der Wistar-Ratte wurde ursprünglich von ENNACEUR und DELACOUR entwickelt (Behav. Bain Res., 31 (1988), 47–59). Dieser Test beruht auf der spontanen Untersuchungsaktivität des Tiers und besitzt die Charakteristiken des episodischen Gedächtnisses beim Menschen. Dieser Gedächtnistest, der für das Altern (SCALI et coll., Eur. J. Pharmacol., 325 (1997), 173–180) sowie cholinergische Dysfunktionen (BARTOLINI et coll., Pharm. Biochem. Behav., 53(2) (1996), 277–283) empfindlich ist, beruht auf der differentiellen Untersuchung von 2 Objekten mit sehr ähnlicher Form, von denen das eine bekannt und das andere neu ist. Vor dem Test gewöhnt man die Tiere an die Umgebung (Umgebung ohne Gegenstand). Im Verlaufe einer ersten Sitzung bringt man die Ratten (während 3 Minuten) in den Behälter ein, in dem sich 2 identische Gegenstände befinden. Man mißt die Dauer der Untersuchung jeden Objekts. Im Verlaufe der zweiten Sitzung (3 Minuten), welche 24 Stunden später durchgeführt wird, ersetzt man eines der 2 Objekte durch ein neues Objekt. Die Dauer der Untersuchung eines jeden Objekts wird gemessen. Das Bewertungskriterium ist die Differenz Delta, ausgedrückt in Sekunden, der Untersuchungszeiten des neuen Objekts und des bekannten Objekts während der zweiten Sitzung. Die Kontrolltiere, die 30 Minuten vor jeder Sitzung auf intraperitonealem Wege lediglich mit dem Trägermaterial behandelt worden sind, untersuchen des bekannte Objekt und das neue Objekt in identischer Weise, was auf das Vergessen des bereits bekannten Objekts deutet. Die mit einer das mnemokognitive Verhalten verbessernden Verbindung behandelten Tiere untersuchen das neue Objekt bevorzugt, was darauf hinweist, daß sie sich an das bereits bekannte Objekt erinnern.Of the Wistar rat object recognition test was originally developed by ENNACEUR and DELACOUR (Behav. Bain Res., 31 (1988), 47-59). This Test is based on the spontaneous examination activity of the animal and possesses the characteristics of episodic memory in humans. This memory test, the for aging (SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 325 (1997), 173-180) as well as cholinergic dysfunctions (BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav., 53 (2) (1996), 277-283) is sensitive, based on the differential study of 2 objects with very similar Form, one known and the other new. Before the Test used the animals to the environment (environment without object). During In a first session, place the rats (for 3 minutes) in the container, in which 2 identical objects are located. One measures the duration of the examination of each object. In the course of the second Session (3 minutes), which will be held 24 hours later replace one of the 2 objects with a new object. The duration the examination of each object is measured. The evaluation criterion is the difference delta, expressed in seconds, the examination times of the new object and the known Object during the second session. The control animals, the 30 minutes before each Session by intraperitoneal route with only the carrier material have been dealt with, examine the known object and the new one Object in an identical way, indicating the forgetting of the already known Object indicates. Those with a mnemocognitive behavior improving Compound treated animals preferentially examine the new object indicating that she to remember the already known object.

Die Ergebnisse zeigen eine Differenz Delta zwischen 5 und 10 s bei Dosierungen von 0,03 bis 3 mg/kg, was bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei sehr geringer Dosierung das Gedächtnis in starkem Maße verbessern.The Results show a difference delta between 5 and 10 s at dosages from 0.03 to 3 mg / kg, which means that the compounds of the invention at very low dosage improve the memory greatly.

