DE2332706A1

DE2332706A1 - Aminopropanolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2332706A1
Application number: DE2332706A
Authority: DE
Inventors: Christopher Michael Cimarusti; Frederic Peter Hauck
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1973-06-27
Publication date: 1974-01-24
Also published as: CA1000287A; GB1434225A; CH577459A5; AR201666A1; FR2190463A1; US3856818A; BE801848A; FR2190463B1; JPS4955652A; NL7309236A; HU167178B

Description

" Aininopropanolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 3. Juli 1972, V.St.A«, Nr. 268 313

Die Erfindung betrifft neue. Aininopropanolderivate der allgemeinen Formel 1

(D

und ihre Salze mit Säuren, in der die Gruppe X-Z-Y zusammen rait zwei Kohlenstoffatomen des Cycloalkylrings einen 5- bis 7-gliedrißen Hing bildet, R^, R⁴, R⁵, R und R⁷ gleich oder verschieden r;i?id und ein V:>.:;,:;cT;;toffr;tom oder einen niederem Alkylrest arrtteilen, R , K-' und R gleich oder verschieden sind und ein

ϊΙΐΜΐπί r .s toff atom, einen niederen /-iky^rGst, einen Aralkylrest,

3 0988A/1503

BADORIQiNAL

einen niederen Alkoxyrest, eine Carbexylgruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest,' einen niederen Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylres.t, eine Aininogruppe, eine Acylaminogruppe oder den Rest R ¹O(CH₂) ,- bedeuten, wobei R ein Wasserstofftorn, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt und n¹ den Wert 0 oder 1 hat, X und Y gleich

15 oder verschieden sind und eine -CHp-, =N-, -0-, -S-, -NR -, -0-CH₂-, -S-CH₂- oder -NR¹⁵-CH₂-Gruppe bedeuten» wobei R¹⁵ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen-Arylrest darstellt, Z eine ^C=O, >C=S, -C-CH₉-, -C-C-, ^C=N-R¹⁵ oder

I! ^ It Il

-IA 0 0 0

^i Gruppe darstellt, wobei R die vorstehende Bedeutung

hat und R¹ und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest oder einen Halogenalkylrest, eine Aminogruppe oder einen Aminoalkylrest darsteiUen und die Gruppe -X-Z-Y- die Gruppierung -0-C-N- oder -S-C=N-

_R1 R¹⁶ R¹⁶

/R
bilden kann, die Gioippe N^ ₂ einen basischen, stickstoffhal-

R ^₁

tigen Rest mit bis zu etv/s 18 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatoni, einen niederen Alkylrest oder einen Aral-

2 kylrest bedeutet, η den Viert 0, 1 oder 2 hat und die Gruppe Z eine -(CH₉) .,-, R¹-CH, R¹²R¹³CC, O=C<, S=C<oder

R¹²R¹³C=C^ Gruppe darstellt, wobei R¹² und R¹³ Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten und n" den Viert

2
1 oder 2 hat, und wenn diese Gruppe Z das Sauerstoffatom mit dem Stickstoffatom verbindet, das Wasserstoffatom an der Hydroxylgruppe sowie dor Rest R " fehlen.

309884/1S03

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die' allgemeine Formel II

und die allgemeine Formel III

(II)

(III)

In der allgemeinen Formel III hat Z~ die vorstehend angegebene Bedeutung.

Der Auedruck "niederer Alkylrest"bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl·-, Isobutyl-, Pcntyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4~TriMctl'iylpentyl/iruppe und deren halogenßubstituiorto Derivate.

L·

_J

309884/150

Die bevorzugten Arylalkylreste sind Benzyl- und Phenäthylgruppen. Der Ausdruck "niederer Alkoxyreet" bedeutet unverzweigte
oder verzweigte Reste der Struktur RO-, in der R einen der vorgenannten Alkylreste darstellt.

Der Ausdruck"UaIOgBnOtCnIe¹¹UnIfOBt Fluor-, Chlor-, Brom- und
Jodatome; Chlor- und Bromatome sind bevorzugt.

Als Äminogriir-psn kommen unsubstituierto oder durch niedere Alkylreste mono- oder disubstituierte Anunogruppon in Frage« Die niederen Alkylreste haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Spezielle Beispiele sind die Methylamine;», Äthylarrdno-_f Jsopro pylami.no-» -Ilepty lamina-», Diroethylamino», Diäthylsinino-, Methyl äthylaraino- _f Methyl butylamino·- und A'thyl-isopropylaminogru-ro ς.

Die Acylresto leiten sich von niederen Fettsäuren oder !an^kc-t tigen Fettsäuren ab. spezielle Beispiele sind die Acetyl-,
Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Ileptanoyl-, Doch noyl- und Dodc-canoylgruppe. Ferner können sich die Acylreste
von monocyclisohen aromatischen Carbonsäuren und durch einen
aromatischen Rest substituieren aliphatischen Carbonsäuren ableiten. Spezielle Beispiele sind die Bonzoyl- und Phenylacctyl gruppe.

Der .Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet olefinisch ungesättigte aliphatische Rente mit 3 bis 8 Kohlenstoff."-'.towen> v.i e die Allyl-, ] Topenyj « , liiiteriy.l -. Penl:-erjy.l-_r Ho"-:onyl-, Hc-i·!· i.\ V und Octenylf.vuppe und sämtliche Isomeren.

3098B4/1503

Der Ausdruck "monocyclischer Arylrest¹¹ "bedeutet monocyclische carbocyclische Arylreste, wie die Phenylgruppe und substituierte Phenylgruppen, z.B. durch niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppen, wie die o-_f m- und p-Tolylgruppe, die Äthylphenyl- und Butylphenylgruppe, sowie durch zwei niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppen, wie die 2,4-Dimethylphenyl- und 3,5-Diäthylphenylgruppe, Halogeriphenylgruppen, wie die Chlorphenyl-, Broraphenyl-, Jodphenyl- und Fluorphenylgruppe, die o-, m- und p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylgruppen," wie die 3,5-Dinitrophenyl- und 2,6-Dinitropheny!gruppe, sowie Trinitrophenylgruppen, wie die Picrylgruppe, und Alkoxyphenylgruppen, wie die Methoxyphenylgruppe.

Der Ausdruck "monocyclischer Cycloalkylrest" bedeutet 3- bis 6-gliedrige cycloaliphatische Reste, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe,

R¹

In dem basischen, stickstoffhaltigen Rest -NL _o in den Verbin-

1 2 düngen der allgemeinen Formel I bedeuten R und R Wasserstoff-

ipe, niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, niedere Hydroxyalkylresto und Phenyl-nieder-alkylreste. Spezielle Beispiele für diese stickstoffhaltigen Reste sind Aminogruppen, niedere Alkylaminogruppen, v/ie die Methylaird.no«, Ethylamino- oder Isopropylaminogruppe, Di~nieder-alkylaminogruppen, wie die Dimethylarnino-, Diäthylamino- oder Dipropylaininogruppe, niedere Alkeriylaminogruppen, wie die Allylaminogruppe, Di-nieder-alkony!I;\i.·:inoffrupfen, v;ic f.ie Diallyl.'uiiinogyuirpo, niedere Hydroxy-

, v/io die Hydroxyäthylciininogruppe, Di-nieder-

hydraxyaiky]-aininogruppon, wie die Di-(hydroxyalkyl)~aminogrup~ _j

309884/1503

pe, Phenyl-nieder-alkylaminogruppen,- wie die Benzylamino- und Phenäthylaminogruppe', und N-(nieder-Alkyl)-phenyl-(nieder-alkyl)-aminogruppen, wie die N-Methylbenzylaminogruppe.

