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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 oder einen ge- sättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffato- men, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl- (niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasser- stoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und nie- deren Alkoxygruppen,
der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom ver- bundenen Kohlenstoffatome durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenen- falls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, falls A den Äthylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R2, R3, R4 und R5 je Wasserstoff bedeuten,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenato- me bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und B3 auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1-Hydroxyalkyl-oder niedere Alk-1-enylgruppe,
eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk- - 1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder E. und E zusammen den Tri-
3 4 methylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1, 3- Bu- tadienylen-rest,
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und
A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbo- le auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zu- sammen mit R 5 insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,
X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Addi- tionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit anorganischen und organischen Säuren, sowie die Herstellung dieser Additionssalze.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist R als aliphatischer oder cycloaliphatischer, ge- gebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, He- xyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Pro- pinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2, 2, 2]oct-2-ylmethyl-, 1-Adamantyl-
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eine Methylgruppe.
Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppelstE vorzugsweise eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind
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bzw.zugsweise Wasserstoff als X und Y.
Ebenfalls wichtig sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die als R eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, oder 3-Hydroxybutylgruppe und vor allem die 2-Propinyl-oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, während R2, R3, R4, A, B, X und Y die unter der Formel (1) angegebenen oder vorzugsweise die obenstehenden eingeschränkten oder vor allem die vorstehend spezifisch angegebenen Bedeutungen haben, wobei die für das Vorliegen einer Methylgruppe R angegebenen Bedingungen zu beachten sind. Besonders wichtige Verbindungen sind z.
B. das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin, das 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und das 3- (2-Benzofuranyl)-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z. B. die Hydrochloride.
Die neuen Tetrahydropyridin-und Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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R1 R2'R 3 und R 4 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, partiell zur entsprechenden Ver- bindung der allgemeinen Formel (I), in welcher X und Y eine zusätzliche Bindung bedeuten, redu- ziert, oder eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (II), oder eine Ver- bindung der allgemeinen Formel
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eine in der Gruppe R1 befindliche nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindung katalytisch hydriert oder gewünschtenfalls zugleich oder anschliessend ein als R1 vorliegende,
gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe katalytisch abgespaltet, oder gewünschtenfalls in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher R1 die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, ,E, X und Y Wasserstoff bedeuten und ,E, A und B die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung haben, oder in das 1- Methyl-4- (2-benzofuranyl) -piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher R1 die unter der Formel (1)
angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff sowie von hydroxysubstituierten Resten und halogensubsti-
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tulertenPhenyl(niederalkyl)-restenhat,R Chlor oder Brom und R 4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R,R , A, B, X und Y die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, In die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle von R3 überführt und letztere Verbindung mit einem Cycloalkanon mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung
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Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässerigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel (II) in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässerige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen zirka 5 und 600 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35 C, eingehalten wird.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (I) wird weiter unten erläutert.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (Ia) kann unter Verwendung üblicher Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxyd, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis zirka 1000C und erhöhten Drücken bis zirka 100 bar durchgeführt werden.
Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel (la) geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und insbesondere solchen der allgemeinen Formel (II). Für die Hydrierung der zuletzt genannten Verbindungen kommen insbesondere Rhodium-Alu- miniumoxyd-Katalysatoren in Betracht. Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (la), die als R1 eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden mit Vorteil in Gegenwart eines Äquivalents Chlorwasserstoff durchgeführt und nach Aufnahme der äqui- molaren Menge Wasserstoff abgebrochen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) wird weiter unten erläutert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (ta) werden beispielsweise durch die weiter oben genannte partielle Reduktion von entsprechenden Pyridiniumsalzen hergestellt.
Die Hydrierung einer Doppel- oder Dreifachbindung in einem Rest R unter den oben genannten Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort genannten Katalysatoren vollzogen werden. Deshalb kann die Hydrierung einer hiezu geeigneten Gruppe R auch im gleichen Arbeitsgang wie die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (in) oder aa) durchgeführt werden. Als Beispielevonhydrierbaren Gruppen R seien die Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-2-cyclohexen-1-ylmethyl-, 5-Norbornen-2-ylmethyl-, und Cinnamylgruppe genannt.
Die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe R1 erfolgt im wesentlichen ebenfalls unter den Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort angegebenen Katalysatoren. Deshalb kann diese Hydrogenolyse auch im gleichen Arbeitsgang wie die Hydrierung von Verbindungen
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drierung der cyclische Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) unter Erhaltung einer Benzylgruppe R1 auch gut durchführbar.
Die Einführung eines Chlor- oder Bromatoms in erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere bei nicht erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen (III)-chlorid, Aluminiumehlorid bzw. der entsprechenden Bromide.
In den als Ausgangsstoffe für eine metallorganische Reaktion geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das Chlor- oder Bromatom R 3 vorzugsweise mittels aktiviertem Magnesium in einen Chlormagnesium- bzw. Brommagnesiumrest übergeführt oder mittels einer Alkalimetallverbindung, wieBu-
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beispielsweise ein Äther oder ein ätherartiges Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, verwendet wird. Im gleichen Medium oder gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, kann auch die anschliessende Umsetzung mit dem niederen Qxoalkan oder dem definitionsgemässen Cycloalkanon, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -100C und Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (III) herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4- (2-Benzo- furanyl)-pyrldin sowie das 2- (2-Benzofuranyl)-6-methylpyridin und weitere im Pyridinring methylsubstituierte oder im Benzolring durch Chlor oderMethylsubstituierteAnaloge und ihreHydrochloridebereits in derCH-PS Nr. 451 963 (vgl. auch FR-PS Nr. 5337 M, US-PS Nr. 3, 470, 192) beschrieben.
Das in den Schweizer Patentschriften angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus,
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Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten 4-(halogenmethyl)- oder 2-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-oder 2- (Chlormethyl)-pyridin oder 4-oder 2- (Brommethyl) -pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel
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R. E, RPatentschriften beschriebenen Vertreter neue Stoffe, wobei ein Überschuss an säurebindenden Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) mit 4-oder 2- (Chlormethyl)- oder 4oder 2-9Brommethyl)-pyridinen kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen zirka 50 und 150 C, vorzugsweise bei zirka 70 bis 1000C durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel (flIb) auf Temperaturen zwischen zirka 240 und 320 C vollzogen.
Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildungundunter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereiches durchgeführt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
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Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4- (5-chlor-2-benzofuranyl -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinwird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 108 bis 1180. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 266 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 78, 2 g 1-Methyl-4- (5-brom-2-benzofuranyl) -pyri- diniumjodid das 1-Methyl-4- (5-brom-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin vom Smp. 1290.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden : a) 210 g 5-Chlorsalicylaldehyd, 220 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3, 3 g Kaliumjodid werden in 21 Dimethylformamid unter Rühren 20 h auf 800 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 1 l Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phasewird zuerst zweimal mit je 11 2n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy] -5-chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
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mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 265 . c) 142 g 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 h bei 40 bis 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz ab-
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(5-chlor-2-benzofuranyl) -pyridinium-jodidin 350 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung einer Lösung von 40 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat ge-
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Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach umkristallisation aus Äthylacetat bei 2380.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) 65,6 g 5 -Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 h auf 1000 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 11 Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Va- kuumeingedampftundderRückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2 n Natronlauge und dann mit 1 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge-
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dampft. Das zurückbleibende 4- (5- Methoxy-2-benzofuranyl) -pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 123 .
Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 2280. b) 29, 4 g 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 h bei 40 bis 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 200 abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 1- Methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) -pyridinium- jodid schmilzt bei 210 bis 2120.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 91, 0 g l-Methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 40, 0 g Natriumborhydrid in 160 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelost und an 900 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 3 l Methylenchlorid
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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) 106, 5 g ortho-Vanillin, 116 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 420 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid 15 h auf 90 bis 950 erhitzt. Hierauf wird die Mischung genutscht und das Filtergut mit 1 l Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in l l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2nNatronlauge und dann mit l l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Eindampfrückstand stellt ein Gemisch von 4- (7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2- [ (4-Pyridyl)- - methoxy]-3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
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Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 2000 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 l Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (7-Methoxy-
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Äthanol bei 2190.