BEISPIEL E: Pharmazeutische ZubereitungEXAMPLE E: Pharmaceutical preparation

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg: 2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon-Hydroiodid (Beispiel 18) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Getreidestärke 10 g Lactose 100 g Magnesiumstearat 3 g Talkum 3 g Ingredients for the preparation of 1000 tablets with an active ingredient content of 10 mg: 2- (1-Methyl-2-piperidinyl) -1- (4-bromophenyl) -1-ethanone hydroiodide (Example 18) 10 g hydroxypropyl 2 g corn starch 10 g lactose 100 g magnesium stearate 3 g talc 3 g

Claims (17)

Verbindungen der Formel (I):
Figure 00270001
in der: – A für Pyridin, Pyridinium oder Piperidin steht, – R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeuten oder R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, – R4 eine substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe darstellt, – R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R1 und R4 gemeinsam mit den beiden sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Ring mit 6 Kohlenstoffatomen bilden, oder R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden, wobei in diesem Fall R3 einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält, der ein Stickstoffatom enthält, über welches er gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, bedeutet, – R5: – einen Heterocyclus, der 5 bis 6 Kettenglieder und ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Ring A gebunden ist, und der ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, – eine Gruppe der Formel (II):
Figure 00270002
in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die gleichen Werte aufweisen können wie R1, R2, R3 bzw. R4, wobei R'4 auch eine nichtsubstituierte Phenylgruppe darstellen kann, – oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei in diesem Fall R4 nicht eine nichtsubstituierte Naphthylgruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellt, – R6 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe R6 in Abhängigkeit von der Art des Rings A vorhanden oder nicht vorhanden sein kann, mit der Maßgabe, daß man unter einer Heteroarylgruppe jede monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, die 5 bis 10 Kettenglieder und 1 bis 3 Heteroato me ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, versteht, mit der Maßgabe, daß der Begriff "substituiert" in bezug auf die Begriffe «Phenyl», «Naphthyl», oder «Heteroaryl» bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Mercapto, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylthio, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem Di-(C1-C6)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Polyhalogenalkyl, Hydroxy oder Halogenatomen substituiert sein können, mit der weiteren Maßgabe, daß: – wenn R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, R5 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 von einer Phenylgruppe verschieden ist, die substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, CF3 und einem Halogenatom mit Ausnahme des Bromatoms, wenn A Piperidin bedeutet, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy, – wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder nicht vorhanden ist, dann R4 verschieden ist von einer Phenylgruppe, die substituiert ist durch ein Chloratom oder eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy und geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, oder durch mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxy und Alkoxy, – die Verbindung der Formel (I) nicht 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Pyridinyl)-cyclohexanon, noch 1-(4-Bromphenyl)-2-(2-pyridinyl)-ethanol, noch 2-(2-Piperidinyl)-cyclohexanol, noch 2-(Pyrid-2-yl)-1-(4-di-methylaminophenyl)-ethanol darstellt, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of the formula (I):
Figure 00270001
in which: A is pyridine, pyridinium or piperidine, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydroxy group or R 2 and R 3 together form an oxo group, R 4 is a substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group or an optionally substituted Heteroaryl group, - R 1 represents a hydrogen atom, or R 1 and R 4 together with the two carbon atoms carrying them form a ring having 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 form an additional bond, in which case R 3 is a heterocycle, which contains 5 to 6 chain members containing a nitrogen atom via which it is bonded, and which may contain another heteroatom selected from sulfur, oxygen or nitrogen, means - R 5 : - a heterocycle having 5 to 6 chain members and a Contains nitrogen atom, via which it to the ring A is bound, and which may contain another heteroatom selected from sulfur, oxygen or nitrogen, - a group of formula (II):
Figure 00270002
