CH474511A - - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI0001.0003
oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R,
. einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbunde nen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls hy- droxy-substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluor- methylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist,
X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen- oder Hydroxymethy- lengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen und Säureaddi- tionssalzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vor zugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlen stoffatome, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogen atomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
Vorhan dene Oxogruppen können durch niedere Alkanole oder Glykole, beispielsweise durch Methylalkohol oder Äthy- lenglykol ketalisiert sein.
Die Pyridin- und Pyrazinreste sind ganz oder teil weise hydriert. Geeignete Reste sind z.B. der Dihydro- pyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin- und Piperazinrest.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0056
in der die aromatischen Ringe A und B, wie oben ange geben, , substituiert sein können, Y eine Carbonyl-, Me- thylen- oder Hydroxymethylen-Gruppe bezeichnet, oder, falls Y eine Carbonylgruppe bezeichnet, ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel R3-CH.,-X-CHZ-R. <B>in</B> in der X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, R3 Halogen,
Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy be deutet oder R3 und X zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest
EMI0001.0071
darstellen, um setzt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellt. Verbindungen der Formel
EMI0001.0074
oder der Formel
EMI0001.0075
in denen die gestrichelten Bindungen hydriert und der aromatische Ring A und/oder der Phenylrest durch Halogen substituiert sein können, nehmen eine Vorzugs stellung ein. Folgende durch die Formeln IV und V charakterisierte Verbindungen sind z.B. besonders wert voll.
4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2 H) pyridyl)-2-hydroxy- -propoxy]-benzoplienon 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H) pyridyl)-2-hydroxy- -propoxy]-4'-chlor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2 H) pyridyl)
-2-hydroxy- -propoxy]-4'-fluor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxyl-4'-chlor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)
-2- -hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon 4- [3- (4- (p - Chlor-phenyl)-1-piperazinyl) - 2 - hydroxy- -propoxy]-benzophenon 4- [3- (4- (p - Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)
- 2 - hydroxy- -propoxy]-4'-fluor-benzophenon. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten gegebe nenfalls ringsubstituierten Diphenylmethanderivate der Formel II lassen sich beispielsweise in der Weise her stellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes Ben- zoyl-halogenid mit einem gegebenenfalls substituierten Anisol nach Friedel-Crafts., d.h. mit Hilfe einer Lewis- Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlo rid,
Bortrifluorid u.a., umsetzt und zu einem gegebenen falls substituierten 4-Hydroxy-benzophenon entalkyliert.
Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzo- phenon kann ferner auch dadurch gewonnen werden, dass man eine 4-Alkoxy-benzoesäure mit einem gegebe nenfalls substituierten Benzol in Gegenwart von Poly phosphorsäure kondensiert und entalkyliert.
Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzo- phenon wird bevorzugt in der Weise hergestellt, dass man einen gegebenenfalls substituierten Benzoesäurephenyl- ester nach Fries umlagert.
Verbindungen der Formel 1I, in der Y eine Hydroxy- methylengruppe darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substi tuiertes 4-Hydroxy-benzophenon mit einem gemischten Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder Lithium- aluminiumhydrid reduziert,
oder dass man einen gege benenfalls substituierten Benzaldehyd mit einem p-Al- koxybrombenzol mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in das entsprechende 4-Alkoxy-benzhydrol überführt und entalkyliert.
Verbindungen der Formel 1I, in der Y eine Methylen- gruppe darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 4- -Hydroxy-benzophenon nach Wolff-Kishner - d.h. nach Überführung in ein Hydrazon,
z.B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates bei erhöhter Temperatur - oder nach Clemmensen - d.h. z.B. mit Hilfe von amalgamiertem Zink in Gegenwart von Salzsäure - reduziert.
Verbindungen der Formel 11I, in der X eine Hydroxy- methylengruppe darstellt, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Base der Formel H- R, wobei R, die in Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin, vorzugsweise mit Epichlor- hydrin in Gegenwart eines Äthers oder Alkanols, wie Diäthyläther oder Methanol bei 0 bis Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel III, in der R, Halogen darstellt, umsetzt.
Die erhaltene Verbindung kann durch Behandeln mit starken wässerigen Alkalien bei Raum temperatur zu einem Oxiranring geschlossen werden. Verbindungen der Formel III, in der R3 einen Alkyl- sulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-rest (insbesondere den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest) darstellen, sind ebenfalls zur Oxiranringbildung befähigt.
Verbindungen der Formel III, in der X eine Carbo- nylgruppe darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, in denen X eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet, z.B. dadurch herstellen, dass man die Hy- droxygruppe mit einem Gemisch aus Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oxydiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei etwa 70-100 C. Es ist zweckmässig, die Reaktion in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Metha nol, Äthanol oder Isopropanol, oder in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulf- oxyd durchzuführen.
Falls R3 Halogen, Alkyl- oder Aralkylsulfonyl-oxy bedeutet, führt man die Verbindung der Formel II zweck- mässig zunächst in ein Alkalimetallsalz über, z.B. in das Natrium- oder Kaliumsalz, oder man nimmt die Ver knüpfung in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. in Ge genwart von Pyridin oder Triäthylamin vor.
Verbindungen der Formel HI, in der R3 und X zusam men mit der entständigen Methylengruppe den Rest
EMI0002.0149
darstellen, können mit Verbindungen der Formel Il in Gegenwart katalytischer Mengen einer organischen Base, wie z.B. Piperidin, umgesetzt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der X und/oder Y eine Carbonylgruppe darstellen, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirken niede rer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methyl alkohol oder Äthylenglykol ketalisiert werden.
Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze so wohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit an deren Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Wein säure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascor binsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw.
Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydro- chloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere durch eine starke psychosedierende Wir kung aus.
Besonders zu erwähnen ist die reserpinartige hypotensive und sedative Wirkung von 4-[3-(3,6-Dihydro- -4-phenyl-1(2 H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy] -benzophe- non sowie von 4-[3-(4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)- -pyridyl)-2-hydroxy-propoxyl-4'-chlor-benzophenon. Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen iner- ten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Prä parate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
<I>Beispiel 1</I> 4,74g 4-Hydroxy-benzophenon werden in eine Lö sung von 552 mg Natrium in 100 ml abs. Äthanol einge tragen. Das Gemisch wird unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 6,0 g 1-[4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro- -pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan in 100 ml abs. Ätha- nol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden ge kocht und anschliessend unter vermindertem Druck ein gedampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Essigsäure- äthylester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Na tronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende ölige 4-[3-(3,6-Dihy- dro-4-phenyl-1(2H) pyyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzo- phenon wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192- 194 C. , Den als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl- -1, 2, 3 ,6 - tetrahydro-pyridyl] - 2 - hydroxy-3-chlor-propan kann wie folgt hergestellt werden:
6,37 g 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 2 Tropfen Piperidin und 40 ml abs. Äthyläther werden auf 0 ge kühlt und innerhalb 30 Minuten mit 3,70 g Epichlor- hydrin in 10 ml abs. Äthyläther versetzt. Das Reaktions gemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 60 Stunden bei etwa 0 stehen. Die Lösung wird blankfiltriert und unter vermindertem Druck einge dampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Benzol aufge nommen, an Kieselgel (Korngrösse etwa 0,2 - 0,5 mm) adsorbiert und mit Benzol/Äthyläther 4: 1 eluiert. Das nach dem Abdampfen des Eluates zurückbleibende Öl wird in Äthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Ent- färbungskohle geschüttelt, filtriert und unter verminder tem Druck eingeengt.
Das kristallin ausfallende 1-[4-Phe- nyl -1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan schmilzt bei 69,5-71 C <I>Beispiel 2</I> <B>3,55-</B> 1-[4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl]-2,3- -epoxi-propan, 3,27 g 4-Hydroxy-benzophenon, 2 Tropfen Piperidin werden nach Zugabe von 50 ml Dioxan 15 Std. unter Rückflussbedingungen gekocht. Die Reaktionslö sung wird anschliessend unter verminderten Druck einge dampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Essigsäureäthyl- ester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Natron lauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Lösung wird durch Adsorbtion an Kieselgel gereinigt. Das nach dem Abdampfen des Eluates zurückbleibende ölige 4- [3 - (3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydro- xy-propoxy]-benzophenon wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192 -194 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl- =1, 2, 3, 6 -tetrahydro-pyridyl]-2,3-epoxi-propan kann wie folgt hergestellt werden: 6,37 g 4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin werden nach Zugabe von 2 Tropfen Piperidin unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 3,7 g Epichlorhydrin versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtempe ratur und anschliessend 60 Stunden bei etwa 0 stehen. Das Öl wird anschliessend in Chloroform gelöst. Die Lö sung wird mit 30 ml 3 n Natronlauge versetzt und 1 Stun de geschüttelt.
Der Chloroformextrakt wird nach Abtren nen der wässerigen Phase mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Benzol ge löst, an Kieselgel adsorbiert und mit Benzol/Äthyläther 4: 1 eluiert. Das nach Abdampfen des Eluates zurück bleibende ölige 1-[4-Phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl]- -2,3-epoxi-propan kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
<I>Beispiel 3</I> Nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Ar beitsweise sind weiterhin erhältlich: das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-methoxy-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 185-186<B>0</B>C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-3-methyl-benzophenon, Fp.: 200-203<B>0</B>C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-methyl-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 209-210 C;
das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 160 C; das 4- [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 212 C (Zers.); das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-3',4'-dichlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 206 C (Zers.);
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-nitro-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 201-2031>C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 210-2121IC; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 198-200 C;
das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy] 14'-fluor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.:192-193 C; das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 203-204 C;
das 4-[3-(4-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenyl)-1-piperi- dyl) - 2 - hydroxy - propoxy] - 4'-chlor-benzophenon-hydro- chlorid, Fp.: 222-223<B>0</B>C;
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 202 C (Zers.); das 4- [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 217-218<B>0</B>C;
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy] - 4'- trifluormethyl - benzophenon - hydrochlorid, Fp.: 231 C (Zers.); das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-3'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 1750C (Zers.);
das 4 - [3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl)-2-hydroxy pro- poxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 184 C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-2',4'-dichlor-benzophenon, Fp.: 132-134 C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-(p-chlor-phenyl)-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy] - 3'-trifluormethyl-benzophenon-hy- drochlorid, Fp.: 130-134 C;
das 4- [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 204-2060C; das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy]-4'- brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 2330C-, das 4 - [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 217 C;
das a - [(p-Benzyl-phenyloxy)-methyl]-3,6-dihydro-4-phe- nyl-1(2H)pyridin-äthanol-hydrochlorid, Fp.: 191 C (Zers); das p - [p - [3 - (4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyri- dyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzoyl]-benzonitril, Fp.: 130-133<B>0</B>C;
das p - [p - [3 - (4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyri- dyl) - 2 - hydroxy - propoxy]-benzoyl]-benzoesäure-hydro- chlorid; Fp.: 257-2620C; das 4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 210-211 C; das 4 - [3 - (4 - (p-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 175 C;
das 4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 145 C; das 4-[3-(4-(m-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-dihydrochlorid, Fp.: 193-196 C;
das 4-[3-(4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: <B>2010C;</B> das 4 - [3 - (4 - (p - Chlor-phenyl)-1-piperazinyl-2-hydroxy- propoxy]-4'-fluor-benzophenon-dihydrochlorid, Fp.: 191-193 C; das 4-[3-(4 - Phenyl-1-piperazinyl) - 2 - hydroxy-propoxy] - benzophenon-hyd rochlorid, Fp.: 210-211 C;
das 4- [3 - (4- (o-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 179-1801C; das 4-[3-(4-p-Tolyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]- benzophenon, Fp.: 128 C. <I>Beispiel 4</I> 4,5 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hy- droxy-propoxy]-benzophenon werden in 400 ml Benzol suspendiert und unter Rückflussbedingungen bis zum Sieden erhitzt.
Durch diese Suspension wird 1 Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Anschliessend werden 6,2 g destilliertes Äthylenglykol und 3,44 g p-To- luolsulfosäure zugegeben. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 1 n Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende 3,6-Dihydro-4- -phenyl-a- [ (p- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy)-me- thyl]-1(2H)pyridin-äthanol schmilzt nach dem Umkristal- lisieren aus Methanol bei 120 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: 4 - [3 - (3,6 - Dihydro - 4 - phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon und 1,3-Propandiol das 3,6-Dihydro-4-phenyl-a-[(p-(2-phenyl-m-dioxan-2-yl)- -phenoxy)-methyl]-1(2H)pyridin-äthanol, Fp.: 116,5 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel EMI0004.0112 oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R1 einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbunde nen ganz oder teilweise hydrierten,gegebenenfalls hy- droxy-substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluor- methylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-,Methylen- oder Hydroxymethy- lengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen und Säureaddi- tionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0141 in der die aromatischen Ringe A und B, wie oben ange geben, substituiert sein können, Y eine Carbonyl-, Me- thylen- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, oder, falls Y eine Carbonylgruppe bezeichnet,ein Ketal dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel R3-CH2-X-CH=-R 1 HI in der X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, R3 Halogen, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy be deutet oder R3 und X zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest EMI0004.0158 darstellen, um setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0005.0001 in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, oder ein Ketal dieser Verbindungen mit einer Verbindung der Formel R3-CH.,-CHOH-CHZ-Ri VII worin R3 Halogen bedeutet oder zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Sauerstoff brücke bildet, umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal tene Base in ein Säureadditionssalz überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhal tene Ketoverbindung in ein Ketal überführt. 4.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit 1-[2,3- -Epoxy-propyl] -4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)- -propyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin umsetzt. 5.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw mesyl- oder tosyl- oxy)-propyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt. 6.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-(p-chlor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-(p-chlor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. 7.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-(p-fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw: mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-[p-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. B.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-[p-fluor-phenyl]-1;2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-[p-fluor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. 9.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyloxy)-propyl]-4-(p-chlor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- dro-pyridin umsetzt. 10.Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit 1- [2,3 - Epoxy - propyl] - 4-[p-chlor-phenyl]-piperazin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen(bzw. mesyl- oder tosyl- oxy)-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-piperazin umsetzt:
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996041629A1 (en) * | 1995-06-09 | 1996-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of phenoxy pyridine derivatives for the treatment of illnesses caused by disorders of the dopamine system |
| WO1999058527A2 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
-
1966
- 1966-06-24 CH CH11369A patent/CH474511A/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1999058527A3 (en) * | 1998-05-14 | 2000-01-27 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |