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Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Äthern sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen, Säureadditionssalzen und den optischen Isomeren dieser
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Äthern der allgemeinen Formel :
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in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können und R einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Alkoxy- carbonyloxymethylen- oder Dihydroxyphosphinyloxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen-, Hydroxymethylen- oder Hydroxyiminomethylengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen,
Säureadditionssalzen und optischen Isomeren dieser Verbindungen.
Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt. Vorhandene Oxogruppen können durch niedere Alkanole oder Glykole, beispielsweise durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert sein. Als Acyloxyreste kommen vor allem Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ableiten, in Betracht.
Die Pyridin-und Pyrazinreste sind ganz oder teilweise hydriert. Geeignete Reste sind z. B. der Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin- und Piperazinrest. Die genannten heterocyclischen Reste können bereits in den Ausgangsverbindungen der Formel III fertig vorgebildet sein. Es ist jedoch auch möglich, die Verfahrensprodukte der Formel I nachträglich zu reduzieren und in die gewünschten Piperidin- und Piperazinbasen überzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der die aromatischen Ringe A und B wie oben angegeben substituiert sein können, Y die oben gegebene
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Carbonyl-oderH-R1, (lU) in der der mit dem Wasserstoffatom verbundene Substituent Rl die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, eine vorhandene Carbonylgruppe Y erwünschten-
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falls ketalisiert oder reduziert oder oximiert, eine vorhandene Carbonylgruppe X gegebenenfalls reduziert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X erwünschtenfalls entweder oxydiert oder verestert,
und dass man die erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellt.
Verbindungen der Formel
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oder der Formel
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in denen die gestrichelten Bindungen hydriert und der aromatische Ring A und/oder der Phenylrest durch Halogen substituiert sein können, nehmen eine Vorzugsstellung ein. Folgende durch die Formeln IV und V charakterisierte Verbindungen sind z.
B. besonders wertvoll.
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Verbindungen der Formel II, in der X'eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein 4-Alkoxy-benzoyl-halogenid mit einem gegebenenfalls substituierten Benzol nach Friedel-Crafts, d. h. mit Hilfe einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid u. a., umsetzt, entalkyliert und dass gebildete gegebenenfalls substituierte 4-Hydroxybenzophenon vorzugsweise mit einem Überschuss eines Epihalogenhydrins, insbesondere mit Epichlorhydrin tunlich in Gegenwart einer katalytischen wirksamen Menge einer organischen Base, wie z. B. Piperidin bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei zirka 100 C umsetzt.
Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzophenon kann ferner auch dadurch gewonnen werden, dass man eine 4-Alkoxy-benzoesäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzol in Gegenwart von Polyphosphorsäure kondensiert und entalkyliert.
Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxybenzophenon wird bevorzugt in der Weise hergestellt, dass man einen gegebenenfalls substituierten Phenolbenzoesäureester nach Fries umlagert.
Verbindungen der Formel II, in der X'und Y eine Hydroxymethylengruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzophenon vor oder nach der Einführung der Seitenkette mit einem gemischten Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert, oder dass man einen gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd mit p-Alkoxybrombenzol mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in das entsprechende 4-Hydroxy- benzhydrol überführt und mit der Seitenkette verknüpft.
Verbindungen der Formel II, in der X'eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Methylengruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzophenon nach Wolff-Kishner - d. h. nach Überführung in ein Semicarbazon oder Hydrazon, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates bei erhöhter Temperatur-oder nach Clemmensend. h. z. B. mit Hilfe von amalgamiertem Zink in Gegenwart von Salzsäure-reduziert und wie vorstehend beschrieben, mit Epichlorhydrin umsetzt.
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Verbindungen der Formel II, in der X'eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Hydroxyiminomethylengruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls
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darstellen, können mit den üblichen Oxidationsmitteln z. B. mit Kaliumpermanganat oder mit Natrium- dichromat zu Verbindungen der Formel II, in der X'und Y eine Carbonylgruppe bedeuten, oxidiert werden.
Verbindungen der Formel II, in der X'eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Methylengruppe darstellen, können mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid zu Verbindungen der Formel II, in der X'eineCarbonylgruppe und Y eine Methylengruppe bedeuten, oxidiert werden.
Die gegebenenfalls substituierten Verbindungen der Formel II, in der R2 Halogen oder einen Alkylsul- fonyl- oder Arylsulfonyl-oxyrest, insbesondere den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest darstellt, können in an sich bekannter Weise zu einem Oxiran umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III sind auf üblichem Wege erhältlich.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei etwa 70-1000 C. Es ist zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z. B. ein Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einen cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Dimethylsulfoxid zuzusetzen.
