DE1695146A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen

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DE1695146A1
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Budnowski Dipl-Chem Dr Manfred
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Description

■ -*" s te
Henkel & Cie. GmbH < ' '«''Dfeiseltiorr-Holfchausen , JOya.1970
■ Henkelstraße 67
Patentabteilung " ·
-D 3259-
Neue Patentanmeldung D 3239
"Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxäzolidonen"
Die Erfindung betrifft ein Vei'fahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 0xazolidonen-(2).
Es ist bekannt, daß in 5-Stellung substituierte Oxazolidone-(2), beispielsweise 5-LAryl°xymethyl j»QxazQlldone-(2), wertvolle Beruhigungsund Muskelerschlaffungsmittel darstellen. Für die Herstellung solcher Oxazolidone sind verschiedene Verfahren bekannt geworden. Zur Darstellung von 5-TAryloxymethyl J-oxazolidonen-(2) ist beispielsweise die Umsetzung der entsprechenden Phenylglycidyläther mit Harnstoff bekannt. In Analogie zu dieser Herctellungsweise sollte erwartet werden, daß Glycidylderivate sekundärer Amine durch Reaktion mit Harnstoff ebenfalls Oxazolidone ergeben. Ein Versuch* N-Glycidylmorpholin mit Harn- '. stoff umzusetzen, zeigte jedoch, daß nicht die gewünschten Oxazolidone entstanden, sondern daß die Reaktion zu Polymerprodukten auswich^ in denen durch infrarot-Spektroskopie keine Oxazolidonstrukturen nachzuweisen ware|u Demnach scheidet dieser Weg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte aus.
Neue Untertagen (Mt 7 § 1 Ab«,a νγ. \ sau 3 d» ΧπίΜΜϋΐοβ»- ν. 4.9- 009851/2156
BAD ORIGINAL
Es wurde nun gefunden, daß man ebenfalls in 5-Stellung substituierte Oocazolidone-(2) erhält, wenn man Triglycidylisocyahurat mit organischen Stickstoffverbindungen, die am Stickstoffatom elnzur Reaktion mit Epoxidverbindungen befähigtes Wasserstoffatom enthalten, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Verwendet man als Ausgangsstoff beispielsweise ein sekundäres Amin, so läuft die erfindungsgemäße Reaktion nach folgender Bruttoformel ab:
H0C - CH - H0C- N0 0 1
-> o - 0=0 öo ° +5 N - H
O
Il		 1
C		 I - CH2
=0		 - CH
\ C		 CH2 +3 RK
CH2 -
- CH - CH2
CH0 — NH
R1 . Y \
^ N - CH0 - CH C=O
0 0 9 8 51/2156 BAD original
16 9 51A
Geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise sekundäre Amine der allgemeinen Formel
«1
NH
wobei H^ und R2 gleiche oder verschiedene* gegebenenfalls substituierte, aliphatisch^, cycloaliphatische, arömatisehe Kohlenwasserstoffrmst« oder auch heterocyclische Reste sein können. Als S«b#MtSieitfceß lconweR dabei solche in Betracht, die unter den Reaktionsbedingungen ainht #der. nur langsam mit der Epox id gruppe m ^^ Derartige sekundäre AnilW' -"iatdöwl--~3üifls·!· .^ ^ Diäthylamin, Äthylpropylaaia» Öioctylauiiii, Dodecylmethylamin, Methylisopropylaraln, Cyclohexylmethylamin, Dicyclohexylamin, Methylanilln* Diphenylamin» Methyltetrahydrofurfurylamin, Diäthanolauiin* ^-Kthyl-N^p-Kethoxyphenylamln, N-Kthyl-p-Chloranilin» K-Methfl*H«p-Nitrophenylamin.
Andere geeignete Ausgangsstoffe sind beispielsweise heterocyclische Stickstoffverbindungen wie Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Imidazo!', die Triazole, Benzimidazol, Indol, Piperidin, Morpholin, Theophyllin, Nornicotin sowie deren Derivate. Diese Verbindungen können_ebenfalls Substituenten tragen, die unter den Reaktionsbedingungen gegenüber Epoxidverbindungen inaktiv oder wesentlich weniger aktiv als das sur Umsetzung bestimmte Wasserstoff atom sind/ nAn
0 0 9 8 51/2156
. 16-9-5 U 6
Ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet sind beispielsweise offenkettige und ringförmige Sulfonsäureamide bzw. Carbonsäureamide, welche am Stickstoffatom ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthalten« Hierzu gehören Verbindungen wie p-Toluolsulfonsäureniethylamid, p-Toluolsulfonsäureanilid, p-Toluölsulfonsäuredodecylamid, p-Toluolsulfonsäureoleylamid', ^-Acetamido-benzol-sulfonsäuremethylamid, p-Acetamidobenzolsulfonsäure»-N-thia£olylamid, p-Nitroacetanilid, p-Chloracetanilid, N-Acetyl-p-toluidln, Acetphenetidin, ferner SuI-tame und Lactame* Die genannten und ähnliche Verbindungen können wiederum weitere beliebige Substituenten tragen, die unter den Reaktionsbedingungen nicht oder nur langsam mit Epoxidverbindungen reagieren.
Weiterhin kommen offenkettige oder ringförmige Imide wie Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder gemischte Imide in Betracht, wie beispielsweise Succinimid, Phthalimid,.Maleinsäurelmid, o-Sulfobenzoesäureimid (Saccharin), Disulfimide wie Bis-(p-toluolsulfonyl)-imid, ferner Hydantoin, 5,5-Diphenyl-imidazoli(iindion-CS..^).," Theobromin, sowie deren Derivate» Auch diese Verbindungen können Substituenten tragen, die unter den Reaktionsbedingungen inaktiv oder wenig aktiv sind.
Das weiterhin als Ausgangsstoff dienende Triglycidylisocyanurat
kann nach den in der deutschen Patentrehrift . ... .*. (Patent* am/olöur-g H -S 11-7 IYd/12 o) oder der deutschen Patentschrift . ... .... ir-i.e!.l- ir^.^cune H bZ 2fVT/'i/i2 p) beschriebenen
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■ :V ■' - - SAD O
* 1695H6
Verfahren in einfacher Weise aus Cyanursäure und Epichlorhydrin in reiner kristallisierter Form erhalten werden. Die Verbindung existiert in zwei diastereomeren Formen mit verschiedenem Schmelzpunkt (106°C und 159°C). Für die vorliegende Umsetzung können die beiden Formen für sich oder im Gemisch eingesetzt werden. v
Die Umsetzung erfolgt in der Weise, daß mit 1 Mol des Triglycidylisocyanurats 3 Mol der betreffenden Stickstoffhaltigen Verbindung reagieren. Es ist infolgedessen zweckmässig, die Reaktionspartner in einem Molverhältnis von etwa 1 : 2 einzusetzen. Selbstverständlich kann man die stickstoffhaltige Verbindung auch im Überschuß, zweckmäßig bis etwa 6 Mol pro Mol Isocyanurate verwenden. Das ist besonders dann vorteilhaft, wenn die stickstoffhaltige Verbindung leicht flüchtig ist, so daß man den Überschuß auf einfache Weise entfernen kann. Weniger empfehlenswert ist es, diese Verbindung im Unterschuß einzusetzen, weil dann im allgemeinen Gemische verschiedener Reaktionsprodukte erhalten werden.
Zweckmäßig wird die erfindungsgemäße Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton und andere mehr.
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"6"
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Wie sich gezeigt hat, verläuft die Reaktion in polaren Lösungsmitteln rascher als in unpolaren Lösungsmitteln. Wenn jedoch mit einem Überschuß einer basischen stickstoffhaltigen Verbindung gearbeitet wird, braucht der Auswahl des Lösungsmittels keine besondere Beachtung beigemessen werden.
In vielen Fällen ist es zweckmäßig·, die Reaktion durch Zugabe kleiner Mengen anorganischer oder organischer Basen zu beschleunigen. Geeignete Basen sind beispielsweise Ätznatron, Ätzkali, Natriummethylat und -äthylat oder auch tertiäre organische Basen wie Dimethylanilin oder Dimethylbenzylamin. Diese Verbindungen sind bereits in verhältnismäßig kleinen Mengen wirksam. Im allgemeinen ist ein Zusatz von Ö.001 bis 0.1 Äquivalenten der genannten Basen pro Mol der stickstoffhaltigen Verbindung ausreichend. Führt man die Umsetzung jedoch in solchen organischen Lösungsmitteln durch, die gleichzeitig Protonenakzeptoreigenschaften besitzen, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Anisol, Acetophenon, Benzophenon, Dimethylformamid, 'Benzonitril und Acetonitril, so erübrigt sich im allgemeinen ein weiterer Zusatz der vorstehend genannten Basen.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst man beispielsweise das Triglycidylisocyanurat und die stickstoffhaltige Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
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BAD ORIGINAL
1695U6
und erwärmt die Mischung, gegebenenfalls nach Zusatz einer kleinen Menge einer Base so lange, bis der Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung auf Null abgesunken ist. In vielen Fällen ist, es zweckmäßig, die'Base erst zuzusetzen, wenn der Epoxidgehalt auf Hull abgesunken 1st, da andernfalls die Gefahr der Polymerisation des Triglyeldylisocyanurats besteht. Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen schwanken und beispielsweise etwa 60°C bis 24O°C betragen. In vielen Fällen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei der RUekflufitemperatur des verwendeten organischen Lösungsmittels durchzuführen. Sofern die Reaktionspartner bei erhöhten Temperaturen nicht zur Zersetzung neigen, kann man die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel ablaufen lassen.
