**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher Z3 ein einwertiges Anion oder das normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, und
R1, R2, R3 und R4 die unter der Formeln angegebene Bedeutung haben, partiell reduziert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher Rs eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und R2 Wasserstoff bedeutet, während R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze herstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin und seine pharmazeutische annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen herstellbaren neuen Tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
EMI1.3
in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann,
oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-yl- methyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3-Cyclohexen- 1-ylmethyl, 2 Norbornen-5-ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
2 Hydroxycyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Aethoxyäthoxy)- äthyl, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(1-Adamantyloxy)-äthyl, Furfuryl-, Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl)- methyl- oder 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)- äthyl-gruppe.
Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl
(niederalkyl)-gruppe ist Rl vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p Fluor-,o-,m oder p-Chlor-,p-Brom-,3,4-Dichlor-,p-Methyl-, p-lsopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methyl- phenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ss-Hydroxyphenäthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche, mit 14 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenzin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die als Rz eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclpropylmethylgruppe enthalten, während R2 Wasserstoff bedeutet und R3 und R4 die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI2.1
in welcher
Ze ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, und Rl, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, partiell reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die partielle Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35 " C, eingehalten wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
EMI2.2
in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits analog zu dem in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner andersartig substituierter Derivate desselben beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren geht von gemäss der Definition für R3 und R4 substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekann ten Verfahren [J. Org.
Chem. 21, 1039-1041 (1956)1 mit mit 4- Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl]-verbindun- gen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-Verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicyladehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfah ren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
EMI3.1
in welcher R2, R, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Aether der allgemeinen Formel V,
EMI3.2
umsetzt, in welchen R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Aether durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ihrerseits neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500, vorzugsweise bei ca. 70-100" durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel V auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320 vollzogen.
Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Aetherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen die aus dem Rest R1 und der Hydroxygruppe bestehen, die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in dem niederen Alkohol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100" durchgeführt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2benzofuranyl)- pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp.
124-1260 erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233.
Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2 benzofuranyl)- pyridinium-jodid das 1-Methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp.
69-71", Hydrochlorid Smp. 281-283"; aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das 1-Methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)1,2,3,6-tetrahyropyridin vom Smp. 99-102", Hydrochlorid Smp. 250-252", und aus 102 g 1-Methyl-4- [5,6-(trimethylen)-2- benzofuranyl]pyridinium-jodid das 1 -Methyl-4- [5 ,6-(trimethylen)-2-benzo- furanyl]- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)- pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcaronat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170 erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Dimethyl-2 (benzofuranyl)-pyridin.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 278-280".
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80", Hydrochlorid-Hydrat Smp. 260-269", aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylalhydeyd das 4-(5,7-Dimethyl-2benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109", Hydrochlorid Smp.
285",und aus 62,8 g 4,5-(Trimethylen)-salicylaldehyd (6-Hydroxy-5indancarboxaldehyd, vgl. J. Amer. Chem. Soc.L,2466-75) das 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]-pyridin, Smp.
90-92".
b) 79,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf - 20 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4- (5,6dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid bei 219-221 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4 (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid vom Smp.
316-320", von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 -Me- thyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid vom Smp. 268-270", und von 83,4 g 4-[5,6-(Trimethylen)-2- benzofuranyl]-pyridin das 1 -Methyl-4- [5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]- pyridiniumjodid vom Smp. 194-197".
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 9,8 g 1-(2-Propinyl)-4- (5,6-dimethyl2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid in 150 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend wird die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedämpft. Der Rückstand wird in 200 ml 10%i- ger wässriger Methansulfonsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen.
Hierauf wird die saure wässrige Phase durch Zugabe von 30 %iger Natronlauge auf pH= 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 50 g Aluminiumoxid (aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 1000 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1-(2-Propinyl- (5 ,6-dimethyl-2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahy- dropyridin. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aetyhlmethylketon umkristallisiert, wonach es bei 2600 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2-Propinyl)-4- (5,6dimethyl-2-benzofuranyl)- pyridinium-bromid kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 8,5 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 6,0 g 3-Brompropin 4 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1-(2-Propinyl)-4- (5,6-dimethyl2-benzofuranyl)- pyridinium-bromid schmilzt bei 240-242".