AT270650B

AT270650B - Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Äthern sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen, Säureadditionssalzen und den optischen Isomeren dieser Verbindungen

Info

Publication number: AT270650B
Application number: AT56868A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-07-30
Filing date: 1966-06-27
Publication date: 1969-05-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Äthern sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen, Säureadditionssalzen und den optischen Isomeren dieser
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Athern der allgemeinen Formel :

EMI1.1
in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können und Rl einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Alkoxycarbonyloxymethylen-oder Dihydroxyphosphinyloxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen-, Hydroxymethylen- oder Hydroxyiminomethylengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen,

Säureadditionssalzen und optischen Isomeren dieser Verbindungen.

Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt. Vorhandene Oxogruppen können durch niedere Alkanole oder Glykole, beispielsweise durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert sein. Als Acyloxyreste kommen vor allem Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ableiten, in Betracht.

Die Pyridin- und Pyrazinreste sind ganz oder teilweise hydriert. Geeignete Reste sind z. B. der Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin- und Piperazinrest. Die genannten heterocyclischen Reste können bereits in den Ausgangsverbindungen der Formel III fertig vorgebildet sein. Es ist jedoch auch möglich, die Verfahrensprodukte der Formel I nachträglich zu reduzieren und in die gewünschten Piperidin- und Piperazinbasen überzuführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der die aromatischen Ringe A und B wie angegeben substituiert sein können, Y'eine Carbonyl-, Methylenoder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, oder, falls Y'eine Carbonylgruppe bezeichnet, ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI1.3

EMI1.4
umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, eine vorhandene Carbonylgruppe Y erwünschtenfalls ketalisiert oder reduziert oder oximiert, eine vorhandene Carbonylgruppe X gegebenenfalls reduziert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X erwünschtenfalls entweder oxidiert oder verestert, und dass

man die erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der X eineHydroxymethylengruppe und Y eine Carbonyl- gruppe darstellt.

Verbindungen der Formel
EMI2.1
oder der Formel
EMI2.2
in denen die gestrichelten Bindungen hydriert und der aromatische Ring A und/oder der Phenylrest durch Halogen substituiert sein können, nehmen eine Vorzugsstellung ein. Folgende durch die Formeln IV und V charakterisierte Verbindungen sind z. B. besonders wertvoll :
EMI2.3

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten gegebenenfalls ringsubstituierten Diphenylmethanderivate der Formel II lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein 4-Alkoxybenzoyl-halogenid mit einem gegebenenfalls substituierten Benzol nach Friedel-Crafts, d. h. mit Hilfe einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid u. a., umsetzt und zu einem gegebenenfalls substituierten 4-Hydroxybenzophenon entalkyliert.

Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzophenon kann ferner auch dadurch gewonnen werden, dass man eine 4-Alkoxy-benzoesäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzol in Gegenwart von Polyphosphorsäure kondensiert und entalkyliert.

Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzophenon wird bevorzugt in der Weise hergestellt, dass man einen gegebenenfalls substituierten Phenolbenzoesäureester nach Fries umlagert.

Verbindungen der Formel II, in der Y'eine Hydroxymethylengruppe darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxybenzophenon mit einem gemischten Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert, oder dass man einen gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd mit einem p-Alkoxybrombenzol mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in das entsprechende 4-Hydroxy-benznydrol überführt.

Verbindungen der Formel II, in der Y'eine Methylengruppe darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzophenon nach Wolff- Kishner-d. h. nach Überführung in ein Semicarbazon oder Hydrazon, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates bei erhöhter Temperatur-oder nach Clemmensen-d. h., z.

B. mit Hilfe von amalgamiertem Zink in Gegenwart von Salzsäure-reduziert.
EMI2.4
dadurch hergestellt werden, dass man eine Base der allgemeinen Formel : H-R1 wobei Ri die in Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin, vorzugsweise mit Epichlorhydrin in Gegenwart eines wässerigen Alkanols, wie Äthanol bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel III, in der Rg Halogen darstellt, umsetzt. Die erhaltene Verbindung kann durch Behandeln mit starken wässerigen Alkalien bei Raumtemperatur zu einem Oxiranring geschlossen werden.