Verbindungen der Formel II, in denen R2 Halogen oder Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy- rest (insbesondere Mesyloxy- oder Tosyloxyrest) bedeutet, werden vorzugsweise in Gegenwart eines säure- bindenden Mittels mit Verbindungen der Formel III umgesetzt. Verbindungen der Formel II, in der
R2 mit der Hydroxylgruppe des Restes X'eine Sauerstoffbrücke bildet, können direkt mit Verbindungen der Formel III umgesetzt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der X und/oder Y eine Carbonylgruppe darstellen, können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert werden.
In den erhaltenen Verbindungen der Formel I können vorhandene Reste Y oder X', wie vorstehend bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II beschrieben, in andere Y und X umgewandelt werden.
Eine beispielsweise vorhandene Hydroxymethylengruppe X'kann in Gegenwart einer Methylenoder Carbonylgruppe Y mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid zu einer Carbonylgruppe X oxidiert werden.
Eine vorhandene Hydroxymethylengruppe kann in bekannter Weise mit organischen oder anorganischen, gegebenenfalls substituierten Säuren verestert werden.
Durch Behandeln mit einem Quaterniuerungsmittel, wie z. B. mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, das vorzugsweise ohne Lösungsmittel im Überschuss eingesetzt wird, können die Basen der Formel I in die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicyclsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.
Die Verfahrensprodukte treten in zwei optisch isomeren Formen auf. Diese können in an sich bekannter Weise wie folgt getrennt werden.
Das Racemat kann z. B. dadurch aufgetrennt werden, dass man die Base mit einer optisch aktiven Säure, z. B. mit Weinsäure, Bromcamphersulfonsäure usw. umsetzt, das erhaltene Salz durch fraktionierte Kristallisation in zwei Fraktionen auftrennt, und diese in die optischen Antipoden überführt.
Die Verfahrensprodukte können, sofern die heterocyclischen Gruppen nicht vollständig gesättigt sind, nachträglich hydriert werden. Die Basen werden dabei in an sich bekannter Weise durch Hydrieren, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium-Kohle, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Äthylalkohol in die entsprechenden Piperidin- bzw. Piperazinderivate übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale, quaternäre Ammoniumverbindungen und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere durch eine starke psychosedierende Wirkung aus. Besonders zu erwähnen ist die
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(3, 6-Dihydro-4-phenyl-I (2H) pyridyl) -2-propoxy]-4'-chlor-benzophenon.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
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oder4- (2, 3-Epoxy-propoxy)-diphenylmethan und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin das oc- [ (p-Benzyl- phenyloxy)-methyl]-3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridin-äthanol-hydrochlorid, Fp. 191 C (Zers. ).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4- [2, 3-Epoxy-propoxy]-benzophenon ist eine bekannte Verbindung.
Das 4- [2, 3-Epoxy-propoxy]-3-methyl-benzophenon kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden : 10, 6 g 4-Hydroxy-3-methyl-benzophenon, 50 g Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperdin werden 12 h auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck vom überschüssigen Epichlorhydrin befreit. Der obige Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 20 ml 3n Natronlauge 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende ölige rohe 4-[2, 3-Epoxy-propoxy]-3-methyl-benzophenon kristallisiert nach langem Stehen. Die Verbindung kann ohne weiterer Reinigung weiterverarbeitet werden.
Die aus wässerigem Äthylalkohol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 56-58 C. Das in analoger Weise aus 4-Hydroxy-4'-methoxy-
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Das hiefür benötigte p-[p-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzoyl]-benzonitril kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 4-Brom-4'-methoxy-benzophenon, 22 g Kupfer (I) cyanid und 400 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und Begasen mit Stickstoff 15h unter Rücknussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mehrmals mit heissem Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden nach dem Trocknen über Calciumchlorid zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkrisiallisiert. Das reine p- (p- Anisoyl)-benzonitril schmilzt bei 133-1340 C.
13, 5 g p- (p-Anisoyl)-benzonitril und 40 g Pyridinhydrochlorid werden gut vermischt und 30 min auf 220 C erhitzt. Das heisse Gemisch wird in Wasser gegossen, die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Das p-(p-Hydroxybenzoyl)-benzonitril schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 188-189 C.
9, 0g p- (p-Hydroxybenzoyl)-benzonitril, 20ml Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin werden 20 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit überschüssiger Natronlauge 30 min geschüttelt. Die Chloroformphase wird eingedampft. Das zurückbleibende p- [p- (2, 3-Epoxy-propoxy)- benzoyl]-benzontril schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 110-113 C.
Beispiel 3: 5,1 g 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-benzophenon werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3, 9 g 1-o-Methoxy-phenyl-piperazin 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure kongosauer gestellt. Das beim Anreiben auskristallisierende 4- [3- (4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 210-211 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von :
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Kohle 5% bei Raumtemperatur unter normalem Druck hydriert. Der Katalysator wird nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge abfiltriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingedampft und mit wenig absolutem Äthyläther versetzt. Das sich kristallin abscheidende 4-[3- (4-Phenyl-piperidino) -2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlotid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 175-177 C.
Beispiel 5 : 1, 0 g 4- [3- (3, 6-Dihydro-4-phenyl-l (2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon wird in 10 ml abs. Pyridin gelöst und mit 2 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 h bei Raumtemperatur stehen. Es wird anschliessend in 50 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert.
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In analoger Weise erhält man bei Einsatz von : l- [ (p-Benzylphenoxy)-methyl]-2- [3, 6-dihydro-4-phenyl-l (2H)-pyridin]-äthanol das l- [ (p-Benzylphen- oxy)-methyl]-2- [3, 6-dihydro-4-phenyl-l (2H) pyridyl]-äthylacetat-hydrochtorid, Fp. : 178 C (Zers. ).
Beispiel 6 : 2, 0g 4- [3- (3, 6-Dihydro-4-phenyl-l (2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy-benzophenon werden mit einer Mischung von 15 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 h bei Raumtemperatur stehen. Es wird anschliessend in überschüssiges Wasser eingegossen und mit 2n NaOH bis zur neutralen Reaktion versetzt. Das sich abscheidende Öl wird in Äther
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schliessend 30 min bei Raumtemperatur weitergerührt, unter vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Natriumchlorids eingeengt, filtriert und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende 4- [3- (3, 6- Dihydro-4-phenyl-I (2H)-pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzhydrol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 94 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von :
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Beispiel 8 : 8, 26 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon und 1, 53 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden mit 4 ml abs. Pyridin und 200 ml abs. Äthanol in einem Autoklaven 15 h auf 100 C erhitzt. Das nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck zurückbleibende Öl wird mit 200 ml Essigester und 100 m1 1 N Natronlauge verrieben. Das sich hiebei kristallin abscheidende 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-oxim schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 178 C (Zers. ).
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von :
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(3, 6- Dihydro-4-phenyl-I (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy ]-4'-chlor-benzophenon60 C gerührt. Der frei werdende Chlorwasserstoff wird von Zeit zu Zeit durch Evakuieren entfernt. Das sich nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser abscheidende dickflüssige Öl wird 20 min mit 30 ml
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phenon und 1, 06 g Natriumcarbonat werden unter Rühren in 50 ml Aceton suspendiert und innerhalb 30 min unter Rückflussbedingungen mit einer Lösung von 1, 89 g Chlorameisensäure-methylester in 10 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und bleibt anschliessend 12 h bei Raumtemperatur stehen. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert.
Die Lösung
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Methanol bei 93-96 C.
Beispiel 11 : 4, 5 g 4-[3- (3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy]-benzophenon werden in 400 ml Benzol suspendiert und unter Rückflussbedingungen bis zum Sieden erhitzt. Durch diese Suspension wird 1 h lang gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Anschliessend werden 6, 2 g destilliertes Äthylenglykol und 3, 44 g p-Toluolsulfosäure zugegeben. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 1 n Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende -3, 6-Dihydro-4-phenyl-ex. -[ (p- (2-phenyl-1, 3-dioxolan-2-yl) phenoxy) -methyl]-1 (2H) pyridin-äthanol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 120 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von : 4-[3- (3, 6- Dihydro-4-phenyl-1 (2 H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy]-benzophenon und 1, 3-Propandiol das 3, 6-Dihydro-4-phenyl-K- [ (p- (2-phenyl-m-dioxan-2-yl)-phenoxy)-methyl]-l (2H) pyridin-äthanol, Fp. : 116, 50 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Äthern der allgemeinen Formel :
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in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carb-
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der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Alkoxycarbonyloxymethylen- oder Dihydroxyphosphinyloxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen-, Hydroxymethylen- oder Hydroxyiminomethylengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen,
Säureadditionssalzen und den optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der die aromatischen Ringe A und B wie angegeben substituiert sein können, Y die oben gegebene Be-
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Carbonyl-oderH-R,, (III) in der der mit dem Wasserstoffatom verbundene Substituent Ri die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, eine vorhandene Carbonylgruppe Y erwünschtenfalls ketalisiert oder reduziert oder oximiert, eine vorhandene CarbonylgruppeX gegebenenfallsreduziert,
eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X erwünschtenfalls entweder oxydiert oder verestert und dass man die erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet.