DE1695148A1 - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern

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Edenhofer Dr Albrecht
Spiegelberg Dr Hans
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Description

RAN 4008/75
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von aromatischen Aethern der allgemeinen Formel
in der die aromatischen Ringe A und B substituiert sein können und R, einen über Stickstoff mit der
Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise
hydrierten, gegebenenfalls substituierten Pyrldin- oder Pyrazin-rest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-,
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Bad
-Z-
169 5H8
Acyloxymethylen-, Carbamoyloxymethylen-, Alkoxycarbonyloxymethylen-, Sulfonyloxymethylen-, Dihydroxyphosphinylmethylen-, Aminomethylen-, Acylaminomethylen- oder Hydroxyiminomethylen-Gruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen-,
Hydroxymethylen- oder Hydroxyiminomethylen-Gruppe bezeichnet,
sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen, Säureadditionssalzen und optischen Isomaraa dieser Verbindungen.
Als Substituenten der aromatischen Ringe A und B können z.B. genannt werden:
Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Amino und Trifluormethyl.
Die heterocyclischen Reste können beispielsweise durch Hydroxy, Halogen, Cyano oder Carboxy substituiert sein, wobei die Hydroxylgruppen gegebenenfalls z.B. durch Alkanole mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Aethyl-, Isopropylalkohol veräthert oder durch Alkancarbonsäurenmit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Essig-, Propion-, Buttersäure verestert, die Carboxylgruppen gegebenenfalls z.B. durch Alkanole mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verestert oder durch gegebenenfalls mono- oder di-nieder-alkyl-substituiertes Ammoniak amidiert sind.
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- 3 - ■ 1-695H8
Als Substituenten des in p-Stelluns zum heterocyclischen Rest vorhandenen Phenylrestes kommen beispielsweise infra^e: Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluor ine thyl.
Die vorstehend erwähnten Alkyl^runpen sind vorzugsweise ^niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie wethyl, Aetuyl, Isopropyl. Auch die Alkoxy«ruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Aethoxy. Von den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt. Vorhandene üxcv:ruppen können durch niedere Alkanole oder Glykole, beispieisweine durch Methylalkohol oder Aethylenplykol ketal isiert sein. Ale Acyloxyreste kommen vor allem Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ableiten, in Betracht.
Die Pyridin- und Pyrazin-reste sind ganz oder teilweise hydriert. Geeignete Reste sind z.B. der Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, JPiperidin-, Dihydropyrazin-,, Tetrahydropyrazin- und Piperazin-reet. Die genannten heterocyclischen Reste können bereits in den Ausgangsverbindungen der Formeln II und V fertig vorgebildet sein. Ee ist jedoch auch möglich, die Verfahrensproduk-
0098 51 /21 5 8 BAD
te der Formel I
nachträglich zu reduzieren und xn die gewünschten Piperidin- und Piperazin-basen überzuführen.
Das. -erfinrtunrsf«masse- Verfahren iot dadurch gekennzeichnet, dass rrnn eine Verbindung der allgemeinen Formel
TT
in der Y die obnn -'erebenn Bedeutung hat, X1 eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Ami ηomethylen- oder ■ Hvdroxyiminomethylien-.'-ruptte bezeichnet, K? HaIoren oder Alkyl- ozv;. Aralkyüsul.forr/loxy bedeutet oder Xf und R zusammen mit der endständigen Methylen-"'■ gruppe den Rest -GH-CHp-O darstellen, oder, falls X1 und/oder Y eine Carbonylgruppe bezeichnen, ein Ketal oder Diketal dieser Verbindung
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-5 - . 1695U8
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HD TTf K.1 11
in der der. mit dem WasserstoffatOm verbundene Substituent R, die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
in der Y' eine Carbonyl-, Methylen- oder Hydroxymethylen-GruOpe bezeichnet,
oder, falls Y1 eine Garbonylgruppe bezeichnet, ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3-CH2-X"-CH2-R3 . V
in der der mit der Methylengruppe verbundene Substituent R-, die oben gegebene Bedeutung hat, X" eine Carbonyl- oder Hydroxymethylen-Gruppe bezeichnet, R., Halogen, Alkyl- bzw. Äralkylsulfonyloxy bedeutet oder R und X" zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest -CH-CH2-O darstellen,, umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, vorhandene Carbonylgruppen erwünschtenfalls ketalisiert oder reduziert oder oximiert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X erwünschten falls verestert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X oder iminomethylengruppe X gegebenenfalls in die Aminomethylengruppe um wandelt und diese gegebenenfalls acyliert, und dass man die erhaltenen Verbindungen erwünschtenfalls in eine quaternäre Ammoniumver bindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet. nnqpsi/5ico
BAD ORfGfNAL
Seitenkette kann über das Salierstoff atom in 2-, 3-» 4-» 5- oder 6-Stellung mit dem aromatischen Ring B verknüpft sein. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der X eineHydroxymethylengruppe, Y eine Carbony!gruppe darstellt und die Seitenkette in 4-
Stellung mit dem Ring B verbunden ist. Verbindungen der Formel
VI
oder der Formel
VII
in denen die gestrichelten Bindungen hydriert und der aromatische Ring A und/oder der Phenylrest durch Halogen substituiert sein können,
nehmen eine Vorzugsstellung ein. Folgende durch die Formeln VI und VII charakterisierte /erbindungen sind z.B. besonders wertvoll.
