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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher
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ten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wel- che Reste durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl- (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis
Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Tri- fluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet,
jedoch keine Methylgruppe sein darf, falls A den Äthylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R,R,R und R5 je Wasserstoff bedeu- ten,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenato-
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men, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1, 3- Butadienylenrest, ruz Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und
A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Sym- bole auch die direkte Bindung bedeuten kann,
wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zu- sammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,
X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren.
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tyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo [2, 2, 2] oct-2-ylmethyl-, 1-Adamantylme-
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gruppe ist R vorzugsweise eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Koh-
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Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfallsnannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
DerSUbstituentR3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedereAlkyl-oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine. Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch
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oder Methoxygruppe.-l-enyl- oder Cyclohexylgruppe.
Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen R4 kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R3 genannten Reste in Betracht.
Ein Trimethylen- oder Tetramethylenrest R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung, während ein ankondensierter Benzolkern R3 +R4 sich in 5, 6-oder 6, 7-, insbesondere jedoch in4, 5-Stellung befinden kann.
R5 ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Äthyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.
Zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste A und B sind Methylen-, Äthylen- und Trimethylenreste und entsprechende niederalkylierte Reste, die zusammen und mit R5 oder, da eines der Sym- bole A und B die direkte Bindung und R5 Wasserstoff bedeuten kann, auch einzeln höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z. B. Äthyliden-, Propyliden-, Dimethylmethylen-, Propylen-, 1-Äthyl-äthylen-,
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oder drei Kettengliedern, wie die Methylen-bzw. die Trimethylengruppe, und B entsprechend einen Rest mit drei oder zwei Kettengliedern bzw. die direkte Bindung darstellt, bedeuten die Symbole X und Y vorzugsweise Wasserstoffatome, können aber ebenfalls eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (t) und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subkutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxydase, insbesondere selektiv derenA-Form, wie aus den Resultaten der isotopischenBestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subkutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blut- plättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an derRatte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die oben genannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.
B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
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RiHalogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalk-1-enyl- oderCycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, letztere vorzugsweise neben einer niederen Alkylgruppe R3 in 6-Stellung, oder R.. + R4 einen in 4, 5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, R5 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf drei festgelegten Summe der Kettenglieder,
und X und Y eine zusätzliche Bindung oder vorzugsweise, vor allem wenn A kein Rest mit 2Kettengliedern ist, Wasserstoff bedeuten. Besonders wichtig sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als R eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe,ferner die Allyl- und vor allem die 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, während R, R,R, A, B, X und Y die vorstehenden, eingeschränkten Bedeutungen haben, jedoch vorzugsweise Wasserstoff als R, Wasserstoff, Chlor, Brom, der Methyl- oder Methoxygruppe als , vorzugsweise in 5-Stellung, Wasserstoff oder, vor allem neben einer Methylgruppe , die Methylgruppe alsR,
Wasserstoff als R s'die Methylengruppe als A und die Äthylengruppe als B oder vorzugsweise die Äthylengruppe als A und die Methylengruppe als B, und eine zusätzliche Bindung oder vorzugsweise Wasserstoff als X und Y enthalten, wobei die für das Vorliegen einer Methylgruppe Ri angegebenen Bedingungen zu beachten sind.
Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel (l) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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kann, die Carbonylgruppe bzw.
Alkoxycarbonylgruppe reduziert, gewünschtenfalls in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (t), in welcher R,R , X und Y Wasserstoff bedeuten und R,R,R, A und B die unter der Formel (t) angegebene Bedeutung haben, oder in das 1-Methyl-4- (2-benzofuranyl) -piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen For-
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ten Phenyl- (niederalkyl)-resten hat, R3 Chlor oder Brom und R 4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R,R , A, B, X und Y die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle von R3 überführt,
letztere Verbindung mit einem nie- deren Oxoalkan oder einem Cycloalkanon mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen umsetzt, und aus der erhaltenen Ver-
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Rest R3 ein 1-Cyclohexenylrest in 5"Stellung ist, und in der X und Y Wasserstoff bedeuten, während R,R, R,R, A und B die unter Formel a) angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung hydriert, deren Gruppe R1 keine Dreifachbindungen oder keine oder eine geringere Anzahl nichtaromatischer Doppelbindungen aufweist, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (T) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Amidgruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wieDi- äthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykol-diäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen zirka 20 und 1000C bzw. Siedetemperatur des verwendetenReaktionsmediums, falls diese unter 100 C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden.