Es kann weiterhin vorteilhaft sein, das Triglycidyllsocyanurat dem gelösten und auf höhere Temperatur erwärmten stickstoffhaltigen Reaktionspartner allmählich zuzusetzen, da man auf diese Weise eine Polymerisation des Epoxlds unterbinden kann.
Nach Beendigung der Reaktion wird das verwendete Lösungsmittel gegebenenfalls unter vermindertem Drück weitgehend abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Wasser u.a. zur Kristallisation gebracht und gegebenenfalls urnkristallisierw
,.. '■ „
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BAD ORIGINAL
In manchen Fällen läßt sich eine Zwischenstufe der Reaktion fassen und in einem zweiten Schritt in das gewünschte Oxazolidon Überführen. In vielen Fällen läuft die Reaktion jedoch so schnell ab, daß die gebildete Zwischenstufe nicht gefaßt werden kann.
- 9 009851/2 156 BADORlGiNAL
. Beispiel 1
15 g der hochsohmelzenden 0-Form dos Trißlycidylisocyanurats und 20 g Diethylamin wurden zusammen mit 200 ml Nitrobenzol und 0,5 g Ätzkali 5 Stunden bei 1500C gerUhrt., Nach dieser Zeit war kein Epoxidaauerstoff mehr nachweisbar. Danaoh wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mehrmals aus Benzin (80/1100C) mit Zusatz von oa, 5 % Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-(Diäthylaminomethyl)-oxazolidon-(2) betrug nach fünfmaligem Umkristallisieren 14 g - 67 Ji der Theorie. Der Schmelzpunkt lag bei 70 C.
Analyse t,
berechnet: gefunden:
Ct 55.8 55.4
Hi 9, 4 9.6
N: 16,3 15.9
BeisDiol 2
29,7 g der. hochsohmelzenden fl-Form des.Triglycidylisocyanurats und 64,2 g Methylanilin wurden zusammen mit 400 ml Nitrobenzol und 0,5 g Ätznatron 5 1/2 Stunden bei 1500C gerUhrt. Naoh dieser Zeit war kein Epoxidsauerstoff mehr nachweisbar. Danaoh wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand bestand au3 einem zähen Sirup, dessen Oxazolidonstruktur durch ΙΠ-Analyse gesichert werden konnto. Eine
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. 1-695 U6 - 10 -
Probo von 20 β. wurde fünfmal .-aus Xther/PetrolUthor umkrlstallisiert. Der Schmelzpunkt des so Gereinigten 5-["(N-Mf!thyl-llphenyl)-amlnomolhylJ-oxazolldon3-(2) betrug 73°C. Die Ausbeute betrug 12 g, entsprechend $9 # der Theorie.
Analyse:
berechnet: pefundπη:
6H.1 Θ\,?.
U: 6,8 6,9
N: 13.6 1.5, Ρ-
Molgew .: 206 191
Beispiel 3
30 ε der hoohschmelzenden Q-Forra des Trlglycldyllöocyanurats wurden mit 81 g p-Nitroacstanilid und 300 ml Dimethylformairild unter Rühren auf 1HO°C erhitzt. Der Mischung wurden 0,5 g Ätznatron zugegeben. Nach H-stUndiger Reaktionszeit bei 1ΊΟ C war der Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung auf Null abgesunken. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weltgehend abdestilliert. Der Rückstand (111 g) wurde zweimal mit Wasser extrahiert. Nach Einengen der wllssrigen Phase verblieb ein Rückstand der zweimal aus Kthanol umkristalli&iert wurde. Die Ausbeute an N-(p-Nltrophenyl)-
- 11 nO985l/2»S6
BAD ORIGINAL
N- I (oxa-.ol idon-(2)-yl-(5))-methyl] -acetamid betrug 56 β, entsprechend 68 % der Theorie. Me Substanz begann bei 1?7°C •/.χι £iηlorn und war bei 181°C vollständig geschmolzen.