4-[3-(316-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon
4-[ 3- (3,6-J)ihydro-4-phenyl-l (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon
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BAD ORIGINAL
16-95Ί48
4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)p.yri dyl)-2-hydroxy-propoxyj-benzophenon
4_[3_(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl j-?- hydroxy-propoxy)-4'-chlor-benzophenon
4_f3_(3,6-Dihydro-4-Phenvl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy ]-4'-f luor-henzot)henon
4.[3»(4_(p_Fluor-nhenvl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxyj-4'-fuor-benzophenon
4-[3-(4-(p-j?lupr-phenyl).-3r6-dihydro-l(2H-)pyriuyl)-.ihydroxy-propoxy J-4*-chlor-benzophenon
4_[3_(4-.(D_Chlor-phenyl)-^t6-dihydro-l(2U)pyridyl)-ihydroxy-propoxy ]-4'-
4-[3_(4_(p_Pluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)T)yridyl)-2 hydroxy-propoxyJ-4'—brom-benzophenon
4_[3_(4_(p_Chlor-phenyl)-3t6-dihvdro-l(2H)T)yri(iyl)-2 hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon
4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-l-niperazinvl)-2-hydroxypropoxy |-benzoph·-non
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BAOORiGlNAl.
4-[3-(4-(p-Chlor-phen-"-l)-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propox,y J-4'-fluor-benzophenon.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten gegebenenfalls ringsubstituierten Diphenylmethanderivate der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel II, in der X1 eine Hydroxymethylen-
gruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellen, lassen sich beispiels-
2— weise in der Weise herstellen, dass man ein\3- oder 4-Alkoxy-benzoylhalogenid mit einem gegebenenfalls substituierten benzol nach Friedel-Crafts, d.h. mit Hilfe einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid u.a., umsetzt, entalkyliert und dass gebildete gegebenenfalls substituierte 2-,3- oder 4-Hydroxybenzophenon vorzugsweise mit einem Ueberschuss eines Epi- ' halogenhydrine, insbesondere mit Epichlorhydrin tunlich in Gegenwart einer katalytischen wirksamen Menge einer organischen Base, wie z.B. Piperidin bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei ca. 10O0C umsetzt. ·
Ein gegebenenfalls substituiertes 2-, 3- oder 4- Hydroxy-benzophenon kann ferner auch dadurch gewonnen werden, dass man eine 2-,3- oder 4-Alkoxy-benzoesäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzol in Gegenwart von Polyphosphorsäure kondensiert und entalkyliert.
Ein gegebenenfalls substituiertes 2- oder 4-Hydroxybenzophenon wird bevorzugt in der Weise hergestellt, dass man einen gegebenenfalls substituierten Phenolbenzoesäureester nach Fries umlagert.
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Verbindungen der Formel II, in der X1 und Y eine Hydroxymethylengruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 2-, 3- oder 4-Hydroxy-benzophenon vor oder nach der Einführung der Seitenkette mit einem gemischten Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert, oder dass man % einen gegebenenfalls substituiertes Benzaldehyd mit o-, m- oder
p-Alkoxybrombenzol mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in das entsprechende 2-, 3- oder 4-Hydroxy-benzhydrol überführt und mit
der Seitenkette verknüpft.
Verbindungen der Formel II, in der X1 eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Methylengruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls
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substituiertes 2-, 3- oder 4-Hydroxy-benzophenon nach V/olff-Kishner - d.h. nach Ueberführung in ein Semicarbazon oder Hydrazon, z.B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates bei erhöhter Temperatur - oder nach Clemmensen - d.h. z.B. mit Hilfe von amal^amiertem Zink in Gegenwart von Salzsäure - reduziert und wie vorstehend beschrieben, mit Epichlorhydrin umsetzt.
Verbindungen der Formel II, in der X1 eine Hydroxy-
|f methylengruppe und Y eine Hydroxyiminomethylengruppe darstellen, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 2-, 3-, oder 4-Hydroxybenzophenon
mit der Seitenkette verknüpft und anschliessend oximiert.
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Verbindungen der Formel II, in der X' eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruope darstellen, können mit den üblichen Oxidationsmitteln z.B. mit Kaliumpermanganat oder mit Natriumdiohromat zu Verbindungen der Formel II, in der X1 und Y eine Carbony!gruppe bedeuten, oxidiert werden.
Verbindungen der Formel II, in der X1 eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Methylengruppe darstellen, können mit einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Esaigsäureanhydrid zu Verbin- λ düngen der Formel II, in der X1 eine Carbonylgruppe und Yr eine Methylengruppe bedeuten, oxidiert werden.
Verbindungen der Formel II,in der X' eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe darstellen, können nach Ketalisierunp einer f;p<iebenenfalls vorhandenen Carboxylgruppe Y oxidiert und durch Oximieren und falls erforderlich durch Hydrolysieren in Verbindungen der Formel II, in der X1 eine Hydroxyiminomethylengruppe und Y eine Carbonyl- oder Methylen-gruppe be- ä deuten, übergeführt werden.
Verbindungen der Formel II, in der X1 eine Hydroxyirainomethylengruppe und Y eine ketalisierte Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe darstellen, können mit einem gemischten Hetallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Verbindungen der Formel II, in der X' einsAminomethylengruppe und Y eine Carbonyl- oder Methylen-gruppe bedeuten, übergeführt werden. Die Aminomethylengruppe X1 kann auf üblichem Wege acyliert werden.
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Die auf diese Weise erhaltenen, gegebenenfalls substituierten Verbindungen der Formel II, in der Rp Halogen oder einen Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-oxyrest, insbesondere den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest darstellt, können in an sich bekannter Weise zu einem Oxiran umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III sind auf üblichem Wege erhältlich.
■ Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,'insbesondere bei etwa 70-100 C. Es ist zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z.B. ein Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder einen cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan Oder Dimethylsulfoxid zuzusetzen.