Verbindungen der Formel III, in der Rg einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest (insbesondere den Mesyloxy-oder Tosyloxyrest) darstellen, sind ebenfalls zur Oxiranringbildung befähigt.

EMI3.1

EMI4.1

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor- propan kann wie folgt hergestellt werden : 6, 37 g 4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin, 2 Tropfen Piperidin und 40 ml abs. Äthyläther werden auf 0 C gekühlt und innerhalb 30 min mit 3, 70 g Epichlorhydrin in 10 ml abs. Äthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 h bei Raumtemperatur und anschliessend 60 h bei etwa 0 C stehen.

Die Lösung wird blankfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Benzol aufgenommen, an Kieselgel (Korngrösse etwa 0, 2-0, 5 mm) adsorbiert und mit Benzol/Äthyl- äther 4 : 1 eluiert. Das nach dem Abdampfen des Eluates zurückbleibende Öl wird in Äthyläther gelöst.

Die Lösung wird mit Entfärbungskohle geschüttelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Das kristallin ausfallende 1-[4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan schmilzt bei 69, 5-71 C.

Beispie12 : 3, 55 g 1-[4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl]-2, 3-epoxipropan, 3, 27 g 4-Hydroxy-benzo- phenon, 2 Tropfen Piperidin werden nach Zugabe von 50 ml Dioxan 15 h unter Rücknussbedingungen gekocht. Die Reaktionslösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit In-Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Lösung wird durch Adsorption an Kieselgel gereinigt.

Das nach dem Abdampfen des Eluates zurückbleibende ölige 4-[3- {3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl} -2- hydroxy-propoxy]-benzophenon wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192-1940 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl]-2,3-epoxi-propan kann wie folgt hergestellt werden : 6, 37 g 4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin werden nach Zugabe von 2 Tropfen Piperidin unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 3, 7 g Epichlorhydrin versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 h bei Raumtemperatur und anschliessend 60 h bei etwa 0 C stehen. Das Öl wird anschliessend in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 30 ml 3n-Natronlauge versetzt und 1 h geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird nach Abtrennen der wässerigen Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Benzol gelöst, an Kieselgel adsorbiert und mit Benzol-Äthyläther 4 : 1 eluiert.

Das nach Abdampfen des Eluates zurückbleibende ölige 1-[4 Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl]-2,3-epoxi-propan kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Beispiel 3 : Nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Arbeitsweise sind weiterhin erhältlich : das 4-[3-{3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl}-2-hydroxy-propoxy]-4'-methoxy-benzophenon-hydrochlorid, Fp. : 185-186 C;
EMI4.2

EMI5.1

{3, 6- Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl} -2-hydroxy-propoxy]-3-methyl-benzophenon, Fp. : 200bispyridyl)-2-oxo-propoxy]-benzophenon wird durch Behandeln mit alkanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 179-1800 C schmilzt.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von :
EMI6.1
[ (p-Benzyl-pbenoxy)-methyl]-2- [3, 6-dihydro-4-phenyl-l (2H) pyridin]-ätbanol-hydrochlorid176 C.

Beispiel 7 : 2, 25 g 4- [3- {3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl}-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon- hydrochlorid werden in 50 ml Methanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 1, 0 g Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol (auf pil 9 eingestellt) versetzt. Die entstehende Lösung wird anschliessend 30 Min beiRaumtemperatur weitergerührt, unter vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Natrium-
EMI6.2

{3, 6Beispiel8:8,26g4-[3-{3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl}-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon und 1, 53 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden mit 4 ml abs. Pyridin und 200 ml abs. Äthanol in einem Autoldaven 15 h auf 100 C erhitzt. Das nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck zurückbleibende Öl wird mit 200 ml Essigester und 100 ml 1 N-Natronlauge verrieben. Das sich hiebei kristallin abscheidende 4-[3-{3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl}-2-hydroxy-propoxy]benzophenon-oxim schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 178 C (Zers. ).

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von :
EMI6.3
{3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl} -2-hydroxy-propoxy]-4' -chlor-benzophenonpropoxy]-benzophenon-hydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 h bei 60 C gerührt. Der freiwerdende Chlorwasserstoff wird von Zeit zu Zeit durch Evakuieren entfernt. Das sich nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser abscheidende dickflüssige Öl wird 20 min mit 30 ml 2n-Salz- säure gekocht. Das in der Kälte kristallin ausfallende l- [ (p-Benzoyl-phenoxy)-methyl]-2- [3, 6-dihydro-4- phenyl-1 (2H) pyridyl]-äthyl-orthophosphat schmilzt bei 246-248 C.

Beispiel 10 : 4, 48 g 4-[3- {3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzo- phenon und 1, 06 g Natriumcarbonat werden unter Rühren in 50 ml Aceton suspendiert und innerhalb 30 min unter Rücknussbedingungen mit einer Lösung von 1, 89 g Chlorameisensäure-methylester in 10 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückflussbedingungen erhitzt und bleibt anschlie- ssend 12 h bei Raumtemperatur stehen. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und an Kieselgel adsorbiert.

Das durch Eluieren erhältliche 1-[(p-Chlor-benzoyl-phenoxy)-methyl]-2-[3,6- dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl]-äthyl-methylcarbonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 93-960 C.

Beispiel 11: 4,5 g 4-[3-{3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl}-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon werden in 400 m1 Benzol suspendiert und unter Rückflussbedingungen bis zum Sieden erhitzt. Durch diese Suspension wird 1 h lang gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Anschliessend werden 6, 2 g destilliertes Äthylenglykol und 3, 44 g p-Toluolsulfosäure zugegeben. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit ln-Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Das zurückbleibende 3,6-Dihydro-4-phenyl-&alpha;-[{p-(2-phenyl-1,3-dioxolan- 2-yl)-phenoxy)-methyl]-1 (2H) pyridin-äthanol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1200 C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von :
4-[3-{3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl}-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon und 1, 3-Propandiol das 3,6-Dihydro-4-phenyl-&alpha;-[{p-(2-phenyl-m-dioxan-2-yl)-phenoxy}-methyl]-1(2H)pyridin-äthanol, Fp. : 116, 5 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Äthern der allgemeinen Formel : EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethyl-gruppen substituiert sein können, R, einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-gruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Alkoxycarbonyloxymethylen- oder Dihydroxyphosphinyloxymethylen-gruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen-,

Hydroxymethylen- oder Hydroxyiminomethylen-gruppe bezeichnet, sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen, Säureadditionssalzen und den optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI7.1 in der die aromatischen Ringe A und B wie angegeben substituiert sein können, Y'eine Carbonyl-, Methylenoder Hydroxymethylen-Gruppe bezeichnet, oder, falls Y'eine Carbonylgruppe bezeichnet, ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : R,-CH,-X-CH,-Ri, (III) in der der mit der Methylengruppe verbundene Substituent Rj die oben gegebene Bedeutung hat, X'eine Carbonyl- oder Hydroxymethylen-gruppe darstellt, R3 Halogen, Alkyl- bzw.

Arylsulfonyloxy bedeutet EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 erwünschtenfalls ketalisiert oder reduziert oder oximiert, eine vorhandene Carbonylgruppe X gegebenenfalls reduziert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X erwünschtenfalls entweder oxidiert oder verestert, und dass man die erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.5 in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, oder ein Ketal dieser Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R3-CH2-CHOH-CH2-R1, (VII) in der der mit der Methylengruppe verbundene Substituent Rl die oben gegebene Bedeutung hat und R3 Halogen bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet, umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, ketalisiert, in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit EMI7.6 [2, 3- Epoxy-propyl]-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinphenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-chlor-benzophenon mit 1- (2, 3-Epoxy-propyl]-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin oder mit 1-[2-Hydroxy-3-halogen EMI7.7 phenon mit 1-[2, 3- Epoxy-propyl]-4- (p-chlor-phenyl) -1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin oder mit 1-[2- Hydroxy-3- halogen (bzw. mesyl-oder tosyl-oxy)-propyl]-4- (p-chlor-phenyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin umsetzt. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1