Die an die metallorganische Reaktion anschliessende Wasserabspaltung wird in an sich bekannter Weise durch Erwärmen der Produkte der metallorganischen Reaktionen, mit Vorteil unter Abscheidung des gebildeten Wassers und vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, z. B. von Schwefelsäure, die konzentriert, aber in geringen Mengen verwendet wird, oder von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Wasserabspaltung kann auch durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, z. B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und mit Vorteil unter Wasserabscheidung.
Die gewünschtenfalls durchzuführende katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen For-
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spielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohlen oder Platinoxyd, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder aufAluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wieRaney- Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 100 C und erhöhten Drücken bis zirka 100 bar durchgeführt werden.
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RÄquivalentes Chlorwasserstoff durchgeführt und nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff abgebrechen.
Als Beispiele von hydrierbaren Gruppen R seien die Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, 3-Cyclo- hexen-1-ylmethyl-, 5-Norbornen-2-ylmethyl- oder Cinnamyigruppe genannt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I) lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel
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gegebene Bedeutung haben, herstellen.
Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4- (2-Benzofuranyl) -pyridin sowie das 2- (2-Ben- zofuranyl) -6-methylpyridin und weitere im Pyridinring methylsubstituierte oder im Benzolring durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochloride bereits in der Schweizer Patentschrift Nr. 451963 (vgl. auch franz. Patentschrift 5337 M, USA-Patentsohrift Nr.3,470,192) beschrieben.Das in der Schweizer Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salioylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren (J. Org.
Chem. 21 [1956], S. 1039 bis 1041) mit 4-Picolin, 2-Picolin oder geeigneten Dimethylpyridinen in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4- oder 2-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4- oder -2-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxyds oder-alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4- oder -2-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III) cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der Schweizer Patentschrift Nr. 501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther übergeführt, dieser zum entspre- chendenAlkohol reduziert, letzterer überdas Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)- - acetonitril umgewandelt, dieses mit gegebenenfalls methylsubstituiertem Isoaicotinsäure- oder Picolinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (0- Methoxyphenyl) -acetonitril kondensiert und schliesslich
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können auch andere, durch Niederalkylgruppen substituierte Isonicotin- und Picolinsäure-niederalkylester, sowie auch gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Nicotinsäure-niederalkylester eingesetzt werden.
Es wurde nun eine weitere, zu Verbindungsstoffen der allgemeinen Formel (in) in denen der 2-Benzofuranylrest mit der 4-oder 2-Stellung des Pyridinringes verbunden ist, führende Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die oben erwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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R, R3densationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind mit Ausnahme der in den oben genannten Schweizer Patentschriften beschriebenen Vertreter neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ella) mit 4-oder 2- (Chlormethyl)- oder 4oder2- (Brommethyl)-pyridinen kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wiez. B. Dimethyl- formamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium-oder Kaliumearbonat, bei Temperaturen zwischen zirka 50 und 150 vorzugsweise bei zirka 70 bis 1000C durchgeführt und gewünschten- falls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel (HIb) auf Temperaturen zwischen zirka 240 und 3200C vollzogen.
Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeitund/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereiches durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden entweder direkt zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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haben, hydriert, oder zunächst mit Methyl- oder Benzylhalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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eine Benzylgruppe ist, können durch Hydrierung unter gleichzeitiger hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylgruppe direkt in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) übergeführt werden. Bei der analogen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in denen Bb eine Methylgruppe ist, werden die entsprechenden Verbindungen mit einer Methylgruppe am Ringstickstoffatom erhalten, aus denen man durch Abspaltung der Methylgruppe in an sich bekannter Weise, z.