Die Gruppe -N^ „ kann auch einen heterocyclischen Rest bilden.

R 12

In diesem Fall können die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatem einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rent bilden, der neben dem Stickstoffatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und der, ausgenommen V/asserstoffatome, höchstens 20 Atome enthält. Der heterocyclische Rest kann durch einen bis drei Substituenten substituiert sein, einschließlich niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste der vorgenannten Art, Trifluormothoxygruppen, Trifluor» methylmercaptcgruppen, Ν,Ν-Pialkylsulfamoylgruppen» wie die NjN-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere Alkanoylgruppen (R-C-, in der R einen niederen Alkylrsst bedeutet,

v/ie die Acetyl- oder Propioi.ylgruppe- niedere I-r/droxyalkylreste, wie die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgruppe, niedere Hydrcxyalkoxy-nieder-alkylreste, wie die 2-(2-Hydro;-.:yäthoxy)-äthylgruppe, niedere Alkanoyl-nieder-alkylreste, wie die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, niedere Carbalkoxyreste, v/ie die Carbomethoxy-, Carbäthoxy- und Carbopropoxygruppe, oder 2-(nieder-Alkanoyloxy-nieder-alkoxy)-ni eder-alkylreste, wie die 2-(Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.

Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste -N _o sind die

R Piperidinogruppe, n:i.eder-.Mkylp.lperidinogruj)peri,v^rie die ?. ~,

3~ oder 4-(nieder-Alkyl )-piper.idinogruppen oder 4-(N-nieder-. Alkyl)-piperidinogrujjpen, .wie die 2".Äthylpiperidino- odor j

309884/1 503

4-(N-Is opropyl)-piperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidinogruppen, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-(nieder-alkyl)-piperidinogruppen, wie die 2,4-Dimethylpiperidino- und 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe, nieder-Alkoxypiperidinogruppen, wie die 2-Methoxypiperidino- und J-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxy-piperjdinogruppen, wie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminomethylpiperidinogruppen, wie die 4-Aminomethyl~ piperidinogruppe, die Pyrrolidino^ruppe, nieder-Alkylpyrrolidinogruppen, wie die 3-Methylpyrrolidincgruppe , Di-(nicder-alkyl)-pyrrolidinogruppen, wie die 3,4-DirnethylpyriOlidinogruppe, nieder-'ilhoxypyrrolidinogruppen, wie die 2-Kethoxypyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppo, nieder-/slkylntorphclinogruppen, wie die 3-Methylraorpholinogruppe, Di- (nieaer-alkyl)-mori)holinogrup'" pen, wie die 3,5-L'imethyliriorpholJnogruppe, nieder-Alkoxymorpholinogruppen, wie die 2-Methoxyii3orphol.inogruppe, die Thianjcrpholinogruppej nieder-Alkylthianorpholinogruppen, v/ie die 3-Methylthiaraorpholinogruppo, Di-(nieder-alkyl)-thiamorpholinogruppen, wie die 3,S-Dimethylthiamorpholinoßruppe, nieder-AlkoxythiKnjorpholinogruppen, wie die 3~Methoxythiamorpholinogruppe_f die Piperazinogrvmpe, nieder-Alkylpiperazinogruppen, wie die

4
N -Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl;-piperazinogruppeii, wie die 2,5-Dimethylpiperazino- und 2,6-DimethylpiperazinogruppG, nieder-Alkoxypiperazinogruppen, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe, nieder-Hydroxyalkylpipcrazinogruppen, v;ie die N -(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, (niedcr-Alkanoyloxy-niederall:yl)-piperazinof;ruppen, wie die N⁴-(2-Heptanoyloxyäthyl)-■pi])era/,.aio- und I¹ - (2~Proixicnylo\yä<:.hyl)~iii.uc;r*£>zi (Hydroxy-nieder-alkoxy-niedcr-alkyl)-piporazinogruppon, wie die (I]ydro-/.yj.'v'ihoxyr,iolhyl)-piperazino_t'5ru_i)pe, (Cai-lKwiieder-alkoxy)- J

3 0 9 8 8 U / 1 B 0 3 BAO ORIGINAL

piperazinogruppen, wie die N -(Carbomethoxy-, Carbäthoxy- oder Carbopropoxy)-piperazinogruppe,die Piperidylgruppe, nieder-Alkylpiperidylgruppen, wie 1-, 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl)-piperidylgruppen, wie die 1-N-Methylpiperidyl- und 3-Äthylpiperidylgruppe, Di-(nieder~alkyl)-piperidylgruppen, wie 2,4-, 2,5- oder 3»5-Di-(nieder~alkyl)-piperidylgruppen, in denen die niederen Alkylreste z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isonropylgruppen darstellen, niedere Alkoxypiperidylgruppen,

die
wie/3-Methoxypiperidyl- oder 2-Äthoxypiperidylgruppe, Hydroxyjjiperidylgruppen, wie die 3-Hydroxy-· und 4~Hydroxypiperidylgruppe, Aminoalkylpiperidylgruppen, wie dl? 4-Am.inoäthylpiperidylgruppe·, die Pyrrolidylgruppe» nieder - Alkylpyrrolidylgruppen, wie die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di~(nieder~alkyl)-pyrrolidylgruppen, v.'ie die 2,3-rdnicthylpyrrolidy!gruppe, nieder-Alkoxypyi'rolidvlgruppen, wie die 4-N-Methoxypyrrolidj?!- gruppe, die I-Iorpholinylgruppe _t nieder-ΛLkylmorphcllnylgruppen, wie die 3-Kethylmorx)holinylgruppe, Di~(n.ieder-alkyl)-morpholi~ nylgruppen, wie die 3-Methyl-_t4-N-äthylmorpholinylgruppe, niedcr-Alkoxymorphnlinylgruppßn, wie die 2-Ä'thoxynorpholinylgruppe, eile Thiamorpholinylgruppe, nioder-Alkylthiamorphol inylgruppen, v;ie die 3-Äthylthiamorpholinylgruppe, Di-(nieder-alkyl)~ thiamorpholinji-lgruppen, wie die 3~Methyl-4~N-äthyltliiamorpholi·- nylgruppe, )iieder-Alkoxythißii>orpholiny] gruppen, v/ie die 3-Methoxythiamorpholinylgruppe, die Pipera-zinylgruppe sowie alkyl-, dialkyl-, alkoxy- oder hydx'oxy-nieder-allkyl-subKtituierte Piperar:inylgruppen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leitr-n sich _Lvon anorgfuiir.chcn odor organischen .Säuren ab. "¹Vu* 3al ze kU

30 9 8 8 A/1503

BAD ORIGINAL

zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsgemischen dienen, indem man das Salz in einem Medium herstellt, in welchem es unlöslich ist. Die freie Base kann sodann aus dem Salz durch Neutralisation, z.B. mit einer stärkeren Base, wie Natronlauge, erhalten werden. Aus der freien Base können dann mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure andere Salze hergestellt werden. Beispiele für Salze sind die .Salze von IJalogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, die bevorzugt sind, sowie Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Kaleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate. Durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, wie Methylchlorid oder Äthylbromid, einem niederen Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat, eimern Äralkylhalogenid, wie Benzylchlorid, oder einem Aralkylsulfat, wie Benzylsulfat, können auch die entsprechenden quartären .Ammoniumsalze der Erfindung hergestellt werden.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ V/asserstoffatome bedcu-

1
ten, R ein Vasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest dar-

stellt, vorzugsweise ein V/asserstoffatom bedeutet, R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Isopropylgruppe bedeutet, X ein Sauerstoffatom, Y ein Sauerstoffatom und Z die Gruppe

— C ~

cn,

bf:.-3f Ulf.:t luxC die Λΐη.ϊρορί opanol::;oitenkotte in der 1- oder

L ■ .