Beispiel 4 : Analog Belsplel2 erhält man ausgehend von 47, 9gl-Methyl-4- (5, 6-dimethoxy-2-benzo-
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Analog Beispiel 3 a) erhält man ausgehend von 127, 5 g 4, 5-Dimethoxysalicylaldehyd ein rohes Gemisch von 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-4,5-dimethoxybenzaldehdyd und dessen Eingschlussprodukt. b) Dieses Gemisch wird analog Beispiel 3 b) vollständig in das 4- (5, 6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 129 bis 1330, Hydrochlorid 241 bis 2420, übergeführt. c) Analog Beispiel 2 b) erhält. man unter Verwendung von 33, 3 g 4- (5, 6- Dimethoxy-2-benzofuranyl) - py-
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-pyridinium-jodidB e i s p i e l 5: Z einer Lösung von 125 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 750 ml Methanol wird unterRühren undAussenkühlung eine Lösung von 60 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum eingedampft, die zurückbleibendewässeri- ge Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene 1-methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro-
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a) 173, 8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 g 4- (Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat und 7g Kaliumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 h auf 80 bis 900 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 11 n Natronlauge und dann mit l l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist ein Gemisch von 2- [ (4-Pyridyl}-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd und 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert.
Die bei 170 bis 190 und 0, 1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxyd (Aktivität H, neutral) ehromatographiert. Die erste, mit 4 l Methylenehlorid eluierte Fraktion ist das 4- (S-Methyl-2-benzofuranyl) -pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160 bis 1620.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 173, 8g 4-Methylsalicylaldehyd das 4- (6-Methyl- - 2-benzofurany l)-pyridin. b) 80 g4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridinwerdenin 150 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 h bei 40 bis 45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 1-Methyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 198 bis 2000.
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900 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 27, 0 g Natriumborhydrid in 110 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt.
Anschliessend wird die Lösung noch 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die ChloroformlösungüberNatriumsulfatgetrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 1 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 2 l Methylenchlorid eluierten Fraktionen enthalten das 1- Methyl-4- (naphtho[2, I-b]furan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin. Die freie Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 120 bis 1220. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) 83, 4g 2-Hydroxy-naphthaldehyd, 79, 3 g 4- (Chlormethyl) -pyridin-hydrochlorid, 300 g Kaliumcarbonat und 2, 5 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 h auf 1000 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 1 l Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 112 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-1-naphthalde- hyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) 93, 0 g 2- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-l-naphthaldehyd werden 30 min unter Stickstoff auf 3000 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 3 l Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (N aphtho [2, 1-b]furan-
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aus Äthylacetat bei 295 bis 3000. c) 51, 0 g 4- (Naphtho[2, 1-b]furan-2-yl) -pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 h bei 40 bis 450 gerührt.
Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz
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getropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene 1-Benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 1380. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Isopropanol bei 237 bis 2380.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Art hergestellt werden : a) 146, 4 g Salicylaldehyd, 196, 8 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 l Dimethylformamid unter Rühren 15 h auf 80 bis 900 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 l Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst
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mit 1 l 2nNatriumhydroxyd und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe o- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet. b) 290 g o- [ (4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 min bei 3000 unter Stickstoff erhitzt. Nach Ab- kühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 l Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4- (2- Benzofuranyl) - - pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132 bis 133. c) 99 g 4- (2-Benzofuranyl) -pyridin werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 h unter Rückfluss gekocht.
Hierauf wird die Lösung auf 200 abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 min gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrück-
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(2-benzofuranyl) -pyridinium-bromidBeispiel 8 : Zu einer Lösung von 100, 0 g l-Methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70, 0 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und über 1000 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit 1 l Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 56 bis 580. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff im Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 284 bis
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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) 64, 0 g o-Hydroxyacetophenon, 64, 6g4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 250g Natriumcarbonat und 3 g Kaliumjodid werden in 1 l Dimethylformamid 20 h unter Rühren auf 1200 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 l Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je 112 n Natronlauge und dann mit 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das zurückbleibende, rohe 2- [ (4- Pyridyl) -methoxy] - acetophe- non wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. b) 80 g 2-[ (4-Pyridyl) -methoxy]-acetophenon werden 40 min unter Stickstoff auf 3000 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 1000 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 1,5 l Methylenehlorid eluierte Fraktion ist das 4- (3-Methyl-2-benzo-
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Äthylacetat bei 2800. c) 56,0 g 4- (3-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Methanol gelöst und mit 75 ml Methylchlorid 20 h bei 40 bis 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Äthanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt
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Methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-jodidB e i s p i e 9: Z einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 45, 0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösungnach 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin vom Smp. 124 bis 1260 erhalten wird.