B. durch Umsetzung der betreffenden Verbindungen mit Chlorameisensäure-niederalkylresten oder mit Bromeyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der an der Stelle der Methylgruppe eingetretenen Niederalkoxycarbonyl-bzw. Cyanogruppe die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) herstellt.
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Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässerigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässerige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (tV) und (VI) kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 1000C und erhöhten Drücken bis zirka 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel (VI) geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (TV).
Zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (11) gelangt man schliesslich durch Umsetzung von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (VII) mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher R die unter der Formel (H) angegebene Bedeutung hat, insbesondere mit deren Halogeniden, wie
Chloriden oder Bromiden, oder deren Anhydriden oder niederenAlkylestern, oder mit Ameisensäure- Essig- säure-Anhydrid, Ameisensäure-niederalkylestern oder Chlorameisensäure-niederalkylestern. Umsetzungen, bei denen eine Säure freigesetzt wird, führt man vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B.
Kaliumearbonat oder Pyridin, und alle Umsetzungen vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, bei Raumtemperatur oder wässerig erhöhter Temperatur durch. Man kann auch die Chloride und vor allem die Bromide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VIH) sowie Chlor- ameisensäure-niederalkylester auf Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) oder die weiter oben erwähn- ten Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), an deren Ringstickstoffatom sich eine Methyl- gruppe befindet, oder auf das 1-Methyl-4- (2-benzofuranyl)-piperidin in der Wärme einwirken lassen, wobei unter Freisetzung von Methyl-bzw. Benzylbromid bzw.-chlorid ebenfalls Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel (II) entstehen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren über- geführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel g) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Ace- ton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaddi- tionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Sal- ze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel ( !) können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicyl- säure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di- 0- Toluylweinsäure, Äpfelsäure,
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150 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Nach 4 h Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei-10 mittels 4 ml Wasser zersetzt. Die Reaktionslösung
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filtriert und eingedampft, wobei das rohe 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-(2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 2120 schmilzt.
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folgende Weise hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von 72, 0 g 4- (2-Benzofuranyl) -piperidin (s, Beispiel 1) und 50 g Natriumcarbonatin 100 ml Dioxan wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 18, 4 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 50 steigt.
Anschliessend wird die Reaktionslösung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionslösung genutscht, der Filterrückstand mit 500 ml Chloroformnachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. DerRückstand wird in 250 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung der Reihe nach mit 2 n Salzsäure, Wasser, 2 n wässeriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1- (3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 131 bis 1340.
Analog kann unter Verwendung von 11, 2 g Benzoylchlorid das 1-Benzoyl-4- (2-benzofuranyl)-piperidin erhalten werden.
Beispie l 3 : Analog Beispiel 2 werden 8,0 g 1-Acetyl-4- (2-benzofuranyl) -piperidin in 100 ml Tetrahydrofuran mit 12, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran reduziert, wobei das Reaktionsgemisch 15 h unter Rückfluss gekocht wird. Das erhaltene rohe 1-Äthyl-4- (2-benzofuranyl)-piperidin wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach Kristallisation aus Äthylacetat bei 1980 schmilzt,
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Eine Lösung von 7, 0 g 4- (2-Benzofuranyl)-piperidin (s. Beispiel 1) in 100 ml Pyridin wird mit 150 ml Acetanhydrid versetzt und zunächst 15 h bei Raumtemperatur und anschliessend 2 h bei 450 gerührt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und diese Lösung nacheinander je zweimal mit 2 n Salzsäure, 2 n wässeriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe l-Acetyl-4- (2-benzofuranyl)-piperidin
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Beispiel 4 : Analog Beispiel 2 können foigende Ausgangsstoffe in 100 ml Tetrahydrofuran mit 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran reduziert werden, wobei die Reaktionsgemische jeweils 15 hunter Rückfluss gekocht werden : (Aus den erhaltenen rohen Basen werden die Hydrochloride ebenfalls analog Beispiel 2 bereitet.)