Verbindungen der Formel II, in denen R? Halogen oder Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-rest [insbesondere Mesyloxy- oder Tosyloxy-rest] bedeutet, werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Verbindungen der Formel III umgesetzt. Verbindungen der Formel II, in der Rp mit der Hydroxylgruppe des Restes X1 eine Sauerstoffbrücke bildet, können direkt mit Verbindungen der Formel III umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel IV lassen sich nach den für die Herstellung der Formel II gemachten Angaben gewinnen.
Verbindungen der Formel V, in der X" eine Hydroxymethylen- gruppe darstellt, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Base der Formel III mit einem Bpihalogenhydrin, vor-
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zugsweise mit Epichlorhydrin in Gegenwart eines wässerigen Alkanols, wie Aethanol bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel V, in der R, Halogen darstellt, umsetzt. Die erhaltene Verbindung kann durch Behandeln mit starken wässerigen Alkalien bei Raumtemperatur zu einem Oxiranring geschlossen werden. Verbindungen der Formel V, in der R- einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest [insbesondere den Mesyloxy- .oder Tosyloxy-rest] darstellen, sind ebenfalls zur Oxiranringbildung befähigt.
Verbindungen der Formel V, in der X" eine Carbonylgruppe dar- % stellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, in denen X" eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet, z.B. dadurch herstellen,dass man die Hydroxygruppe mit einem Gemisch, aus Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oxidiert.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel V können unter den für die Reaktion der Verbindungen der Formeln II und III genannten Bedingungen umgesetzt werden. Falls R, Halogen, Alkyl- oder Aralkylsulfonyl-oxy bedeutet, führt man die Verbindungen der Formel IV
zweckmässig zunächst in ein Alkalimetallsalz über, z.B. in das Natriumoder Kalium-salz, oder man nimmt die Verknüpfung in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin vor.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der X und/oder Y eine Carbonylgruppe' darstellen, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirken niederer Alkenole oder Glykole,ins-
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besondere durch Methylalkohol oder Aethylenglykol ketalisiert werden.
In den erhaltenen Verbindungen der Formel I vorhandene Reste Y% X1 oder X" können, wie vorstehend bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II beschrieben, in Y und X umgewandelt werden.
Eine beispielsweise vorhandene Hydroxymethylengruppe X1 oder X" kann in Gegenwart einer Me'thylen- oder Garbonyl-gruppe Y1 mit einem Gemisch von Dirnethylsulfoxid und EssigsäureanhydrJd zu einer Carbonylgruppe X oxidiert werden.
Eine beispielsweise vorhandene Hydroxymethylengruppe X1
oder X" kann in Gegenwart einer Carbonyl- oder Methylengruppe Y1 nach Ketalisierung einer gegebenenfalls vorhandenen Garbonylgruppe Y'oxidiert und zu einer Hydroxyirainomethylengruppe X oximiert werden.
Eine beispielsweise vorhandene Hydroxyiminomethylengruppe X1 kann in Gegenwart einer gegebenenfalls ketalisierten Carbonylgruppe Y1 oder einer Methylengruppe Y1 mit einem gemischten Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Aminomethylengruppe X reduziert werden.
Auf die gleiche Weise kann auch eine vorhandene Carbonyl- oder Hydroxymethylen-gruppe Y1 erwünschtenfalls in Y umgewandelt werden.
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Eine vorhandene Hydroxyraethylengruppe kann ebenso wie eine vorhandene Aminomethylengruppe in bekannter Weise mit organischen oder anorganischen, gegebenenfalls substituierten Säuren verestert werden.
Durch Behandeln mit einem Quaternisierunrsmittel, wie z.B. mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, das vorzugsweise ohne Lösungsmittel im Ueberschuss eingesetzt wird, können die Basen der Formel I in die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt Werden.
l»xe erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halorenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsauren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Aethansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicyclsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aethanol durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.
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Verfahrensprodukte treten in zwei optisch isomeren Formen auf. Diese können in an sich bekannter Weise wie fol^t getrennt werden.
Das Racemat kann z. B. dadurch aufgetrennt werden, dass
man die Base mit einer optisch aktiven Säure, z. 3. mit Weinsäure, Bromcamphereulfcneäure eto. umsetzt, das erhaltene Salz duroh fraktionierte Kristallisation in zwei Fraktionen auftrennt und diese in die optischen Antipoden Überführt.
Die Verfahrensprodukte können, sofern die heterocyclischen t Gruppen nicht vollständig gesättigt sind, nachträglich hydriert werden. Die Basen werden dabei in an sich bekannter Weise durch Hydrieren, zweckmässig in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium-Kohle, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B, Methyl- oder Aethylalkohol in die entsprechenden Piperidin- bzw. Piperazin-derivate übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale, quatemäre Ammoniumverbindungen und Säureadditionssalza zeidmen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere, durch eine starke psycho-βedierende Wirkung aus. Besonders zu erwähnen ist die reserpinartige hypotensile und sedative Wirkung von 4-[3-(3»6-Dihydro-4-phenyl-l(:2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxyJ-benzophenon sowie von 4-[3-(4-(Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy]-4'-chlor-benzophenon.
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Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiums tearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili-
sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Beispiel 1
12,7 g 4-[2,3-Bpoxy-propoxyj-benzophenon werden in 50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8,0 g 4-Phenyl-l,2;3»6-tetrahydropyridin 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxyJ-benzophenon wird' in 20 ml Aethanol w gelöst und mit äthanolischer Salzsäure kongosauer gestellt. Das sich kristallin abscheidende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 192-194°C.
In analoger Weise erhält man bei iäinsatz von:
— 4-[2,3-Epoxy-propoxyJ-4l-methoxy-benzophenon
das 4-[3-(3»6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy ]-4'-methoxy-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 185-1860C.
4-[2,3-Epoxy-propoxy]-3-methyl-benzophenon das 4-[3-(3f6J-Dih.ydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy]-3-methyl-benzophenon, Pp: 200-203°C.