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Um-
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Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4- (4, 7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-jodid das 1-Methyl- - 4- (4, 7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin vom Smp. 69 bis 71-, Hydrochlorid Smp. 281 bis 2830 ;
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99 g l-Methyl-4-methylen)-2-benzofuranyl]-1,2,3, 6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden : a) 58, 5 g 4, 5-Dimethylsalicyldehyd, 64, 0 g 4- (Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumear-
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Umkristallisation aus Hexan bei 168 bis 1700. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278 bis 280 .
In analoger Weise erhält man aus 58, 5 g 3, 6-Dimethylsalicylaldehyd das 4- (4, 7-Dimethyl-2-benzo- furanyl)-pyridin vom Smp. 78 bis 800, Hydrochlorid-Hydrat Smp. 266 bis 2690, aus 58, 5 g 3, 5-Dimethylsalicylaldehyd das 4- (5, 7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107 bis 1090, Hydrochlorid Smp. 2850, aus 62, 8 g 4, 5- (Trimethylen)-salieylaldehyd (6-Hydroxy-5-indanearboxaldehyd, vgl. J. Amer. Chem. Soc.
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b) 79, 0 g 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 h bei 40 bis 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf -200 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 219 bis 2210.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung
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gfuranyl]-pyridinium-jodid vom Smp. 194 bis 1970.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von56, Ogl-Methyl-3- (2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in600ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 50 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 15 h gerührt und nochmals eine Lösung von 50 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene l-Methyl-3- (2-benzofuranyl)-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 630. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 244
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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden :
40 g 3- (2-Benzofuranyl} -pyridin (Chim. Ther. 6,159 bis 166 [1971]) werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 h bei 40 bis 450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0 bis-50 abgekühlt und
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Methyl-3- (2-benzofuranyl} -pyridinium-jodid10, 0 g Palladium-Kohle (5% lg) bei einer Temperatur zwischen 70 bis 800 und einemAnfangsdruckvon 80 bar hydriert. Nach 15 h sind 25, 8 l Wasserstoff aufgenommen.
Die Hydrierung wird unterbrochen, der Kata-
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10werden :
B e i s p i e 12: 11 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium-Kohle-Katalysator zig bei einer Temperatur zwischen 40 und 500 und einem Anfangsdruck von 4bar hydriert. Nach 90 h sind 3, 3 I Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wirdunterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis 128 und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4- (5-Meth- oxy-2-benzofuranyl} -piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 220 bis 222.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin kann gemäss Beispiel 2a) und 2b) hergestellt werden :
B e i s p i e l 13: 20 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5% zig) bei einer Temperatur zwischen 70
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bis 80 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 h ist die theoretische Menge Wasserstoff auf- genommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml lOiger wässeriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert.
Hierauf wird die wässerige Lösung durch Zugabe von 30% tiger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 11 Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis 1250 und 0, 1 Torr destillierende Fraktion ist das 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin, welches nach Umkristallisation aus Pentan bei 51 bis 530 schmilzt. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158 bis 1610.
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Die Ausgangsstoffe können gemäss Beispiel 5 a) hergestellt werden : B ei spi e 1 14 : 112g 1-Methyl-4- (5-ohlor-2-benzofuranyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (vgl.
Beispiel 1) werden in 2, 3 1 Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxyd bei einer Temperatur zwischen 20 bis 300 und unter Normaldruck hydriert. Nach 9 h sind 9, 871 Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 600 g Alumi-
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Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetatbereitete Hydrochlorid schmilzt bei 2600.
Analog erhält man ausgehend von 132 g 1- Methy 1-4- (5-brom-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (5-brom-2-benzofuranyl) -piperidin vom Smp. 116 bis 1190 und dessen Hydrochlorid vom Smp. 272 bis 2750.
Beispiel 15 : 22, 0 g l-Methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 2) werden in 220 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40 bis 500 und unter Normaldruck hydriert. Nach 11 h wird die Hydrierungunterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an 400 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 I Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) -piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 680.
Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 282 bis 284 .
In analoger Weise erhält man durch Hydrierung von 24,7 g 1-Methyl-4- (5, 6-dimethoxy-2-benzofuranyl)- - 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (5, 6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 73 bis 750 und daraus das Hydrochlorid vom Smp. 228 bis 2310.
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Methyl- 4 - (6 -methoxy - 2 - benzofuranyl) -Beispiel 16 : 28, 5g l-Methyl-4- (5-methyI-2-benzofuranyl)-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 5) werden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen 90 und 950 und einemAnfangsdruck von 100 bar hydriert. Nach 15h ist genau die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Das 1-Methyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei
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man unter Verwendung von 28, 5 g l-Methyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl)-1, 2, 3,B e i s p i e l 17: 26,0 g 1-Methyl-4-(naphtho[2,1-b]furan-1-yl)-1,2,3,6-tetrahdyropyridin werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 40 und 500 und unter Normaldruck hydriert. Nach 2 h sind 2, 27 l Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch entspricht. DieHydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand ist das 1-Methyl-4-(naphtho[2,1-b]fu- ran-2-yl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 83 bis 850. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 243.
Der Ausgangsstoff kann gemäss Beispiel 6 hergestellt werden.
Bei spi el 18 : 139 g 1-Methyl-4- (5, 6- dimethyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (s. Bei- spiel 9) werden in 1500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 20 bis 250 und unter Normaldruck hydriert. Nach 8 h ist die theoretisch er-
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forderliche Menge von 13 l Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1-Methyl-4- (5, 6-dimethyl-
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bei 205 bis 2070.
In analoger Weise erhält man aus gleichen Mengen von 1- Methyl-4- (4, 7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (s. Beispiel 9) das 1-Methyl- - 4- (4, 7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin, dessen Hydrochlorid bei 2420 schmilzt, und von 1-Methyl-4- (5, 7-dimethy l- 2- benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (s. Beispiel 9) das 1-Methyl-
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Ebenfalls erhält man durch Hydrierung in Gegenwart von 8 g Katalysator in 800 ml Methanol bis zur Aufnahme von 5 l Wasserstoff, und im übrigen analog
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unter Verwendung von 13, 3 g 4- (5-Brom-2-benzofuranyl) -pyridin [vgl. Beispiel 1 c)] das 4- (5-Brom- - 2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 268 .
Beispiel 20 : Analog Beispiel 12 erhält man unter Verwendung von 12 g 4-(Naphtho[2,1-b]furan-2-yl-
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[vgl.Beispiel 21 : Analog Beispiel 13 erhält man unter Verwendung von 21, 4g 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 9 a) ] das 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 230 bis 2330 (aus Methanol-Äthylacetat, als Hydrat vorliegend), unter Verwendung von 21, 4 g 4- (5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl.
Beispiel 9a) ] das 4- (5, 7-Di- methyl-2-benzofuranyl) -piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 2160, und unter Verwendung von 22, 6g4- (5, 6-Trimethylen-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 9a)] das 4- (5, 6-Trimethylen-2-benzofuranyl) -piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 229 bis 2300.
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den in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0, 3 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 20 bis 25 und unter Normaldruck hydriert.
Die Hydrierung wird bei Erreichen der nahezu 200% lgen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum ein-
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Methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidin schmilztHydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238 bis 240 .
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von 60 g 1-Methyl-4- (5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 1) in 300 mlDiäthyläther werden bei-50 480 ml einer 1, 35 n Lösung von n-Butyllithium in absolutem Diäthyläther innerhalb 30 min zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Aussenkühlung die Reaktionstemperatur zwischen-5 und 0 gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 min bei 5 bis 100 gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml absolutem Diäthyläther innerhalb 30 min zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 5 gehalten wird.
Die Reaktionslösung wird anschliessend 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wässerige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2 n Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wässerige Lösung durch Zugabe von 10^iger Natronlauge auf den PH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösungwird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei das rohe 1-Methyl-4- [5- (l-hydroxycyclohexyl)- - 2-benzofuranyl]-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin erhalten wird. b) 20 g rohes 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxyoyolohexyl)-2-benzofruanyl)-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml Salzsäure 48 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2 n Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Maneluiert mit Chloroform und
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vereinigt die das gewünschte 1-Methyl-4- [5- (1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin ent- haltenden Fraktionen. Zur R einigung wird die Substanz in ihr Hydrochlorid übergeführt und letzteres aus Äthylacetat umkristallisiert.
Beispiel 24 : 77, 5gl-Benzyl-4- (2-benzofuranyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 7) wer- den in 200 ml Methanol gelöst und nach Zufügen von 53 ml 4, 56%iger (G/V) methanolischer Chlorwasserstofflösung (entsprechend einem Äquivalent HOl) und 0, 9 g Palladium-Kohle (5% lu) bei einer Temperatur zwischen 20 bis 300 und unter Normaldruck hydriert. Nach 17 h sind l, 36 l Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für ein Äquivalent entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand ist das 1- Benzyl-4- (2-benzo-
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aus 68g 1- (Cyclopropylmethyl)-4- (2-benzofuranyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridindasl- (Cyclopropylme- thyl)-4- (2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 680 und sein Hydrochlorid vom Smp. 223 bis 225 .
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) 99 g 4- (2-Benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 7 b)] werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung auf 200 abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 min gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1- B enzyl-4- (2- benzofuranyl) -pyridinium- - bromid schmilzt bei 213 bis 2150. b) Zu einer Lösung von 75 g 1-Benzyl-4- (2-benzofuranyl) -pyridinium-bromid in 500 ml Methanol wird unter Rühren udn Aussenkühlung eine Lösung von 75 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt.
Anschliessend wird noch 20 h bei Raumtemperature gerührt.
Hierauf wird das Methanol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene 1-Benzyl-4-(2-Benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin schmilzt nach Umkri-
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c) Analog a) erhält man unter Verwendung von 110g Äthyljodid das 1-Äthyl-4- (2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid, und aus 72 g des letzteren analog b) das 1- Äthyl-4- (2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin, und unter Verwendung von 95 gCyclopropylmethylbromid das 1- (Cyclopropylmethy l)-4- (2-benzofuranyl)- - pyridinium-bromid, und aus 67, 5 g des letzteren analog b) das 1- (Cyclopropylmethyl)-4- (2-benzofuranyl)
- - 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 25 : 88, 8 g 1-Benzyl-4-(2-Benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 7) werden in 900 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9, 0 g Palladium-Kohle (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 30 und 400 und unter Normaldruck hydriert. Nach 22 h sind 12, 2 l Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für 2 Äquivalente entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch-
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DieBeispiel 26 : Analog Beispiel 25 erhält man durch Hydrierung von 99, 8 g 1-Benzyl-4- (5-chlor-2-ben- zofuranyl) -l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin das 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl) -piperidin vom Smp. 77bis 780 (aus
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Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) Analog Beispiel 24 a) wird ausgehend von 116 g 4- (5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin [bgl. Beispiel 1 a) und 1 b)] das 1-Benzyl-4- (5-chlor-2-benzofuranyl) -pyridinium-bromid und ausgehend von 139 g 4- (5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 1 c)] das 1-Benzyl-4- (5-brom- - 2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid hergestellt. b) Analog Beispiel 24 b) erhält man durch Reduktion von 82 g 1-Benzyl-4- (5-chlor-2-benzofuranyl)-py-
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-1,durch Reduktion von 91,5 g 1- Benzyl-4- (S-brom-2-benzofuranyl) -pyridinium-bromid das 1-Benzyl- -4- (5-brom-a-benzofuranyl)-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 27 : Analog Beispiel25 erhält man durch Hydrierung von 93gl-Benzyl-4- (5-methyl-
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- 2-benzofuranyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin das 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 51 bis 530 (aus Pentan) und dessen Hydrochlorid vom Smp. 158 bis 1610 ; und durch Hydrierung von 93 g 1- Benzyl-4- (6-methyl-2-benzofuranylj-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin das 4- (6-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 123 bis 125 und dessen Hydrochlorid vom Smp. 220 bis 2210.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) Analog Beispiel 24 a) wird ausgehend von 106 g 4- (5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 5 a) ] das1-Benzyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid, und ausgehend von 106 g 4- (6-Methyl-2-benzofuranylj-pyridin [vgl. Beispiel 5 a)] das 1-Benzyl-4- (6-me- thyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid hergestellt. b) Analog Beispiel 24 b) erhält man durch Reduktion von 78 g 1-Benzyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl)- - pyridinium-bromid das 1- Benzyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin, und durch Reduktion von 78 g 1-Benzyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid das 1-Benzyl- -4- (6-methyl-2-benzofuranyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 28 : Analog Beispiel 25 erhält man durch Hydrierung von 98 g l-Benzyl-4- (5-methoxy-
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2, 3, 6-tetrahydropyridindaschlorid vom Smp. 220 bis 2220 (aus Aceton).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
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b) Analog Beispiel 24 b) erhält man durchReduktion von 81, 5 g 1-Benzyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) - - pyridinium-bromid das 1-Benzyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 29 : Analog Beispiel 25 erhält man durch Hydrierung von 97 g 1-Benzyl-4-(5,6-dimethyl- -2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das 4- (5, 6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidinund sein Hydrochlorid vom Smp. 230 bis 2330 (Hydrat).
Ebenfalls analog Beispiel 25 erhält man aus 97 g 1-Benzyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das 4- (5, 7-Dimethyl- -2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 2160, und aus 101 g 1-Benzyl-4- (5, 6-trimethylen-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin das 4- (5, 6-Tri-
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Analog Beispiel 24 a) wird ausgehend von 124 g 4- (Naphthol[2,1-b]furan-2-yl)-pyridin[vgl. Bei-
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sein Hydrochlorid vom Smp. 216 bis 2180 (aus Äthylacetat).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Analog Beispiel 24a) erhält man ausgehend von 99 g 3- (2-Benzofuranyl)-pyridin (vgl. Chim. Ther. 6, 159 bis 166 [1971]) das 1-Benzyl-3-(3-benzofuranyl)-pyridinium-bromid b) Analog Beispiel 24b) reduziert man 75 g 1-Benzyl-3-(2-benzofuranyl)-pyridinaium-bromid zum-1-Ben-
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zyl-3- (2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin.
Beispiel 32 : Analog Beispiel 15 erhält man unter Verwendung von 104, 5g l-MethyI-4- (5-fluor-2-benzofuranyl)-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4- (5-fluor-2-benzofuranyl) -piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 227 bis 2280, und unter Verwendung von 118 g 1- Methyl-4- (5-chlor- 6-methyl-2-benzofuranyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin
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Die Ausgangsstoffe erhält man, indem man zunächst a) analog Beispiel 1 a) und 1 b) unter Verwendung von 187, 5 g 5-Fluorsalicylaldehyd bzw. 228 g 4-Methyl- - 5-chlorsalicylaldehyd das 4- (5-Fluor-2-benzofuranyl)-pyridinbzw. das 4- (5-Chlor-6-methyl-2-benzo- furanyl)-pyridin herstellt.
b) Analog Beispiel 1 c) erhält man unter Verwendung von 132 g 4- (5-Fluor-2-benzofuranyl)-pyridin bzw. 150 g 4- (5- Chlor- 6-methyl- - 2-benzofuranyl)-pyridin das 1-Methyl-4-95-fluor-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bzw. das 1-Methyl- - 4- (5-chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid. c) Analog Beispiel 1 erhält man schliesslich aus 66, 8 g bzw. 72, 5 g des ersten bzw. zweiten der vorgenannten Pyridinium-jodide das 1-Mothyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 2520 bzw. das 1-Methyl-4-(5-chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro-
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