8, 0 g 1- Formyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -piperidin zum 1- Methyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -pi- peridin, Smp. 88 bis 900, Smp. des Hydrochlorids 186 bis 1890 ;
8,7 g 1-Formyl-4-(5-chlox-2-benzofuranyl)-piperidin zum 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin, Smp. ze Smp. des Hydrochlorids 2600 ;
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5-2-benzofuranyl)-piperidin, Smp. des Hydrochlorids 254 ;
8, 0 g 1-Formyl-4-(6-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin zum 1- Methyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) - pi- peridin ; Smp. des Hydrochlorids 2220 ;
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8, 5 g 1- Formyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) -piperidin zum 1- Methyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) - - piperidin ; Smp. des Hydrochlorids 2050 ; 8, 1 g 1- Formyl-4- (5-fluor-2-benzofuranyl) -piperidin zum 1- Methyl-4- (5-fluor-2-benzofuranyl) -piperi- din ; Smp. des Hydrochlorids 227 bis 2280 ; 9, 15 g 1- Formyl-4- (5-chlor- 6-methyl-2-benzofuranyl) -piperidin zum 1- Methyl- 4 - (5-chlor- 6-methyl- - 2-benzofuranyl)-piperidin ;
Smp. des Hydrochlorids 2270.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 1-Formylverbindungen können wie folgt hergestellt werden : a) Eine Mischung von 150 ml Acetanhydrid und 80 ml Ameisensäure wird 15 min bei 500 gerührt, Dann werden 0, 1 Mol des zu acylierenden substituierten 4- (2-Benzofuranyl)-piperidins, z. B. 21, 5 g 4- (5-Methyl- - 2-benzofuranyl)-piperidin zugegeben, das Gemisch weitere 40 min bei 500 gerührt, dann abgekühlt und in zirka 1800 ml Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende 1-Formylverbindung kann direkt zur Reduktion verwendet werden.
Die für die Stufe a) benötigten 4- (2-Benzofuranyl)-piperidine werden ausgehend von entsprechend substituierten Salieylaldehyden in jeweils zweistufigen oder dreistufigem Verfahren, wie in den nachstehenden Abschnitten b) bis h) für einzelne Ausgangsstoffe bzw. Gruppen von Ausgangsstoffen angegeben ist, hergestellt. b) 173, 8 g 5- Methylsalicylaldehyd, 210 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat und 7g Kaliumjodid werden in 1000 mlDimethylformamid unter Rühren 20 h auf 80 bis 900 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampftundder Eindampfrückstand in 11 Chloroform gelöst.
Die organische Phase wird zuerst mit 111 n Natronlauge und dann mit 1 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist ein Gemisch von 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd und 4- (5-Methyl-2-benzo- furanyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert. Die bei 170 bis 190 und 0, 1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 l Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (5-Methyl-2-ben- zofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160 bis 162 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 173, 8 g 4-Methylsalicylaldehyd das 4- (6-Methyl- - 2-benzofuranyl)-pyridin.
20 g 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70 bis 800 und einemAnfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 h ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rück- stand wird in 500 mu 10% tiger wässeriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässerige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 1 l Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis 125 und 0, 1 Torr destillierende Fraktion ist das 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin, welches nach Umkristallisation aus Pentan bei 51 bis 530 schmilzt. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158 bis 161 .
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g 4- (6-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridindas3, 3 g Kaliumjodid werden in 2 1 Dimethylformamid unter Rühren 20 h auf 800 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 1 1 Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 l Chloroform gelöst.
Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 112 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-f (4-Pyridyl) -methoxy]-5-chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
272 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd werden 30 min unter Stickstoff auf 3000 erhitzt, Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxyd (Aktivität H, neu-
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mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 265 .
Analog obigem erstem Abschnitt erhält man unter Verwendung von 269g 5-Bromsalicylaldehydden rohen 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-5-bromsalicylaldehyd, weiter ausgehend von 320 g dieses Rohproduktes analog dem
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Durch Hydrierung analog dem zweiten Hauptabschnitt von b) erhält man schliesslich unter Verwendung von 22, 0 g 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin das 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl)-pipe-
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ridin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 2680. d) 65,6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 h auf 1000 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 l Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2 n Natronlauge und dann mit 1 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das zurückbleibende 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 123 . Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird
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e) Analog d) kann ausgehend von 65, 6 g 4- Methoxysalicylaldehyd über das4- (6-Methoxy-2-benzofuranyl)- -pyridin das 4- (6-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 2080 schmilzt, hergestellt werden. f) Das 3- (2-Benzofuranyl)-piperidinvomKp. l60bisl66 /0, 2Torr (Hydrochlorid Smp. 216 bis 2180 aus Äthylacetat) erhält man durch Hydrierung analog dem zweiten Hauptabschnitt von b) unter Verwendung von
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Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit 11 Chloroformnachgewaschen, Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2,8 1 Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- [5, 6-Dimethyl-2- (benzofuranyl) l-pyridin.
Die Verbindung schmilzt
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h) Analog den ersten beiden Abschnitten von c) erhält man ausgehend von 4- Methyl-5-chlorsalicylalde- hydbzw. 5-Fluorsalicylaldehyddas4- (5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinbzw. das 4-(5-Fluor-2-ben- zofuranyl)-pyridin, und aus letzteren Verbindungen durch Hydrierung analog dem zweiten Hauptabschnitt von b) das 4- (5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin (Hydrochlorid Smp. 1900) bzw. das 4- (5-Fluor-2-benzofuranyl)-piperidin (Hydrochlorid Smp. 2355.
Beispiel 5 : Analog Beispiel 2 erhält man durch Reduktion von 10, 25 g 1-Formyl-4- (5-cyclohexyl- -2-benzofuranyl)-piperidin mit 12, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran mit 15stündigem Kochen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss das 1- Methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidin vom Smp. 89 bis 900 (aus Hexan) und dessen Hydrochlorid vom Smp. 238 bis 2400 (aus Äthylacetat).
Der Ausgangsstoff wird durch Formylieren von 28, 3 g 4- (5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidin analog Beispiel 4 a) erhalten. Die letztere Verbindung wird wie folgt hergestellt : a) Zu einer Lösung von 56g 4- (5-Brom-2-benzofuranyl) -piperidin (vgl. Beispiel 4 c) in 300 ml Diäthyl- äther werden bei-5 480 ml einer 1, 35 n Lösung von n-Butyllithium in absolutem Diäthyläther innerhalb 30 min zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Aussenkühlung die Reaktionstemperatur zwischen-5 und 00 gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 min bei 5 bis 100 gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml absolutem Diäthyläther innerhalb 30 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 50 gehalten wird.
Die Reaktionslösung wird anschliessend 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wässerige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2 n Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wässerige Lösung durch Zugabe von 10% tiger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, ab-
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Salzsäure 48 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2 n Natronlauge gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4- [5- (1-Cyclohexenyl) -2-benzofuranyl]-pyridin erhalten wird, c) Das Rohprodukt vonb) wird analog Beispiel 4 b) hydriert, wobei das 4- (5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)-
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piperidinPATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin-und Piperidinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
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R1- rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methy- lendioxy-und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, oder einen ge- gebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine Me- thylgruppe sein darf, falls A den Äthylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R2' Rg, 4 und R5 je Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen,
Halo- 3 4 genatome bis Atomnummer 35, oder Benzyloxygruppen, undRg auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere Alk-1-enylgruppe, eine Cycloalk-1-enyl-oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Koh- lenstoffatomen, oder R3 und R4 zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, ent- sprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1, 3-Butadienylenrest, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und A und B zweiwertige ges ättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Sym- bole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit R5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten,
und ihren Addi-
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eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
R1 h einen um eine Methylengruppe verminderten Rest entsprechend der Definition für R bedeutet oder, falls mindestens eines der Symbole R,R,R und R5 nicht Wasserstoff und/oder A nicht die Äthy- lengruppe und/oder B nicht die Methylengruppe bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, gewünschtenfalls in eine erhaltene Verbin-
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