in which R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 can have the same values as R 1 , R 2 , R 3 or R 4 , wherein R ' 4 can also represent a non-substituted phenyl group, - or a In this case, R 4 does not represent an unsubstituted naphthyl group or a heteroaryl group, - R 6 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group, the group R 6 depending on the nature of Rings A may or may not be present, provided that a heteroaryl group is any monocyclic or bicyclic aromatic group containing from 5 to 10 chain members and from 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur, with the proviso in that the term "substituted" in relation to the terms "phenyl", "naphthyl", or "heteroaryl" means that these groups are selected from one or more identical or different groups selected from ger straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy, mercapto, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkylthio, amino, straight-chain or branched (C 1 -) C 6 ) alkylamino, straight or branched di (C 1 -C 6 ) alkylamino, straight or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, hydroxy or halogen atoms, with the further proviso that: when R 2 and R 3 together form an oxo group, R 5 represents a hydrogen atom and R 6 represents a hydrogen atom or is absent, then R 4 is different from a phenyl group substituted by a group selected from hydroxy, alkoxy, CF 3 and a halogen atom other than the bromine atom when A is piperidine or a plurality of groups selected from hydroxy and alkoxy; when R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydroxy group, R 5 is a hydrogen atom and R 6 is a hydrogen atom or is not present, then R 4 is different from a phenyl group which is substituted by a chlorine atom or a group selected from hydroxy, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkoxy and straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) - Alkyl, or by a plurality of groups selected from hydroxy and alkoxy, - the compound of formula (I) not 1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2- (2-pyridinyl) ethanol, nor 2- (2 Pyridinyl) cyclohexanone, nor 1- (4-bromophenyl) -2- (2-pyridinyl) ethanol, nor 2- (2-piperidinyl) cyclohexanol, nor 2- (pyrid-2-yl) -1- ( 4-dimethylaminophenyl) ethanol, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe
Figure 00280001
eine Piperidinylgruppe oder eine N-Methylpiperidinylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein the group
Figure 00280001
a piperidinyl group or an N-methylpiperidinyl group, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppe
Figure 00280002
eine Pyridinylgruppe oder eine N-Methylpyridiniumgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein the group
Figure 00280002
a pyridinyl group or an N-methylpyridinium group, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein R 5 represents a hydrogen atom, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 eine Gruppe der Formel (II) bedeutet, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein R 5 represents a group of formula (II), their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein R 2 and R 3 together form an oxo group, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxygruppe bedeuten, deren Enantiomere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a hydroxy group, their enantiomers and diastereoisomers, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanon, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.A compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanone, its enantiomers and diastereoisomers and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (R)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.A compound of formula (I) according to claim 1, which is (R) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1- (4-bromophenyl) -1-ethanone, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable Acid or Base. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (S)-2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-1-(4-bromphenyl)-1-ethanon, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.A compound of formula (I) according to claim 1, which is (S) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1- (4-bromophenyl) -1-ethanone, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable Acid or Base. Verbindung der Forme (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol, dessen Enantiomere und Diastereoisomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.A compound of the formula (I) according to claim 1 which is 1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol, its enantiomers and diastereoisomers and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (S,S)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol, sowie dessen Additionssalze mit einer phar mazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compound of formula (I) according to claim 1 which is (S, S) -1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable Acid or Base. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (R,R)-1-(4-Bromphenyl)-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-1-ethanol, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compound of formula (I) according to claim 1 which is (R, R) -1- (4-bromophenyl) -2- (1-methyl-2-piperidinyl) -1-ethanol, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable Acid or Base. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 1-Methyl-2-[2-oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-pyridiniumiodid, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1-methyl-2- [2-oxo-2- (4-bromophenyl) ethyl] pyridinium iodide, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable Acid or Base. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (III) verwendet.