Analyse;
berechnetί gefundenί
C: 51,6 52,0
H: 4,7 5,1
N: 15.1 15,0
Molgew.ϊ 279 269
Beispiel k
29,7 6 eier niedrigschtnelzenden o£ -Form des Triglycidylisocyanurats und M,5 g Phthalimid wurden zusammen mit 4OQ ml j Chlorbenzol und 200 mg Ätznatron 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit war kein Epoxidsauerstoff mehr -, nachweisbar. Anschließend wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Wasser/Äthanol (lsi) umkristallisiert. Es wurden 65 g tx 88 % der Theorie an 5-(Ph-thalimidomethyl)-oxazolidon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 184°C erhalten. -
- 12 BAD ORIGINAL
00 98 51/2156
1695U6
- 12 -
Analyse: C
H
N
Molgew.		 berechnet: 5
1
4		 gefunden:
<C12H10N2°4> : 58,
: 4,
: 11,
: 246		 5 58,7
244
Beispiel
29,7 S der hochsehmelzenden ß-Form des Triglycidylisocyanurats und 56 g p-Toluolsulfonsäuremethyramid wurden zusammen mit 500 ml Toluol und 300 mg gepulvertem Ätznatron 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Epoxidsauerstoffgehalt der Lösung war nach dieser Zeit auf Null abgesunken. An-' schllessend wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels bei ι vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 70 g (» 82 % der Theorie) an N-Methyl-N£(oxazolldon-(2)-yl-(5))-methylj-p-toluolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von 1210C erhalten.
Analyse: berechnet: gefunden:
j x"12"1b"2-4-' Nj - 9,9 10,2
f Ss 11,2 11,0
Molgew.: 284 507
BADORfGINAL J03851/2156
Beispiel 6
29,7 g der hochschmelzenden ß-Form des Triglycidylisocyanurats und 55 g Saccharin wurden zusammen mit einem Liter Chlorbenzol und 300 mg Ätznatron am Rückfluß erhitzt. Nach 14 Stunden war der Epoxidsauerstpffgehalt der Lösung auf Null abgesunken. Anschließend wurde die Hauptmenge des Lösungsmittels bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Kther ausgefällt.
Die Ausbeute an N-(£öxazolidon-(2)-yl-(5)J -methyl)-saccharin betrug nach dreimaligem Umfallen kO g *■ 47,5 $ der Theorie und hatte einen Schmelzpunkt von
Analyse:· berechnet; gefunden;
(C11H10N2O5S) N. 9^ g^8
S; 11,3 11,0
Beispiel 7
29,7 g der niedrigschmelzenden ^-C -Form des Triglycidylisocyanurats und 28 g Piperidin wurden mit 350 ml Toluol und 250 mg
0 9 8 5 1/2156'
1695U6
Ätznatron eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Danach war der Epoxidsauerstoffgehalt auf Null abgesunken. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgte durch Umkristallisieren des EindampfrUckstandes aus Essigester.
Die Ausbeute des bei 114°C schmelzenden 5-Piperidinomethyloxazolidons-(2) betrug 48 g ( = 87 % der Theorie).
Analyse: C: berechnet: Befunden:
(C9 H16N2°2> Hi 58,7 59,0
N: 8,7 8,8
15,2 14,9
Molgew.
183
Beispiel 8
29»7 S der niedrigschmelzenden oC -Form des Triglycidylisocyanurats und 27 g Morpholin wurden zusammen mit 350 ml Toluol und 250 mg Ätznatron eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit war kein Epoxidsauerstoff mehr nachweisbar. Die Aufarbeitung des Ansatzes erfolgte durch einmaliges Umkristallisieren des sich abscheidenden Produktes aus Toluol Die Ausbeute an S-Morpholinomethyl-oxazolidori-Cs) mit einem Schmelzpunkt von 1240C betrug 52 g (= 92 ψο der Theorie).
00985 1/2156
BAD ORIGINAL
1695U6 - 15 -
Ana]yno: Ci berechnet: gefunden:
(C8H1^i2O5) H: 51,6 51,6
N! 7,6 7,7
Molgew.: 15.0 15,1
186 176
Beispiel 9
Dieses Beispiel zeigt, daß es manchmal möglich ist, das durch Umsetzung der stickstoffhaltigen Verbindung mit Triglycidylisocyanurat in erster Stufe gebildete Addukt zu isolieren und dann in einem zweiten Schritt durch Zugabe einer Base den Ringschluß zum Oxazolidon durchzuführen.
29,7 g ß-Triglycidylisocyanurat wurden mit 27 g Morpholin 3 Stunden lang in JOO ml Toluol unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit fiel die Prüfung auf Epoxidsauerstoff negativ aus. Beim Erkalten der Reaktionslösung entstand ein kristalliner Niederschlag, der nach Abfiltrieren und einmaligem Waschen mit kaltem Toluol einen Schmelzpunkt von 168°C aufwies. Die Ausbeute an Tris-Cs-hydroxy-J-N-morpholino-propyl)-isocyanurat betrug 51^ g (= 96 J^ der Theorie). ,
Dieses Isocyanurat wurde in zweiter Reaktionsstufe wiederum in Toluol (300 ml) in Gegenwart von JO mg Ätznatron 10 Stun-
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1695H6
den unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung konnte das auskristallis'ierte 5-Morpholinomethyloxazolldon-(2) abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt des Produktes,- das mit dem nach Beispiel 8 erhaltenen identisch war, betrug 124°C. Die Ausbeute betrug 42 g (» 75 # der Theorie).
Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind wertvolle Pharmazeut ika.
Das erfindungsgemSße Verfahren ermöglicht es, die pharmakologlsch wirksame Oxazolidongruppe In sehr schonender Welse mit anderen pharmakologisch wirksamen Gruppen, wie beispielsweise den Sulfonamldgruppen, zu kombinleren.
Der mit der Erfindung ersstelbare Vorteil besteht insbesondere' darin, daß hiernach auch Oxazolidone aus solchen Reaktionspartnern hergestellt werden können, die thermisch empfindlich sind wie beispielsweise Morpholin, und bei denen andere Oxazolidonsyntheseh aus diesem Grunde versagen.
■ - .17"--
009851/2156
BAD ORIGINAL
Beispiel- 10
500 g Di-n-butylamin, 700 g Chlorbenzol und 3 g pulverförmiges Natriumhydroxid wurden in einem 21-Dreihalskolben unter Rühren auf Rückflußtemperatur gebracht. Zu dieser siedenden Lösung wurde mit Hilfe eines beheizten Tropftrichters im Verlaufe von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 300 g eines Gemisches aus 3 Teilen der niedrigschmelzenden oC-Porm und 1 Teil der hochschmelzenden ß-Form des Triglycidylisocyanurats in 800 g Chlorbenzol zugegeben. Nach einer weiteren Stunde war kein Epoxidsauerstoff mehr nachweisbar. Die Reaktionslösung wurde noch 1 1/2 Stunden lang bei Rückflußtempera-* tür (^ 136° C) nachgerührt. Anschließend wurde heiß filtriert und sowohl das Lösungsmittel als auch überschüssiges Dibutylamin abdestilliert. Es wurden 680 g eines harzartigen Rückstandes von 5-(Di-n-butylamino)-raethyl-oxazolidon-(2) erhalten, der nach längerem Stehen durchkriatallisierte. Dies entspricht einer Rohausbeute von 99,5 t der Theorie. Das Oxazolidon ließ sich destillieren (X Q 2 l6l° C) und ergab dabei 586 g an reinem Produkt, entsprechend 85,8 % der Theorie, das wiederum durchkristallisierte und einen Schmelzpunkt von 30 bis 34° C aufwies.
Analyse;
berechnet; gefunden;
C 63,1 63,1
H 10,5 10,7
N 12,3 12,0
851 /2156 BAD OBiQfNAL

Claims (2)

1695H6 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 0xazolidonen-(2), dadurch gekennzeichnet, daß man Triglycidylisocyanurat mit organischen Stickstoffverbindungen, die am Stickstoffatom ein zur Reaktion mit Epoxidverbindungen befähigtes Wasserstoffatom enthalten, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol Triglycidylisocyanurat 3 bis 6 Mol der organischen Stickstoffverbindung einsetzt.
jj. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln durchführt.
%. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart kleiner Mengen anorganischer oder organischer Basen durchführt.
Henkel I C i e OBbH ppa. i.A.
(Dr. Arnoldy/ (Dr. Eckert-Reese)
NOUS Unterlagen
009851/2186
BAD ORtOlNAL
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