309884/1503

α-Stellung steht. Die Gruppe -X-Z-Y-ist an zwei vicinale Kohlen stoffatome des Cycloälkylrings gebunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel ^τ können dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel IV

(OH)

(IV)

mit einem Alkalimetallalkoholate wie Natriun-methyllat, in einem Alkohol mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100⁰C, wie Methanol, behandelt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abder.tilliert. Es hinterbleibt das trockene Salz, das hierauf mit einem Epoxid der allgemeinen Formel V

Hai

C-R"

(V)

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wie Epichlorhydrin, in einem Lösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxid, kondensiert. Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-!)-/^, 3-epoxypropoxy/--naphthaline der allgemeinen Formel VI

309884/1SG3

κ ν/

(VI)

die in an sich bekannter Weise mit einem /wnin der allgemeinen Formel VII

R h/

(VII)

vorzugsweise unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie n-Propanol, Benzol oder Toluol, umgesetzt werden. Die Reak tionszeit beträgt etwa 16 bis 24 Stunden. Die Reaktionsteilneh mer können auch in einem Druckgefäß nach Psrr während 6 bis 12 Stunden auf Temperaturen von etwa 70 bis 11O°C erhitzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und III, die den Rest

Z enthalten, d.h. Verbindungen dor allgemeinen Formel III

09884/1503 BADGBlQINAk

(III)

2 Ri

in der Z _die Gruppe R¹²-CH^:C oder ^"cC' bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung dor allgemeinen Formel II

R~

(ii)

mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel

VIII oder IX

,12

c=o

(VIII)

oder R¹²-CK0

(IX)

1? 1 '⁷>

in der R " und R gleich oder verschieden H.ind und niedere Alkylrcßte, inonocycliisch'; /-ryi reste odor nioder-Alkyl-ir.oriocyclische Arylresto bedeuten, in Gegemvart eines Lösungt>init

telü mit einem Siedepunkt unterhalb etvv. 1uO^ci;_r wie ik u;.'kil-

3 09884/1503

SAO ORIGINAL

Chloroform, in die entsprechenden Oxazolidinverbindungen der allgemeinen Formel X

(X)

überführt v/erden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z die Gruppe O=CC^ oder S=C'^ bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbin-

dx-vng der all gerne inen Formel II, in der R" ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Phongen (C'OCl^) oder Thiophosgen (CSC^) in die Verbindungen dor allgemeinen Formel XI

(XI)

überführt· werden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelohorn bedeutet.

309884/1503

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

R⁶ R⁷

j / (XII)

Cl C CC

I⁵

unter Bildung eines Äthers der allgemeinen Formel XlII

,3

(XIIi)

cn

und anschließende Epoxydation mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen Persäure, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, in Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, wenn R , R und/oder R andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und R und R Wasserstoff atome darstellen.

Die verfahrensgemäß eingesetzten cyclischen Polyroethylenphono- > Ie der allgemeinen Formel IV kömi&n nach dem in der Patentanmeldung P (u.Z.: K 362) beschriebenen Verfahren hergestellt worden.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine

.Formel

309884/1503

O-CH₂-CH-CH₂-iWit-C₄H_g

OH

Diejenigen Verbindungen der Erfindung, in denen die Aminopropanolgruppe in der 2~Stellung oder ß-Stellung steht, können in gleicher -Weise wie vorstehend beschrieben aus den Verbindungen hergestellt werden, in denen der Rest OR in der 2- oder ß-Stellung steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen zum Weichmachen von \vasser und als Korrosionsinhibitoren in Schmierstoffen. Ferner eignen sie sich zur Dämpfung dos Zentralnervensystems und als Mittel zur Behandlung von Herzmuskelf1immern, zur Behandlung von Herzarrhythmie bei Warmblütern, z.B. durch Blockade der β-Rezeptoren im Myokard, und zur Senkung des Blutdrucks. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten,Kapnein, Elixieren oder InjcktionspräparaLen, zusammen mit üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen, wie Excipientien, Gleitmitteln oder Puffern, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

3 09884/1503

λ ^r ·

Beispiel 1

3a,fta-cis-1 - (terjt. --Butylamino)r3*/J,?a_iJt_4_f g_A9a;· tetrahydro-· 2. ?-di ~2I^^^^

A) cijLülitJi₁ 7j g-Tetrghydro-i, 6, J-naphtha] intriol Eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) 5,8-Dihydro~1-naphthol und 40 ml Essigsäureanhydrid in 100 ral Pyridin wird 16 Stunden stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst und mit 200 ml 5prozentiger Salzsäure, Wasser, 200 ml lOprozehtiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und ge™ trocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 34,2 g (90,5 % d. Th.) des rohen Acetats,, das in 900 ml Essigsäure und 36 ral Wasser gelöst wird. Nach Zusatz von 53_r3 β (0,32 Mol) Silberacctat werden 40,6 g (0,16 Grr.ir^tom) Jod zugegeben. Die Aufschlämmung wird unter Stickstof·!' als Schvrtzijas 3 Stunden auf 85 +_ 10⁰C erhitzt und gerührt, drnach abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wird unter venninclorteiri Druck eingedampft, der Rückstand in 250 ml Methanol gelöst und auf Ü°C abgekühlt. Bierauf wird unter Stickstoff als Schutzgas eine Lösung von AO g Natriumhydroxid in 2C0 ml Y*aεοor zugegeben. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden gerührt, danach wird die Ilauptrnenge des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Feststoff wird ebfiltriert, in 150 ml V/asser gelöst und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die abl'i.l triert und getrocknet worden. Ausbeute 16,5 g der apj-eget'Omm Verbindung vom F. 184,5 bis 187°C. Nach öL'oj.üuO v;·.: r Unkrj .-.iallisntir,;·. aus wasserfreiem Äthanol schmilzt die Analyr.onprobe bei 188

09884/1S03 BAD QTOINAL

^B) c.ir>-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6.7-naphthal.i.ntriol-acetonid Eine Aufschlämmung von 5,4 g cis~5,6,7,8->Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol in 50 ml 2,2-Dimethoxypropan wird mit 150 mg TsOH versetzt. Innerhalb 10 Minuten geht alles in Lösung. Nach 1 Stunde wird die Lösung zwischen Diäthyläther und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,58 g des angegebenen Produkts, das im Dünnschichtchromatogramm praktisch homogen ist. Nach Urakristallisation einer kleinen Probe aus einen Gemisch von Hexan und Äthylacetat schmilzt die Verbindung bsi 130,5 Ms 131,5⁰C

f^Jr C.5. 6,7, e^Tetrahvdro-cis-6_n> 7~dihy_tdro?"^

Eine Lösung von 5,8 g (0,026 Mol) des vorstehenden Phenols und 1,51 g (0,028 Mol) Natriuamethylat in 100 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml BW50 gelöst. Sodann werden etwa 15 ml Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40⁰C und einem Druck von 0,2 Torr abdestjlliert. Hierauf werden 4 ml Epichlorbydrin zugegeben. Nach 15-bis 18-stündigeni Rühren bei Raumtemperatur unter Stick stoff als Schutzgas wird die Lösung in 1,2 Liter Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 250 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 7,2 g der angegebenen Verbindung als Öl.

309884/1503

D) ga, 9a-ciS"1 - (tert. -Butylandno) -5-^/T5a.4.9.9a-tetrahydro~? _t2-

dimethyl-2H-naphtho/2_t3-d7dioxol-5"yl)-oxy/~2-propanol Das vorstehende Epoxid wird in einer kleinen Parr-Bombe mit 45 ml tert.-Butylainin 16 Stunden auf 80 +_ 5°C erhitzt. Sodann wird nicht umgesetztes Amin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Kexan und Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 3,3 g. Nach Umkristallisation aus 100 ml 10 bis 15 Prozent Diäthyläther enthaltendem Pentan v/erden 1,5 g des Titelprodukts vom F. 85 bis 88⁰C erhalten.

Beispiel 2

-5t 6,7.8-tetrahydro--1 _r.6_?7~c3TjhJ:-hgl4

Eine Lösung von 3,6 g (0,02 Mol) des in Beispiel 1-A erh'ilxenon Triols in 50 ml Benzol wird mit 1,5 g Butanal sov/ie 0,1g p-Toluolsulfonsäure versetzt und mehrere Stunden unter Päio];.-fluß gekocht und gerührt. Das bei der Umsetzung gebildete wasser wird durch azeotrop© Destillation abgetrennt. . Der Rückstand wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die TitelVerbindung.

^B) 3a,9a-cis-1-(tert.-Butylarflino)-^/(ga.h_} 9,9a-1etrahydro-2-

propvl-2iI"naphtho/2, ?d7dioxol-5-yl)~oxv/-2~prppanol Gemäß Beispiel 10 und D wird dar, in (Λ) erhaltene Triol zur Titelverbindung ν,ην-;οsetzt.

309884/1503

Γ

Beispiel3

^a₃,grT-ci s~1 - (tert. -Butylainino) -3 / ( 3a, 4,9, 9a.-tetrahvdro-2-d'iäthyü oroinomethyl) ~2H-naphtho/2_T ga/dioxol-5-yl) -oxy7~2-propanol ^A) 6_t7-ß»Chloräthvliden-5₁6,7,8-tctrahydro-i,6.7-naphthalintriol· Eine Lösung von 27 g (0,15 Mol) gemäß Beispiel 1 hergestelltes cis-S^^e-Tetrahydro-^e^-naphthalintriol in 250 ml Benzol wird mit 25. g Diäthoxyäthylchlorid sowie 0,2 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Das bei der Umsetzung gebildete V/asser wird durch azeotrope Destillation abgetrennt. Der Rückstand v/ird zur Trockene eingedampft. Ks hinterbleibt die Titelverbindung.

^B) O⁶, Q⁷-fi-Piäthylaminpä^^^

Das Vorfahren wird nach der in J. Pharni. and Pharrnac, Bd. 23 (1971), S. 6/+9 beschriebenen Methode durchgeführt.

Das in (A) erhaltene Halogenacetal v/ird in Äthanol gelöst, das einen Überschuß an Diäthyla-ain enthält, und das Gemisch v/ird
48 .Stunden in einem Druckgefäß auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen v/erden Wasser und Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II
Chromatograph!sch gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhal ten.

Propanol
_LGej;\.^:;r·. dem in Beispiel 1C und J)· beschrj.obonen Verfahren v/ird

309884/1503

BAD

in (B) erhaltene Triol zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 4

, 9a -c is -1 -, (is ρ-Pr οτ'-y] amino) ,"3, '■■/ja ₁4, ff _s _^a-te t ra hydro - 2H-

^A) ^♦ 8-Dihydro-1 -naphthol-benzvläther

Eine Lösung von 73 g (0,5 Mol) 5,8-D.ihydro-1 -naphthol in 400 ml DMSO wird mit 0,5 Mol Natriumrnethylat vernetzt. Dan Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 85,5 g (0,5 Mol) Benzylbromid versetzt. Das Gemisch muß in Zeitabständen durchgeschüttelt werden, da es sich nur schwierig rühren läßt. Gegen Ende dor Zugabe des Benzylbromids wird das Gemisch auf etwa 45 C erwärmt und nach voll ständiger Zugabe weitere 2 bis 3 Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch in 1 Liter Wasser eingegossen und das Produkt in Diäthylälh er extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit lOprozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrbleibt in quantitativer Ausbeute das Titelprodukt in kristalliner Form. 4 g des Rohprodukte werden zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g vom F. 70 b.i.s 74°C.

B) cis-5.6_i7_!8-Tet.mhvdro»1 _t6,7~n'->TJhtha:) jntrio] -O'-benzviMi ¹^r 47_f^. g (0,20 Mol) des in (A) erhaltenen Äthers in 900 ml i;r..s.igsäure, die 30 ml V/asoer enthält, werden mit 53,3 β (0,32 I-'io.l) Silberacetat unter kräftigem Rühren und onsch'.] i.eiVrid piit hf.)_tG :■; (0,16 Grawa.itoin) Jed vcrsf;t:.L. Fach '! :'tv:nde wjϊ'ά die .Vr schlämmung auf 85 bis 95°C erhitzt und .*> Stunden unter fitick-

_Lstof"f als .Schutzgas box dieser Tempuiv:ti.·.·.· gerUhri ; Nach u·..·.· j

3 0 9 8 8 4/1503
BAD ORIGINAL

Γ Π

Abkühlen wird das Gemisch.filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 250 ml Methanol gelöst und in der Kälte mit einer Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 200 ml V/asser versetzt. Nach 15-Ms 18-stündigem Rühren wird der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan digeriert. Es erfolgt Kristallisation.

^c) 5t 6,7,8-7etrahydro-1,6,7-narihtha3 lnbriol-0' -benzvläther-0 .0⁷~c;>rbonat

Nach der in Arch. Pharra., Ed'. 30k (1971), S. 590 beschriebenen Methode wird eine Lösung von 27 g (0,1 Mol) dec in (B) erhaltenen Diols in 200 ml TIlF mit 1,7 g (0_ti Mol) Ν,Ν-Carbonyldiiinidazol vernetzt und 2 .Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und das Produkt

extrakt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform/wird getrocknet und an desaktiviertem Kieselgel chroraatographisch gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.

^D) 33_ί9^-ο·.''-1-(ίΓ.ο-Γ^> Γορν1ηϊΠχηη)-_ι3// ~u ^h<.9«9a-tetrahydro--2H~

najjhtb ο/^j. '56 /d i ο:/ ο 1 - 2- on ·_: 5 - y 1) - p:·; y /_r 2 _r prop? Ό ο 1 Nach dem in Beispiel IC und D beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung -von Isopropylamin anstelle von tert.-Butylnmin, und unter Verwendung der in (C) erhaltenen Verbindung \.-i j"-d uio Tü.olvei'ViJndung hergestellt.

L· J

309884/1503 BAD

50 W/·

Beispiel -5

3a, 9a~cis-1 - (iso-Pröpylamino) ~5;»/f^a «4,9» 9a-tetrahydro-2-ät.hy"i ~ 2-methvl"»2H~n;?f)htho/2 , 3d7dioxol -6-Vl₁) ~oxy.7-2-propanol

^A) 5,8-Dihydr o~2-napirt hol

Die Umsetzung v.^rird nach der von Marshall et al., Can. J. Chein., Bd. 47 (1969), S. 3127 beschriebenen Methode durchgeführt. Aus 25,Og ß-Kaphthol v/erden 18_t9 g Rohprodukt erhalten. Die NMR-Analyse des Produktes ergibt einen Gehalt von etwa UO Prozent des erwünschten 5»8-Dihydro-2-naphthols und 60 Prozent 5,6,7,8-Tetrahydro-2~n3.phthol. ■

^B) cis-5.6.7,8~T&trahydro-2, 6, 7-nanhthalintriol

Gemäß Beispiel 1 werden 18,9 g des Rohprodukts in das Acete.t überführt. 23,8 g des erhaltenen Öls v/erden 3 Stunden mit 300 ml Essigsäure, 20 ml Wasser, 23,5 g Silberacetat und 18,0 g Jod auf 90⁰C erhitzt. Die Aufschlämmung wird abgekühlt und filtriert. Das FiItrat, wird eingedampft und der Rückstand 15 bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 100 ml Wasser, 100 ml Methanol und 20 g Natriumhydroxid vorrührt. D-ic Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei 0 C mit 155 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert. Das abgetrennte Öl kristallisiert beim Durchschütteln im Scheidetrichter mit Chloroform. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 7,9 g. Nach Unkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat v/erden in mehreren Ausbeuten 4,03fi Titelverbindung vom F. 193 bis 195.5°C erhalten.

309884/150.-3

Jf'\i "; .''.:'A j ΟΛ-Λ

BAD ORIGINAL

^Γ -23 ^Π

C) O⁶,Ο⁷-2^f-Butvliden-5.6,7.8-tetrahydro-2,6.7-riaphthalintriol Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Methyläthylketon anstelle von Butanai* wird die Titelverbindung erhalten.

^D) 5a.9a~cis-1 - (Iso-Propylamino)-3·* tpa.4,9«9a-tetrahydro-2-äthvl-2-methyl~2H-nophtho/2_t3d7dio-:ol"6-yl)-oxv7-2-pror)anol

Gemäß Hoispiel AD wird aus dem i.n (C) erhaltenen Triol die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 6

3a,9a-traris-1- (tert. -Butylamino)-⁷) /3a, h ,. Q_r 9a-1etrahvdro-2,2-di« inet-hyl -?H--nfiphtho/2,5d/-1 -thia-o--o:-:Ql~5(und 8)-ο?.Υ-^:2~ΐίΤΌρρ.ηο3_ ^A) 6_t 7-^poxy-!3. 6,7.8-tetrnhydro-1 -T.arhthvlbenzyläther Eine Lösung von 73 g (0,5 Mol) 5,0-Dihydro-1-naphthol in 100 ml DMSO wird mit 0,5 Mol Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird in einem F.isbad abgekühlt und tropfenweise mit 0,5 Hol ' Benzylbromid versetzt. Hierbei wird das Gemisch in Zeitabständen durchgeschüttelt. Gegen Ende der Zugabe des Benzylbromids wird .dan Gemisch allmählich auf etwa 45°C erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 1 Liter V/asser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweir-31 mit lOprozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt in nahezu quantitativer Ausbeute der kristalline 5,8~Dihydro-1-naphthylbenzyläther.

Eine Lösung von 23,6 g (0,10 IIol) des Äthers in 250 ml Chloroform vjrd bei 10 bis 15°C mit eiir-r Lösung von 0,11 Hol m-Chlor« perbenzoesöuro in Chloroform vorsetzt und 15 bis 10 Stunden ge~ _t riSVi.r·:.. !Joch den: Filtrieren wirrt dar. Filtrat mit verdünnter Ka-.

309884/1503
BAD ORIGINAL

liumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der feste Epoxyäther als Rohprodukt.

7(und

>to-5, 6.7.B-tetrnhydronar-hthalin-1 ₁ 6(und 7)~

dip!

Eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) des erhaltenen Eporyäthers in Äthanol wird zu einer wäßrigen Lösung von Natriumsplfid gegeben, und das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit Essigsäure wird das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet 'und eingedampft. Es hinterbleibt ein Gemisch der isomeren Mercaptoalkohole der Formel

OH OH

HO ^^\ ^^^ * ^HS^

"^f ^r ι und

HS '' ^x/^n/^

^c) 7(und 6)-Merc?nrt:o-5, 6,.7_v8»tetral:Ydrona^hhha:i in-1 _r fi/und 7)-dlol-acetor: :» d

Gemäß Beispiel 1B, jedoch unter Verwendung der erhaltenen Mercaptoverbindungen anstelle des Triols, wird die Titelv hergestellt.

^D) ^n 19a-tr an?-1 - (tert. -Butylarnj no) -'5/^a . h. ⁽ϊ. ^'a-tetr^hydro-P, ?· dime thy 1-2H -t;f«r-htho/^ _t 'IcJ-1 -thia» >oxo1 - S- (vuid G) »as yjjzL·.

Gemäß Beispiel IC und D_f jedoch unter Yer-zcvdung den cviialt«:■ nen /icetonids, wjrd die Titelverbindung hei-ger..te].lt.

30988 4/1503

Beispiel 7 ~1 - (iso-Propvlamino )-7>/Ϊ3η, 4₁9«9 ^a~

8)'-yl)-oxv7-2"

ft_TO; "2^₁-HeXyI i 1,7-diol

~l^

Unter \^rf ^- endung des in Beispiel 6B erhaltenen Mercaptoalkohols anstelle von 1,2,3,4-Tetrahydro~1,2,5-naphthalintriol im Verfahren von Beispiel 2, und unter Verwendung von Methylbutylketon anstelle von Butanal, werden folgende Verbindungen hergestellt:

OH

und

CH

tr/lam

ΐϊΐζί-Ιΐί^

Gemäß Beispiel 1C und D, jedoch unter Verwendung des er Diols, wird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 8

^thylr::'lnpnio1;hyl--?H_rnf)p}rl.ho/2_t?5d 6)-vl.)-

P xjj//- '^- !"irojD-nno.l

^Λ) :-. .''.''.".iHIiil'"-:^ ^:^yi i^f'v?n- 6_:r-ry-rc;^v; f.--^6, 7. n~i:etrr'i---dronapu^:r -

lJ.ri_r1,7-f3.iol·
. IJiJLr .-■ Vorv/cndui./;, dor. in Beispiel 6B erhül Ionen Mercnptoalkoholö _J

3 09884/1503

anstelle von cis~5,6,7,8~Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol im Verfahren von Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

ClCK₂-C

und

yl)

2^^

dno;^

Gemäß Beispiel 4D_f jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diolrs, wird die Tite!Verbindung hergestellt.

B e i s ρ ί ·;· 1

3a,Qn-tranr,-1 - (i :·o

5-

^A) 6»Mercapto-[5^ 6„ 7_;. 8-tetrshydrr-n?.phtjia3..in_r 1 ..7-dial,J^O.-rJc^XU.Q p' -ben:-:v1 äther

Unter Verwendung des Benzyläthers der Mercaptoalkohole von Bei spiel 6b im Verfahren von Beispiel 4 anstelle des Diols werden folgende Verbindungen hergestellt:

.0

O = C

H₂C₅H₅

und

30988 4./150 3 BAD OWIGfNAL

B) 5a₁9a-trans-1-(iso-Propylamino) -3 /3a14,9.9a-*tetrahydra~2H-

naphtho/2. 3d/-1-thia-3-oxol--2--on-fi(und 8)-yl)-oxv7-2-propanol Die in (A) erhaltenen Verbindungen werden mit Palladium-auf-Kohlenstoff in Gegenwart von Pyridin entbenzyliert und die erhaltenen Diole werden gemäß Beispiel 1C und D zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 10

7-Hydroxy-. 1 (und A)- (2^t -hydroxv-3.'-tert. - butyleminoprppoxy)-' .St 6.7_v8~tetrahydro-6-naph^

A) y(v.nd 6)"Hvdroxy-5,6.7«3~tetrahydro-6(nnd 7)"n.^:rnhthyloxyer; r_: i^säurclacton

Die Verbindung v/ird durch Umsetzen von 0,1 Mol 5,6,7,8-Tetrahydro-1 ,G^-naphthalintriol-O'-benzyläther mit 0,1 Hol CbJbrr^r-igsäurenthylectGr in 100 ml Dimethoxyäthan und in Gegenwart von 3 g Natriumhydrid und mehrstündiges Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß und anschließendes Abtrennen des Produkts aus dem Reaktionsgeroisch durch Chromatographie an Kieselgel hergestellt. Durch katalytische Entbenzylierung in Gegenwart von 5prozentigem Pallad.iuiii-auf-Kohlenstoff in Äthanol wird das freie Phenol erhalten.

.?~Hydro:xy-1 (vmd 4)-(2'-hvdrqxy-g.'-teriij

Nach dem in Beispiel IC und D beschriebenen Verfahren und unter Verwendung dr-s in (A) erhaltenen Phenols wird die Titelvcrb.in-

L -J

309884/1503 BAD OBtQIHAL

Beispiel 11

6.7~cis-1-(tcrt.-ButYlamino)--3--(6,7-dihvdrQXY--^_t6_t7,B-tetrahydronaphthv]^xy);72~propanpl-0 .O -cyclisches pxalat ^A) QJ

0,1 Mol 5,6_l.7,8~Tetra.bydro--1 , S^-naphthalintriol-O'-benzyläther in 25 ml kaltem Pyridin werden tropfenweise mit 0,1 Mol Oxalylchlorid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Geraisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wird an Kieselgel chroiurLographiKch gereinigt. Nach katalytischer Entbcazylierung in Gegenwart von ■ 5pro:-.entige^rn Palladiuiri-auf-Kohlenstoff wird das freie Phenol erhalten.

^B) 6_t7-Ois-1-.(tert,_f..-Butylaminp)^l^L§.t2^aliXS2C2^X^iL.Zj^:vVU-ZSz. lt ν X lPJ£i )":?T:'P !1S L

Nach dem Verfahren von Beispiel 1C und D, jedoch unter dung dos in (A) erhaltenen Phenols, wird die Titelvo hergestellt.

Beispiel 12 ^:"1 -·(i.so-Prov-ylaraJ-no)~;5/(,5a₁4,9 _f 9ft;» tetrahydro·- ?M-_ _

> to - ?.., 6. ?., 8-1 ο trahydr onaphtha 1 :■ n_r 1., 7--d 3. q'l -O₁^ -bei :■; /1 äther-O _Lf>_;thii^7rl'.or.¹ tvt

Nach dem in Beispiel 9 und 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendimg des Benzyläthers der Mercaptoalkohole von Beispiel 6b und Thiophosgen anstelle von Phocgen, wird die Titelverbindung herger.telIt,

_L J

3 09884/1503

BAbORIGfKAL

- 29 - 23327Ü6

B) ga,9a~trans-1-(iso-Propylamino)~3/Oaf4_T 9_T9a-tetrahydro~2H--naphtho/2. 3d7~1-thia-3-oxol-2-thion-5(und 8)-vl)-oxv7-2-propanol

Die katalytische Entbenzylierung des in (C) erhaltenen Benzyläthers in Gegenwart von 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in Gegenwart von Äthanol liefert das freie Phenol. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 4D zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 13 3a. 9a-tr -ins-1 - (tort. -Butyl amino) -3./"( 3a. 4, ft„ fta-tetrahvdro-2H-naphtho/?, 3d,7-1 -ρ2'γ-^..τ^.?·π9·ίζ.?·Γ_ι ^ο^-"··^-(^υηά----^-)"·^ν-'-) -o>'v/-*2--pror>nnpl

A) 6(und 7)-Amino- ¹}_t 6_t 7«8-tetrahydronaphtha]_:in-i, 7~ (und 6)-

7
ΓΟ^Ν

Eine Lösung von 0,1 Mol des in Beispiel 6A erhaltenen Epoxidbenzyläthers und ö,1 Mol Phenylisocyanat in Xylol wird zu einer Lösung von 0,004 Mol Tributylphosphinoxid und 0,003 Mol Lithium bromid in Xylol gegeben, und das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und das rohe Gemisch der Produkte an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographisch gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. Das Verfahren wird nach der in Tetrahedron Letters, S. 809 (1971) durchgeführt.

^B) 3a.9a-trans-1 -(tert. -Butvlami.no)-3/(5a«4«9, 9a-tetrahydro«2H" naphtho/2, 3d/"1"Oxy"5"azol-2-on~^{3_i.(und 8)-yl )-oxy/~2-propanol Die katalytische Entbenzylierung des Benzyläthers in Gegenwart von 5pro:·entigem Palladiui/i-auf-Kohlenstoff in Gegenwart von Äthanol !liefert das freie Phenol. Diese Verbindung wird nach dem-_Lin Beispiel 1C und D beschriebenen Verfahren zur Titolverbin- j

309884/1503

- 30 - 23327Ü6

dung umgesetzt.

Beispiel. 14

3a, 9a-trans-1 - (tert. -Butylamino) ~3/:x--, 4,9, 9a- tetrahydro-2H-naphtho/?, 3d7-1-oy^-3-3zol-?.~thlon"5--(und 8)~yl)-oxy./-2-prop8iio]

A) 6-Amino-¹?, 6,7, 8-tetrahydronaphthaliri-i ₇ 7-diol-O' -benzyläther·-

0 ,N-thiocarbonat

Nach der in Tetrahedron Letters, S. 809 (1971) beschriebenen Methode wird eine Lösung von 0,1 Mol des Epoxidbenzylathers von Beispiel 6A und 0,1 Mol Butylisothiocyanat in Xylol zu einer Lösung von 0,004 Mol Tributylphosphinoxid und 0,003 McI Lithium· bromid in Xylol gegeben. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen eingedampft und das rohe Gemisch der Produkte an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographisch gereinigt. Man erhält die Titelver· bindung.

^B) 3a»9r.-trans-1 - (tert. -Butylamino)-?.Γ>α .4,9»9a-tetrchv(.yro-2I-I-naphthn {2,^0 7--l

propanöl

Durch katalytische Entbenzylierung des erhaltenen BenzylätheiD in Gegenwart von 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in Gegenwart von Äthanol wird das freie Phenol erhalten. Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 1C und D beschriebenen Verfahren zur Titelverbindung umgesetzt.

309 8 8 4/1503

BAO ORKSfNAt..:

Beispiel 15

;5a, fta-ci s-1 - (tert. -Butylamino) -3/f 5a _t^,9t 9a-tetrahvdro-2-pbenylllL-naphtho/?, 3d7oxazol-5(und 8)-vl )-oxy/-2-pro-panol

A) 6,7-Epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtholbenzyläther

Eine Lösung von 12,8 g (0,054 Mol) 5,7-Dihydro-1-naphtholbenzyläther in 150 ml Methylenchlorid wird auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb 5 Minuten mit 8,9 g (0,052 Mol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in ein Gemisch aus 50 ml lOprozentiger Katronlauge und 100 g Eis eingegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Lösungen v/erden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten .

^B) tran.?-6(und 7)--Ai!iino-5»6,7,8-tetrabvdro-1 _t7(und 6)-naphthalindiol

Eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) 6,7-Epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol-0'-benzyläther in 200 ml Dioxan wird auf 40°C erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in 20 ml V/asser versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und das FiI-trat untex* vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Azid wird in 100 ml Diäthylather gelöst und zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Diäthylather gegeben. Nach mehrstündigem Rückflußkochen wird das Gemisch mit wäßrige·)- Kaliumcarboriatlösung zersetzt, filtriert und das Filtrat einged;-u.ij-)ft. Der Rückstand enthält das anger.ebene Titelprodukt. _j

309884/1503 BADORfGlNAL

-32- 23327Ü6

C) C-Phenylimidazol-derivat des 6-Amino-5,6_y7,8-tetrahydronaphthalin-1,y-diol-O'-benzyläthers

Der trans-Aminoalkohol wird durch Umsetzen mit Benzoylchlorid in Pyridin in das entsprechende N-Benzoylderivat überführt. Diese Verbindung wird anteilsweise in überschüssiges Thionylchlorid eingetragen und anschließend 3 Stunden auf 50 bis 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen ThionylChlorids unter vermindertem Druck hinterbleibt das rohe cis-Oxazolin als Hydrochloride das aus einem Geraisch von Äthanol und Diäther umkristallisiert wird.

^D) 3a₁9a-cis-1 - (tert. -Butylamino)-J^ga^ fujg ^9a-tetrahydro-2-pheny 1 - lu -n anht ho /.2, 3d/oxa ζ öl - 5 (und, 8 ) - y_l_) - oxy/- ?ζΤ?Σ£Ί::.ϊ±9ΐ-

Durch katalytische Entbenzylierung des erhaltenen Benzyläthers in Gegenwart von 5prozentigem Palladiun-auf-Kohlenstoff und in Gegenwart von Äthanol wird das freie Phenol erhalten, das gemäß Beispiel 1C und D in die'Titelverbindung überführt wird.

Beispiel 16

1 - (tert. -Butylamino)-Jj/ipa._r ^,9,9*z$$$-T^f-^Y$F.Or3~™in^ /2, ;5rt7oxazol-5(und 8)^yI)-oxy7-2-propa_Kol ^Α) ^Aminooy.azolin-derivat der; 6(und 7)-^ir'-?*ⁿQ--5>6,y _>8-tetrahvdronaphthalin-1,7(und 6)-diolr.

Ein homogenes Gemisch aus 12.,5 (0,05 Mol) 6,7-Epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylbenzyläther und 25 g Guanidin wird auf 1AO bis 180⁰C erhitzt, bis die Gasentwicklung abgeklungen ist. Sodann wird das Keoktionsgemisch abgekühlt und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.

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B) 1-(tert.-Butylamino)-^/fea» A_T 9,9a-tetrahydro-2-amino-1H -

naphtho/2,3d7oxazol-5(und 8)-yl)-oxy/-2-propanol Das bei der katalytischen Entbenzylierung erhaltene, freie Phenol wird gemäß Beispiel 4D in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 17

6-Hydroxy-5 (und 8) - (2-hydroxy-3-butvlarnino-propoxy) -5 _r 6,7 , Q- tetrahydronaphthalin-7-essiKsäurelacton

A) 1,7(und 6)-Dihydroxy-5,6_t7_t8-tetrahydro-6(und 7)-naphthalinessigsäurelacton

Eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) 6,7-Epoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphtholbenzyläther und 7,5 g (0,05 Mol) Malonsäurediäthylester in 150 ml wasserfreiem Äthanol, das etwa 0,01 Mol Natriumäthy-Iat enthält, wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und hydrolysiert und decarboxyliert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt das rohe Lacton, das an Kieselgel chromatographisch gereinigt wird.

Durch katalytische Entbenzylierung in Gegenwart von 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in Äthanol wird das freie Phenol erhalten.

B) 6-Hydroxy-5(und 8)-(2-hydroxy-3-butylamino-propoxv)-5«6,7.8-tetrahydronaphthalin-7-essigsäurelacton

Nach dem in Beispiel 1C und D beschriebenen Verfahren wird das erhaltene Phenol zur Titelverbindung umgesetzt.

«03884/1503

-^- 23327Ü6

Beispiel- 18

6-Mercapto-6(und 8) ~ (2-hydroxy-3-tert. -butylamlnopropoxy)- 5 , 6. y^S-tetrahydronaphthalin-y-essigsaurethiolacton

A) 7Xund 6)-Mercapto-1-hydroxy-5.6,7t8-tetrahydronaphthalinessigsäurelacton

Bei Verwendung von o^-Epithio-Sjö^jS-tetrahydronaphtholbenzyläther anstelle des in Beispiel 17 verwendeten Epoxids wird die Titelverbindung erhalten.