Figure 00300001
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, welche man mit Mitteln, wie beispielsweise Alkyl-p-toluolsulfonat oder Alkyl-trifluormethansulfonat, alkyliert zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
Figure 00300002
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R'6 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt und Y– beispielsweise eine p-Toluolsulfonat- oder Trifluormethansulfonat-gruppe darstellt, welche man mit einer oder zwei gleichartigen oder verschiedenen Verbindungen der Formel (V) umsetzt:
Figure 00300003
in der Ra und Rb zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, der 5 bis 6 Kettenglieder enthält und der zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (VI):
Figure 00300004
in der R4 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Verbindungen der Formel (V) eine Gruppe der Formel (VI) enthält, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00310001
in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und Y– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b (in der R'a und R'b sämtliche Werte von Ra bzw. Rb annehmen können) oder eine Gruppe der Formel (VII) darstellt:
Figure 00310002
in der R'a, R'b, R'1 und R'4 sämtliche Werte von Ra, Rb, R1 bzw. R4 annehmen können, wobei die Verbindung der Formel (I/a) der Einwirkung von Wasserstoffsäuren , wie HCl, HBr oder HI, oder der Einwirkung von Ammoniumsalzen, wie NH4 +PF6 – unterworfen werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a'):
Figure 00310003
in der R1, R4, Ra, Rb, R'6 und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y'– ein Halogenidion oder eine Gruppe PF6 – darstellt, welche Verbindung der Formel (I/a') mit Hilfe einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00320001
in der R1, R4, R'6 und Y'– die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X" ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt:
Figure 00320002
in der R'1 und R'4 sämtliche Werte von R1 bzw. R4 annehmen können, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/a') und (I/b) die Verbindung der Formel (I/c) bilden, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00320003
in der R1, R4 und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Y"– eine Gruppe Y– oder Y'– bedeutet, wie sie oben definiert worden sind, R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, oder R2a und R1 eine zusätzliche Bindung bilden und in diesem Fall R3a eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, bedeutet und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b oder eine Gruppe der Formel (IX) darstellt:
Figure 00320004
in der R'1, R'2a, R'3a und R'4 sämtliche Bedeutungen von R1, R2a, R3a bzw. R4 annehmen können, welche durch Einwirkung von NaI in das entsprechende Iodsalz umgewandelt wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00320005
in der R1, R2a, R3a, R4, R'6 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche – entweder einer katalytischen Hydrierung über beispielsweise Platinoxid unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00330001
in der R1, R2a, R3a, R4, X''' und R'6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder der Einwirkung eines Pyridiniumsalzes unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00330002
in der R1, R2a, R3a, R4 und X''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche durch katalytische Hydrierung hydriert werden kann zur Bildung der Verbindung der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00330003
in der R1, R2a, R3a, R4 und X"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, der Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4, unterworfen werden können zur Bildung der Verbindung der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
Figure 00330004
in der A, R1, R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X"' ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR'aR'b, wie sie oben definiert worden ist, oder eine Gruppe der Formel (X) darstellt:
Figure 00330005
in der R'1, R'2, R'3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung der Formel (I/h) in Form der reinen Enantiomeren erhalten werden kann ausgehend von den Verbindungen der Formeln (I/b) und (I/c) bis (I/g), in denen R2a und R3a gemeinsam eine Oxogruppe bilden, unter Verwendung eines Katalysators für die asymmetrische Reduktion, wie (R,R)-(–)- oder (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert.-butylsalicyliden-1,2-cyclohexan-diaminomangan(III)-chlorid, welche Verbindungen der Formel (I/a) bis (I/h), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, mit Hilfe einer klassischen Trennmethode gereinigt werden kann, welche gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden können und welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennen kann.Process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to Claim 1, characterized in that the starting compound used is a compound of the formula (III).
Figure 00300001
in which X denotes a hydrogen atom or a fluorine atom which is alkylated with agents such as, for example, alkyl p-toluenesulfonate or alkyl trifluoromethanesulfonate, to give the compound of the formula (IV):
Figure 00300002
in which X has the abovementioned meanings, R ' 6 represents a straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl group and Y - represents, for example, a p-toluenesulfonate or trifluoromethanesulfonate group which can be reacted with one or two identical or different Reacting compounds of the formula (V):
Figure 00300003
wherein R a and R b together with the nitrogen atom bearing them form a heterocycle containing 5 to 6 chain members and which may contain, in addition to the nitrogen atom, another heteroatom selected from sulfur, oxygen and nitrogen, and R c represents a hydrogen atom or a group of the formula (VI):