— 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-methyl-benzophenon und 4-Phenyi-l,2,3t 6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxyprppoxy]-4'-methyl-benzophenon-hydrochlorid,
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- 4-[2,3-Epoxy-propoxyJ-benzophenon und 4-p-Fluor-ph.enyl-1» 2,316-tet"rahydro-pyridin
das 4-[-(-4-(p-Fluor-phenyl)-3#6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy J-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 1600C.
- 4-(2t3-Epoxy-propoxy)-4l-chlor-benzophenon und 4-p-Chlor-pheny1-1,2,3» 6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyriityl)-2-hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp:, 212°C (Zers.)
- 4-(2,3-i'pöxy-ProPOxy)-3l »4'-dichlorbenzophenon und 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H) pyridyl)-2-hydroxypropoxy]-3'»4'-dichlor-bensophenoh-hydrochlorid, Fp: 2060C (Zers,)
- 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-nitrobenzophenon und 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy J-4'-nitro-benzophenon-hydrochlorid, Pp: 201-2030C.
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4-(2»3-Epoxy-propoxy)-4'-brom-benzophenon und 4-Phenyl-l* 2,3,6-tetrahydro-pyridin das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid» Fp: 210-2120C.
- . 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'-fluor-benzophenon und fc 4-Phenyl-l,2t3,6-tetrahydro-pyridin
das 4- [ 3- (3»6-l)ihydro-4-phenyl-l (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxyl^'-fluor-benzophenon-hydrochlorid* Fp: 198-20O0C
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4l-fluor-benzophenon und 4-p-Fluor-phenyl-l»2,3» 6-1etrahydro-pyridin das 4-[3-(4-(p-Fiuor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy ]-4' -f luor-benzophenon-hydro.chlorid, Fp: 192-1930G.
4-(2f3-Epoxy-pi'opoxy)-4'-chlor-benzophenon und 4-p-Fluor-phenyl-l,2,3»6-tetrahydropyridin das 4-t3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-i(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 2O3-2O4°C.
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- 4-[2,3-Bpoxy-propoxyJ-4'-ehlor-benzophenon und 4-Phenyl-. 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3 ^6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy J^'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 2020C (*ers.).
4-[2,3-Bpoxy-propoxyj-benzophenon und 4-p-Ghlor-phenyl-^,3»6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(4-(p-Ghlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H) ä
pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Pp: 217-2180G.
- 4-( 2,3-J3poxy-propoxy )-4' -trif luor-methyl-benzophenon und 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy ]-4* -trif luormethyl-benzophenon-hydroehlorid, Fp: 2310C (^ers.)
. i
- 4-(2,5-Epoxy-propoxy)-3l-chlor-benzophenon und
4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl~l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy }-3'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 1750C (Zers.)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzophenon und 4-Phenyl-4-hydroxy-piperidin
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das 4-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenyo'n-hydrochlor id, Fp: 184 C.
4-(2,3-Bpoxy-propoxy)-2't4'-di-chlor-benzophenon und 4-Phenyl-l,2,3 > 6-tetrahydro-pyridin
das 4-[3-(3 t 6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy]-2l,4'-dichlor-benzOphenon, Pp: 132-1340G.
4-(2,3-Bpoxy-propoxy)-3' -trif luoi-methyl-benzophenon und 4-p-ChlQr-phenyl-l,2,3» 6-tetrabyuro-pyridin das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxy]-3'-trifluormethyl-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 0
4-(2f3-Epoxy-propoxy)-4l-l>luor-benzophenon und 4-p-Chlor-phenyl-^, 3»6-tetrahydro-pyridin das 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-rhydroxy-propöxy ]-4' -f luor-benzophenon-hydrochlorid t Fp: 204-2060C.
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4l-brom-benzophenon und 4-p-Fluor-pheny1-1,2,3»6-tetrahydro-pyridin
das. 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-pror»oxy J-4-brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 2330C.
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4-(2,3-Epoxv-propoxy)-4'-brora-bonzophenon und 4-(ρ-Chlor-Dhenyi)-l,2,3#6-tetrahydfo-pyridin das 4-['5-(4-(p-Chlor-phenyl)-3»6-dihydro-l(2H)pyridyl )-2-hydroxy-propoxy J-4' -brom-benzophenon-hydrochl orid, Fp: ?17°C.
p-Benzylphenol und 4-Phenyl-l,2,3.6-tetrahydro-pyridin das a-fip-Benzyl-phenyloxyJ-methylJ-^to-dih.vdro^-phenvl-K^Hjpyridin-Hthanol-hydrochlorid, Fp. 1910C (Zers.)
Dns. als Ausrnn^sverbindunf' eingesetzte 4-f2»3-EpoxynropoxyJ-benzophenon ist eine bekannte Verbindung.
Das 4-[2,3-Epoxy-nropoxy]-'5-methyl-benzophenon kann beispielsweise wie foliot hergestellt werden;
10,6 (ζ 4-Hydroxy-3-niethyl-benzaphenon,50 g Epichlorhydrin und 3 Tropfen Pipordin werden 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck vom Überschüssigen ilpichlorhydrin befreit. Der obige Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst und nach Zusrabe von 20 ml 3 η Hatrnnlau 1 Stünde bei Raumtemperatur geschüttelt· Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende ölige rohe 4-[2,3 Epoxy-propoxyj-3-methyl-benzophenon kristallisiert nach langem Stehen. Die Verbindung kann ohne weiterer Reinigung weiterverarbeitet werden. Die aus wässerigem Aethylalkohol umkristallisierte
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Verbindung schmilzt bei 56-580C. Das in analoger Weise aus 4-Hydroxy-4'-methdxy-benzophenon hergestellte 4~[2,3-Epoxypropoxyj^'-methoxy-benzophenon' schmilzt bei 123-124 C.