B) 6-Mercapto-5(und 8)-(2-hydroxy'-5-tert. -butylarninopropoxY)- p, 6_T 7,8~tetrahydronaphthalin>-7~essiKgäurethiQlactpn

Nach dem in Beispiel AD beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung des erhaltenen Lactons die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 19

Bis-acetonid-derivat den Produkts von Beispiel 1 Das Produkt von Beispiel 1 wird in Aceton gelöst» mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird in üblicher V/eise aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 20

Bis-butyliden-derivat des 2,3-cis-1,2,^_t4-Tetrahvdro-5-/2-hydroxy-3-(tert.-butvlamino)-propoxy/-2,3-naphthalindiols A) cis-5.6.7_T8-Tetrahydro-1,6_t7-naphthalintriol Eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) 5,8-Dihydro-1-naphthol und 40 ml Essigsäureanhydrid'in 100 ml Pyridin „wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel vermindertem Druck abdestilliert. der Rückstand in Di-- _j

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äthyläther gelöst, mit 200 ml 5prozentiger Salzsäure, Wasser, 200 ml lOprozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hintertreiben 3^,2 g (90,5*% d. Th.) rohes Acetat, das in 900 ml Essigsäure, und 36 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit 53,3 g (0,32 Mol) Silberacetat und hierauf mit 40,6 g (0,16 Grammatom) Jod versetzt. Die Aufschlämmung wird unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 85 £ 10⁰C er-.hitzt und gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 250 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt, unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von AO g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser versetzt und 15 bis 18 Stunden gerührt. Sodann wird die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird abfj.ltriert, in 150 ml.Wasser gelöst und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 16,5 g 2,3-cis-5,6,7,8-Tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol vom F. 184,5 bis 187 C. Nach dreimaliger Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol schmilzt die Analysenprobe bei 188 bis 188,5⁰C.

B) 2, 3-CJS-1,2,3,4-Tetrahvdro-5-/2. 3- (epoxy)-»propoxy7-2, 3-naphthalindiol

Eine Lösung von 1,20 g (0,03 Mol) Natriuraniethylat und 5,4 g (0,03 Mol) cis-5,6,7,8~Tetrahydro~1,6,7~naphthalintriol in 200 ial Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas hergestellt. Danach wird dar, Lösungsmittel abdestillicrt, der Rückstand ,unter Stickstof? als Schutzgas mit 200 ml bimethylsulfoxid -¹

309884/1SG3 BAD

und 4,65 g (0,05 Mol) Epichlorhydrin versetzt und 15 bis 18 Stunden gerührt. Hierauf wird die Hauptmenge des Lösungsmittels bei 50⁰C und 0,1 Torr abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Viasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird zehnmal mit Jeweils 200 ml Chloroform extrahiert."Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der feste Rückstand aus 150 ml eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert. Man c-rhält die Titelverbindung.

2,3-cis-1» 2. 3,4-Tetrahydro-;5 ~/iLdäZ£L3^^^^^

Ein Gemisch aus 3,0 g 2,3-cis-1,2,3,4-Tetrahydro»5--/2, 3-(ep~ oxy)-propoxy7~2,3-naphthalindiol (F. 104 bis 107⁰U) und 22 ml tert.-Butylü.-.iin wird 15 Stunden in einer Parr~Bo:rbe auf 85 bis 95°C erhitzt. Sodann wird Überschüssige.; /min unter vermirjc'ertem Druck abtfestilliert. Der feste Rückt" tanO wird mit Diathyläther digeriert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. .Ausbeute 3,4 g dor Titelverbindung vom F₁ 124 Ws 136⁰C.

^D) Bi η-butyl-i dcm-derivat des 2, 3~cxp-1 _t ?, 3. 4-TeiT/^7vdr

hydroxy-?- (tort. ,-butylamino ):J>}Z?J?.9?iY/:".?-..·< .l'lilj.^a,p\'':hüJABUS^ 1L· Das in (C) erhaltene Produkt wird mit 2 Äquivalenten Butyraldehyd in Gegenv/art einer katalytischer) Menge p-Toluolau3fonsäure in Benzol unter Rückfluß gekocht. Kach dem .Aufarbeiten erhält man die Titelvorbindunr:.

309884/1503 BAOORiQTNAL

Claims

Paten tan s ρ r ü c h e

1. Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel I

(D

und ihre Salze U'it Säuren, in der die Gruppe X-Z-Y zusammen mit zwei Kohlenstoffatomen des Cycloalkylrings einen 5- bis 7~glieärigen Hing bildet, R³, R⁴, Ir\ R⁶ und R⁷ gleich oder

verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen niederen

RQ IO Alkylrost darstellen, R~, R und R ' gleich oder verschieden sind und ein V&öserstoffatoin,, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxy rc-st. eine Carboxylgruppe, einen monocyclisnhen Cj^1-Cloalkylrest, einen niederen Alkenylrest, eine Mitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest, eine Amino-

14/

gruppe, eine Acylaminogruppe oder den Rest R 0(CH₂) ,-bedeutet, v.^:oböi R * ein Wasserstoffatom,einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt und n¹ den Viert 0 oder 1 hat, X und Y gleich oder verschieden sind und eine

lip-, =N-, -0-_t

,15

,15

-0"CH₂", -S-CJI₂- oder -NR -CILj-Gruppe bedi-uten, Vvobf.-.i R¹' ein Y/asscrrtoffatc;:!; einen nicdoren /.11 ylrost oder cine.:· Aryliv;-I

darstellt, Z eine ^C=O, >C=S, -C-CH₀-, -C-C-,

IJ ' ^ tt t)

oder

16

Gruppe darstellt, wobei R die vorstehende Bodxu\χ ·:ι$ hat und R und R ein Wasserstoffatom, einen niederen -Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest oder einen Kalo;-"-alkylrest, aine Aminogruppe oder einen AminoalkylroGt dar,-;te!Jen und die Gruppe -X-Z-Y- die Gruppierung -Q-C-Ii-- oder -8-C-H-

- _ΑχΛ R¹⁶ R¹⁶

bilden kann, die Gruppe N^ ₀ einen basischen, stickstoff};-ü.~

^Ir · 11

tigen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenotoffatoioc-n. darstellt, R

ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Ar.'ü ·· kylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und die Gruppe T eine -(CH₉)-,,-, R¹-CH, R¹²R¹³CC', 0«C< , S-C< oder

iZ- XX t

R¹²R¹³C=C< Gruppe darstellt, wobei R¹² und R¹^ V.'assoj/Gtc-ff.-atome, ■ niedere Alkylreste, Arylrestc, Hydroxylgruppen, /:lko:r.yreste, Aryloxyrer/te oder Aminogruppen bedeuten und n^:! dor: V.'ei't

ρ 1 oder 2 hat, und wenn diese Gruppe Z das Cnucr;:.-. t.ol'foto'.:: τ :U den Stickstoffatom verbindet» das V'asscrGtofxatr;-· an d·.:·:· Hy=I-.■'.·,-

ρ
xylgruppe sov/ic; der Rc-r-t R" fehlen.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

R⁶ R⁷ R³

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OH R

3. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

ρ
in der Z die Gruppe

-CHJ_n-Ω

R¹²-CH ,

12

O~C

S«C oder

12 1 '"5
bedeutet, v/obei R und R gleich oder verschieden .sind» und ein Wasserstoff atom, einen niederen /Ikylrest-, einen Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrer.t, einen Äryloxyre.v,t. oder eine Amiriogruppe darstellen.··

Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

11

-X

R'

C -J 2 —— —< ——H
■ I
I t⁵ « ) I — t I I 1«. _ R⁴ I
L ...»

in der 7? die Gruppe R¹²— CH odor

12

_r.

bedeutet.

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5. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

CH-CI-L. -N- lower a Iky 1 OH ^H

7. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

■x

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8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

kondensiert und

mit einem Amin der allgemeinen Formel KN. _o

^x R

gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der Fi ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ΊΟ Λ Ο Λ ~2\

R CH-O, R R -TH=O oder Phosgen oder Thiophosgen kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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