Figure 00300004
in which R 4 and R 1 have the abovementioned meanings, with the proviso that at least one of the compounds of the formula (V) contains a group of the formula (VI), to form the compound of the formula (I / a), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00310001
in which R 1 , R 4 , R a , R b , R ' 6 and Y - have the abovementioned meanings and X' is a hydrogen atom, a group -NR ' a R' b (in which R ' a and R' b all values of R a or R b can assume) or a group of the formula (VII) represents:
Figure 00310002
in which R ' a , R' b , R ' 1 and R' 4 can assume all values of R a , R b , R 1 or R 4 , where the compound of formula (I / a) is subject to the action of hydrogen acids, such as HCl, HBr or HI, or the action of ammonium salts, such as NH 4 + PF 6 - can be subjected to the formation of the compound of formula (I / a '):
Figure 00310003
in which R 1 , R 4 , R a , R b , R ' 6 and X' have the meanings given above and Y ' - a halide ion or a group PF 6 - , which compound of formula (I / a') with Aid of a concentrated hydrochloric acid solution can be hydrolyzed to form the compound of the formula (I / b), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00320001
in which R 1 , R 4 , R ' 6 and Y' - have the abovementioned meanings and X "is a hydrogen atom, a group -NR ' a R' b , as defined above, or a group of the formula (VIII ) represents:
Figure 00320002
in which R ' 1 and R' 4 can assume all values of R 1 or R 4 , the compounds of the formulas (I / a), (I / a ') and (I / b) containing the compound of the formula (I / c), a special case of the compounds of formula (I):
Figure 00320003
in which R 1 , R 4 and R ' 6 have the meanings given above, Y " - a group Y - or Y' - as defined above, R 2a and R 3a together form an oxo group, or R 2a and R 1 form an additional bond and in this case R 3a is a group -NR 'a R' b as defined hereinbefore, and X "'is a hydrogen atom, a group -NR' a R 'b or a group of formula (IX) represents:
Figure 00320004
in which R ' 1 , R' 2a , R ' 3a and R' 4 can assume all meanings of R 1 , R 2a , R 3a or R 4 , which is converted by the action of NaI in the corresponding iodine salt to form the compound of the formula (I / d), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00320005
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 , R ' 6 and X "' have the abovementioned meanings which are either subjected to a catalytic hydrogenation via, for example, platinum oxide to form the compound of the formula (I / e), a special case of the compounds of the formula (I):
Figure 00330001
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 , X '''andR' 6 have the meanings given above, - or the action of a pyridinium is subjected to the formation of the compound of formula (I / f), a special case the compounds of the formula (I):
Figure 00330002
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 and X '''have the meanings given above, which can be hydrogenated by catalytic hydrogenation to form the compound of formula (I / g), a special case of the compounds of formula ( I):
Figure 00330003
in which R 1 , R 2a , R 3a , R 4 and X "'have the meanings given above, which compounds of the formulas (I / b) and (I / c) to (I / g), in which R 2a and R 3a together form an oxo group which may be subjected to the action of a reducing agent such as NaBH 4 to form the compound of formula (I / h), a special case of the compounds of formula (I):
Figure 00330004
in which A, R 1 , R 4 and R 6 have the meanings given above and X "'represents a hydrogen atom, a group -NR' a R ' b , as defined above, or a group of the formula (X) :
Figure 00330005
in which R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 have the abovementioned meanings, it being possible to obtain the compound of the formula (I / h) in the form of the pure enantiomers starting from the compounds of the formulas (I / b) and (I / c) to (I / g) in which R 2a and R 3a together form an oxo group, using an asymmetric reduction catalyst such as (R, R) - (-) - or (S , S) - (+) - N, N'-bis (3,5-di-tert-butylsalicylidene-1,2-cyclohexanediaminomangan (III) chloride, which compounds of the formula (I / a) to ( I / h), which form the entirety of the compounds according to the invention, can be purified by means of a classical separation method, which can be converted, if desired, into their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and which, if appropriate, are resolved into their isomers by means of a classical separation method can. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens ein Produkt der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines seiner Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.Pharmaceutical preparations containing at least a product of formula (I) according to any one of claims 1 to 14 or one of its Addition salts with a pharmaceutically acceptable base in combination with one or more pharmaceutically acceptable carrier materials. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 16 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerzen, Gedächtnisstörungen, die mit dem Altern des Gehirns und mit neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoff-Krankheit und frontalen und subkortikalen Dementien verknüpft sind.Pharmaceutical compositions according to claim 16 for the preparation of medicines for the treatment of pain, memory disorders, those with brain aging and with neurodegenerative diseases, like Alzheimer's disease, Parkinson's disease, of Pick's disease, Korsakoff's disease and frontal and linked to subcortical dementia are.
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