Beispiel 2
5,1 g 4-[2,3-Epoxy-propoxyJ-benzophenon werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,9 g 1-o-Methoxy-phenyl-" piperazin 5 Stunden unter Rückflusabedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird anechlieseend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Aethanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure kongosauer gestellt. Das beim Anreiben auskristallisierende 4-[3-(o-Methoxy-phenyl)-piperazino)-2-hydroxypropoxy]-bens5ophenon-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 210-2110C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von:
4-r2,3-Bpoxy-propoxy]-benzophenon und l-(p-Chlor-pheriylpiperazin
das 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlpridf Fp: 175°C.
4-[2,3-Bpoxy-propoxyj-benzophenon und l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin
das. 4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl)-2-hyaroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Pp: 145°C.
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4^(2,3-Epoxy-propoxy)-benzophenon und 1-m-Methoxy-phenylpiperazin,
das 4-[3-(4-(m-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxypropoxy J-benzophenon-dihydrochlorid, Pp: 193-196 C.
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4l-chlor-benzophenon und 1-o-Methoxyphenyl-piperazin
das 4-[3-(4-(o-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl)-2-hydroxypropoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 201 G.
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-4'—fluor-benzophenon und 1-p-Chlorphenyl-piperazin
das 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy j-4'-fluor-benzophenon-dihydro-chlorid, Fp: 191~193°C
4-[2,3-Epoxy-propoxy]-benzophenon und N-Phenyl-piperazin das 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propoxy]-benzo-. phenon-hydrοchlorid, Fp: 21O-211°Q.
- 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-benzophenon und 4-(o-Ghlor-phenyl)-piperazin .,=-"""
das 4-[>(4-(o-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp: 179-1800G.
- 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-benzophenon und 1-p-Tolyl-piperazin das 4-[3-(4-p-TOlyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzo-
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Jb :lin.i
2,25 4-[3-(3,6-Dihy<lro-4-T)heny1-l(2ii)pyridyl)-2-hycJrox.ypropoxy-benzophenon-hydrochlorid werden in 5üü ml 96 /oircin Aeth.ylalkohol gelöst und nach Zugabe von 0,3 g Palladium-Kohle 5 /ό bei Raumtemperatur unter normalem Druck hydriert. Der Katalysator wird nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmewe abfiltricrt. k Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingedampft und mit wenig absolutem Aethylather versetzt. Das sich _ .. kristallin abscheidende 4-[3-(l)henyJ-piT)eridino)-i>-liydroxy-propoxyj-benzophenon-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkriatallisieren aus Aethanol bei 175-177°C.
Beispiel 4
1,0g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy- k propoxy-benzophenon wird in 10 ml abs. Pyridin gelöst und mit 2 ml Acetanhydrid versetzt. Das iteaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird anschliessend in 50 ml Wasser eingegossen und mit Aether extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Aethers zurückbleibende OeI wird in wenig Aethylalkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure konpOsauer gestellt. Das nach Zugabe von Aether kristallin ausfallende 4-[3-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H) pyridyl)-2-acetoxy-propoxyJ-benzophenon-hydrochlorid schmilzt nach dem Umfallen aus Aethanol/Aether bei 181-182°C,
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In analoger .»eise erhiilt man bei Einsatz von: α-f(p-Benzy!phenoxy)-methyl]-"5,6-dihydro-4-phenyl-l(?H)-pyridinäthnnol
dan 1-f (p-iienzylphenoxy)-methyl ]-2-[ 3, 6-dihydro-4-phenyl-I (2H) nyrirty1 J-athylacPtrit-hydrochlorid, Fp: 178°C (Zers.)
Beispiel 5
?,0 P 4-f3-(3*6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyriayl)-2-hydroxypropoxy-benzophenon werden rait einer Miachun/ξ von 15 ml Dimethylsulf-. oxid und 10 al Acetanhydrid vereetet» Das Keaktione^enisch bleibt 24 Stundr»n bei Haumtemneratur stehen« Kb wird ansahliessend in Ubfirschuogifeii Wa^t^.'r eiu'eKoneen und mit ?. η HaOH bis tür neutralen Reaktion vereetst« Dae eioli abcchcidende OeI wird in Aether aufgenommen. Das nach Abdampfen id*s'I<b*ßuniremittels »urUckbleibende 4-f"5-(3,6-Dihydro-4-phenyl-J(2H)pyridy 1 )-2-oxo-propoxy i-ben«ophennn wird durch Behandeln mit alkanolischer Salznliure in das Hydrochlorid überpeführt» das nach dem Umkristallir.ieren aus Aethanol bei 179-1800C ijc!unilat.
Beiroiel 6
4,5 ti 4-l3-("5^-JJihjtdi*o-4-pl1:«nyl-l(2ü)pyridyl)-2-lhvdroxypropoxy-beiinophnnon-hydroiihlorid werden in 10 p abs. P.vridin gelöst und portioninieise unter Kühren tr.it 1,9 χ p-Toluolsulfonsäurrchlorid vernetzt. Die Lönunr wird 1 Stunden auf dem Dampfbad er-
wärmt, darauf abgekühlt und auf Kis rvsossen, Das sich, abschei-.... 009851/2! 58
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dende l-[(p-Benzoyl-phenoxy)Hfiethyl]-2-[3»6-dihydro--4-phenyll(2H)pyridyl]-äthal-p-toluolsulfonat schmilzt nach dem Um-
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kristallisieren aus Methanol bei 198-2000C.
Beispiel 7
2,25 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy- ^ propoxy-benzophenon-hydrochlorid werden in 50 ml Methanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 20 ml Alkohol (auf pH 9 eingestellt) versetzt» Die entstehende Lösung wird anschliessedn 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, unter vermindertem Druck bis zur Abscheidung des Natriumchlorids eingeengt, filtriert und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende 4-[3-(3»6-Dihydro-4-phenyl-l(2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxyJ-benzhydrol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 94°C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: 4-[3-(4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propojtyj-benzophenon-hydrochlorid
das 4-[3-(4-(o-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzhydrol-hydrochlorid, Pp: 173°C.
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Beispiel 8
8,26 g 4-[3-(3*6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxyj-benzophenon und 1,53 S Hydroxylamin-hydrοChlorid werden mit 4 ml abs. Pyridin und 200 ml abs. Aethanol in einem Autoklaven 15 Stunden auf 100° erhitzt. Das nach dem Abdampfen des Aethanols unter vermindertem Druck zurückbleibende OeI wird mit 200 ml Essigester und 100 ml 1 N Natronlauge verrieben· Das eich hierbei kristallin abscheidende 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-oxim schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1780C (Zers.)
In analoger Welse erhält man bei Einsatz von: 4-[3-(316-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-4'-ehlor-benzophenon
das 4-[3-(3f 6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxypropoxyl^'-chlor-benzophenon-oxim, FpJ 178-1820C.
Beispiel 9
In eine Schmelze von 25 g o-Phosphorsäure werden nach Zugabe von 5 g Phosphorpentoxid unter Rühren bei 60°C innerhalb 1 Stunde 4,5 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei 600C gerührt. Der frei werdende Chlorwasserstoff wird von Zeit zu Zeit durch Eva-
Q0985T/2168
1695U8
kuieren entfernt« Das eich nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser abscheidende dickflüssige OeI wird 20 Minuten mit 30 ml 2 η Salzsäure gekocht. Das in der Kälte kristallin ausfallende l-[(p-Benzoyl-phenoxy)-methyl]-2-[3,6-dihydro-4-phenyl-l(2H)pyridyl ]-äthyl-orthophosphat schmilzt bei 246-2480C.
Beispiel 10
* 4,48 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-l(ail)pyridyl)-2-nydroxy-
propoxy]-4'-chlor-benzophanon und 1,06 g Natriumcarbonat werden unter Rühren in 50 ml Aceton suspendiert und innerhalb 30 Hinuten unter Rückflussbedingungen mit einer Lösung von 1,89 g Chlorameisensäure-methylester in 10 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemische wird 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und bleibt anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen· Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert· Die Itteung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und an Kieselgel adsorbiert. Das durch Bluieren erhältliche l-[(p-Ohlor-benzoyl~phenoxy) -methyl j-2-[ 3»6-dihydro-4-phenyl-l (2H)pyridyl]-äthyl-methylcarbonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 95-960C.
009851/2158
1695H8
- 31-Balapiel H
Herstellung von Kapseln nftohetehender Zusammensetzung:
4-[3-(316-Dihydro-4-phenyl-l(2H)-pyridyl)-2-hydroxypropoxyj-bentophenon-hydrochlorid 10 mg
Mannit 110 mg
Talkum - 5 mg
125 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Talkum und Mannit homogen vermischt, durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert und erneut durchmischt. Bas erhaltene Gemisch wird in Gelatinekapseln No. 4 abgefüllt. ■
Beispiel 12 Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung:
4-[3-(4-(Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-l(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxyj^'-chlor-benzophenon-hydrochlorid 25 mg Mannit 100 mg
Maisstärke 20 mg
Talkum 5 mg
150 mg
QRlGfNAU WSFEi 009851/21 58
Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb
No· 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert. Aus der Maisstärke wird ein 10 #iger wässeriger Kleis'ter bereitet und homogen mit der Mannit-Wirkstoff-Mischung vermischt. Die leicht-feuchte Masse wird durch ein Sieb No. 3 (Maschenweite etwa 1,0 mm) passiert. Sas erhaltene Granulat wird W getrocknet und nach Zugabe des Talkums zu bikonvexen
Kernen mit einem Gewicht von 150 mg gepresst. Die Kerne
können in üblicher Weise durch Dragieren mit einer Zuckerschicht
Überzogen werden.
/2158

Claims (1)

1695H8
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aethern der allgemeinen Formel
in der die aromatischen Ringe A und B substituiert sein können^ R-, einen Über Stickstoff mit der Methylengruppe verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls substituierten Pyridin- oder Pyrazin-rest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest verknüpft ist, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Carbamoyloxymethylen-, Alkoxycarbonyloxyme'thylen-, Sulfonyloxymethylen-, Dihydroxyphosphinyl- ( methylen-, Aminomethylen-, Acylaminomethylen- oder Hydroxyiminomethylen-Gruppe bedeutet und Y eine
Carbonyl-, Methylen-, Hydroxymethylen- oder
Hydroxyiminomethylen-gruppe bezeichnet,
sowie von Ketalen, quaternären Ammoniumverbindungen, Säureadditionssalzen und den optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
009851/2158
16-95Ί A8
0-CH2-X'-GH2-R2 II
in der Y die oben gegebene Bedeutung· hat, X1 eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Aminomethy]en- oder Hydroxyiminomethylen-Gruppe bezeichnet, R2 HaIo- Jk gen oder Alkyl- bzw. Aralkylsulfonyloxy bedeutet
oder X1 und R zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest -GH-CH2-O darstellen,
oder, falls X' und/oder Y eine Carbonylgruppe bezeichnen, ein Ketal oder Diketal dieser Verbindung mit ,einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R1 III
in der der mit dem V.asserstoffatom verbundene Substituent R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH IV
Y''
in der Y1 eine Carbonyl-, Methylen- oder Hydroxymethylen-Gruppe bezeichnet,
oder» falls Y1 eine Carbonylgruppe bezeichnet, ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der der mit der Methylengruppe verbundene Substituent R1 die oben gegebene Bedeutung hat, X"
/2VS8
1695U8
eine Carbonyl- oder Hydroxymethylen-Gruppe bezeichnet, R, Halogen, Alkyl- "bzw. Aralkylsulfonyloxy bedeutet oder IL, Und X" zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest -CH-CHg-O" darstellen,
umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, vorhandene Carbonylgruppen erwünschtenfalls ketalisiert oder reduziert oder oximiert und das erhaltene Oxim gegebenenfalls reduziert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X erwünschtenfalls verestert, eine vorhandene Hydroxymethylengruppe X oder Hydroxyiminomethylengruppe X gegebenenfalls in die Aminomethylengruppe umwandelt und diese gegebenenfalls acyliert, und dass man die erhaltenen Verbindungen erwünscht enf alls in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säure additlonnnalK überführt und/eier in die entsprechenden ootischen Isomeren aufteiltet·
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch /gekennzeichnetf dass man eine Verbindung uer ?
0-CH2-CHOH-CH2-R2 VIII
in der die aromatischen Rin.re A und 3 substituiert sein können und H„ Halogen bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine üauerstoffbrücke bildet,
• oder ein, Ketal diesein^g^I\i)u¥:iI§ii t5iner Verbindung· der Formel
III
~36~ 1695H8
in der R, einen über Stickstoff mit dem-Wasserstoffatom verbundenen, ^anz oder teilweise hydrierten Pyridin- oder -Pyrazin-Rest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls sub-
stitüierten Phenylrest verknüpft ist, darstellt, umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
IX
in der die aromatischen Rin/re A und B substituiert sein können,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
R-GH2-CHOH-GH2-R1 X
in-der der mit der Methylengruppe verbundene Substituent R, die oben gegebene Bedeutung hat und R_ Halogen bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet,
umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydriert, ketalisiert, in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Säureadditionssalz überführt und/oder in die entsprechenden optischen Isomeren aufspaltet.
0 0 9 8 51/2158
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
B -I O-CH„-X· -CH^-R2 II
in der die Seitenkette über daa Sauerstoffatom in 3-» 4- oder 5-Stellung mit dem aromatischen Ring B verknüpft ist,
oder ein Ketal oder Diketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
H-R1 III
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der Formel
in der die Hydroxylgruppe in 3-» 4— oder "5-Stellung mit dem aromatischen Ring B verknüpft ist,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3-CH2-X"-CH2-R1 V
umsetzt.
009851/2158
1695H8
4,. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
0-CH2-CHOH-CH2-R2 VIII
in der die Seitenkette über das Sauerstoffatom in 3-» 4- oder 5-Steilung mit dem aromatischen Ring B verknüpft ist,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
III
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der Formel
IX
in der die hydroxylgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung mit dem aromatischen Rim? B verknüpft ist, oder ein ^etal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
R-CH2-CHOH-CH2-R1
umsetzt.
009851/2158
BAD ORIGINAL
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet # dass man eine Verbindung der Formel
in der die aromatischen Rins-e A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert nein können,
oder ein Ketal oder ein Diketal diener Verbindung mit einer Verbindung der Formel
H-R1 III
in der R, einen über Stickstoff mit dem \vai5serstoffatom verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Cyano oder Carboxy substituierten Pyridin- oder Pyrazin-Heot darstellt, der in p-Stellunp: mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy—, Haiofen-, Nitro-, Amino- oder Triflubrmethyl-Gruppen substituierten Phenylrest verbunden ist,
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der Formel
0 0 9 8 51/2158 BAD ORIGINAL
in der die aromatischen Ringe A und B,wie vorstehend angegeben, substituiert sein können, oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
in der der mit der Methylengruppe verbundene Substituent R, die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
0-GH^-CHOH-GH^-R^ VIII
0
in der die aromatischen Ringe A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sein können,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
H-R1 . III
in der R, einen über Stickstoff mit dem V/asserstoffatom verbundenen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls durch hydroxy, Halogen, Cyano oder Carboxy substituierten Pyridin- oder Pyrazin-Rest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl—, Hydroxy-, Alkoxy-, 009851/2158
1.695H8
Aoyloxy-, Halogen-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethyl-Gruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist,
umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der Formel
IX
in der die aromatischen Ringe A und ß wie vorstehend angegeben substituiert sein können, oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
R-CH2-CHOH-CH2-R1 X
in der der mit der Methylengruppe verbundene Sub-
stituent R, die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt.
0 098 5 1 /2158
1 6 9 δ Η
7. Verfahren nach den Ansprüchen 2, 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
XI
in der der aromatische Ring A durch Halogen substituiert sein kann,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
XII
in der die gestrichelten Bindungen hydriert sein können und der Phenylrest durch Halogen substituiert sein kann,
oder eine Verbindung der Formel
XIII
in der der aromatische Ring A durch Halogen substituiert sein, kann,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
009851/2158
in der die gestrichelten Bindungen hydriert sein können und der Phenylrest durch Halogen substituiert sein kann,
umsetzt·
8. Verfahren nach Anspruch 3$ dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Epoxy-propoxyJ-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder toeyl-oxy)-propoxy]-benzophenon mit 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Bpoxy-propöxyj-4l-chlor-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3~halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxyj-propoxy]-4'-chlor-benzophenon mit 4-Phenyl-lf2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
IQ Verfahren nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl~oxy)-propoxy]-benzophenon mit 4-[p-Chlor-phenyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
0 0 9 8 5 1/2158
11. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-4l-chlor-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxy]-4'-chlor-benzophenon mit 4-[p-Chlor-phenylj-1,2,3>6-tetrahydropyridin umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-4l-fluor-benzophenon oder
™ 4-[2-Hydroxy-3-halofl:en (bzw. raesyl- oder tosyl-oxy)-propoxyj-4' -fluor-benzophenon mit 4^-Phenyl-l, 2,36-tetrahydro-pyridin umsetzt.
13· Verfahren nach Anspruch 3f dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Epoxy-propoxyj~4l-fluor-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxyj-4'-fluor-benzophenon mit 4-[p-Fluor-phenyl]-l,2,3»6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
14 . Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxyj-4l-chlor-benzophenon mit 4-[p-Fluor-phenyl]-l,2f3t6-hydro—pyridin umsetzt.
BAD ORIGINAL
009851/2158
~45" . 169 5H-8
15.. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2>3-Epoxy-propoxy]-4l-fluor-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-pröpoxy]-4'-fluor-benzophenon mit 4-[p-Chlor-phenyl]-l,2t3»6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2f3-Epoxy-propoxy]-4l-brom*»benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxy]-4«-brom-benzophenon mit 4-[p-Fluor-phenyl]-l,2,3»6-tetra- . hydro-pyridin umsetzt.
17 » Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-Bpoxy-propoxy]-4l-brom-benzophenon öder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxy)-4·-brom~benzophenon mit 4-Cp-Chlor-phenyl]-lt2,3>6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit l-[2f3-Bpoxy-propyl]-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin oder mit l-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxy]-4-phenyl-lt2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
009851/2158
~46\ 1695U8
19. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit l-[2,3-£poxy-propyl3-4-phenyl-l,2|3»6-tetrahydropyridin oder mit l-[2-Hydroxy-3-halogön (bzw· mesyl- oder tosyl-oxy)-propyl]-4-phenyl~l,2,3»6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit l-[2,3-Bpoxy-propyl]-4-(p-chlör-phenyl)-»l,2p5f6-t»trahydro-pyridin oder aeit 1-|2-Hydroxy-3-halogen (buw. meayl- oder toeyl-oxy)*-p>opyl3-4-[-p-chlor-phenyl]-l,2,3t6-tetrahydro-pyridin umsetat. r
21. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeiclinet, dass man 4-Hydroxy«»4l-Ghior-benzophenon mit l-[2,3-BpoxypropyX}»4-(p-chlor-pheEyX)-i,2i31.6-t«trahydro-pyridin oder mit l-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw, aesyi-* öder tOÄfl-oxy)«-pröpyl]-
22. Verfahren nftcb JUwpruch 3» dadurch gekennzeichnet,
dasd man 4-Hyd»oxyr4*~fluor~benaophenon nit l-[2-Bydroxy-3-halogen (bzw. meeyl- oder toByl-oxy}~propyiJ-4-ptienyx-1,2f3j6-tetrahydrQ-pyridin umsetzt*
BAD ORIGINAL 009851/2158
23. Verfahren nach Ansprach 3t dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4l-fluor-benzophenyon mit l-[ 2,3-Bpoxypropyl]-4-(p-fluor—phenyl)-lf2,3»6-tetrahydro-pyridin oder mit l-[2-Hydroxy-3-haloften (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propyl]-4-[p-fluor-phenylJ-I,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
-4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Kydraxy-4'-chlor-benzophenon mit l-[2,3-Epoxypropyi}-4-fp-fluor-phenyl]-lt2,3i~tetrahydro-pyridin oder mit l-[2-Hydi-oxy-3-haloi':en (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propyl]-4-[p-fluor-phenylJ-1,2,3»6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
25. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-fluor-benzophenon mit l-[2,3-Epoxypröpyl]-4-[p-chlor-phenylJ-lt2,3,6-tetrahydro-pyridin oder mit l-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propylJ-4-[p-chlor-phenylJ-I,2,3»6-tetrahydro-pyridin umsetzt,
26, Verfahren nachAnspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4'-brom-benzophenon mit l-[2,3-*Epoxy-propylJ-4-[p-fluor-pheriyl]-l,2,3i6-tetrahydro-pyridin oder mit l-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propylJ-4-[p-fluor-phenylJ-I,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
00 98517 2158 ΒΛ°
1695H8
27. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4-brom-benzophenon mit l-[2,3-Epoxy-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin oder mit l-[2-Hdroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propyl}-4-[4-chlor-phenyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin umsetzt.
28. Verfahren nach den Ansprüchen 2, 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel , ■ ■
in der der aromatische Ring A durch Halogen substituiert sein kann,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
XV
in der die gestrichelten Bindungen hydriert sein können und der Phenylrest durch Halogen substituiert sein kann,
oder eine Verbindung der Formel
OH
XIII
0098 51/2 158
BAD ORlGiNAt
in der der aromatische Ring durch Halogen substituiert sein kann,
oder ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
1S
in der die gestrichelten Bindungen hydriert sein können und der Phenylrest durch Halogen substituiert sein kann,
umsetzt.
29. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2,3-*Epoxy-?-propoxy3-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxy]—benzophenon mit 4-[p-Chlor-phenyl]-piperazin umsetzt.
30. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2f3-Epoxy-propoxy]-4l-fluor-benzophenon oder 4-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propoxy]-4'-fluor-benzophehon mit 4-[p-Chlor-phenyl]-piperazin umsetzt.
00985 1/2 158
31· Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-benzophenon mit l-[2,3-Epoxy-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-piperazin oder mit l-[2-Hydroxy-3-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propyl]-4-[p-chlor-phenyl]-piperazin umsetzt.
32. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-4Lfluor-benzophenon mit l-[2,5-Epoxy-propylJ-4-[p~chlor-phenyl]-piperazin oder mit l-[2-Hydroxy-3i-halogen (bzw. mesyl- oder tosyl-oxy)-propyl]-4-[p-chlor-phenyi]-piperazin umsetzt. ·
009851/2158
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