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" N-Substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer
Herstellung und Arzneipräparate " Die Erfindung betrifft N-substituierte heterocyclische
Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
eine Nitro- oder Trifluormethylgrupe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest und X ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet und
Y die Gruppierung
ist, in der R3 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe,
R4
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl-
oder Alkanoyloxyrest, eine Carbamoyl-, N-(nieder-Alkyl)-arbamoyl- oder N,N-Di-(niederalkyl)-carbamoylgruppe
und R5 ein Wasserstoffatom, eine Morpholino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminogruppe,
einen niederen Alkyl-, Cyclo-(nieder-alkyl)--, Cyclo-(niederalkyl)-(nieder-alkyl)-,
Hydroxy-(nieder-alkyl)- oder (nieder-Alkoxy)-(nieder-alkyl)-rest, eine unsubstituierte
oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, k den Wert 0 oder 1, m den Wert 0, 1 oder
2, und n den Wert 3 oder 4 hat, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit
Säuren und quartären Ammoniumsalze.
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Die Ausdrücke "niederer Alkylrest", "niederer Alkoxyrest" und "niederer
Alkanoylrest" bedeuten Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unverzweigt oder
verzweigt sein können. Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und Hexylgruppe. Spezielle Beispiele für
die Alkanoylreste sind die Pormyl-, Acetyl-, Propionyl- und α-Methylhexanoylgruppe.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst sämtliche vier Halogenatome, das heisst, Fluor-,
Chlor-, Brom-und Jodatome. der Ausdruck "Substituierte Pheuylgruppe" bedeutet, dass
der Benzolring einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome, z.B. Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Jodatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Alkyl- oder
Alkoxyreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen tragen kann, Spezielle Beispiele für substituierte
Phenylgruppen sind die Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methoxyphenyl-,
Jodphenyl-, Tolyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, DichlorphenyS-, Methylisopropylphenyl
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$Difuluorphenyl-, Dimethoxyphenyl-, $Methylchlorphenyl-, Iethylbromphenyl-, Trichlorphenyl-
und ltrinethoxyphenylgruppe, V Die Gruppe der Formel -CnB2n- bedeutet eine unverzweigte
oder verzweigte Alkylengruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylen-,
l-Methylatrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-und Tetramethylengruppe.
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Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von
anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Citronensäure, Milchsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsaure, Essigsäure, Benzoesäure,
Gluconsäure oder Ascorbinsäure.
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Die quartären Ammoniumsalze können sich von den verschiedensten organischen
Estern der Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren
ableiten. Beispiele für diese Ester sind Methylchlorid, Methylbromid, Äthylchlorid,
Propylchlorid, Butylchlorid, Isobutylchlorid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Phenäthylbromid,
Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Benzolsulfonsäuremethylester,
Toluolsulfonsäureäthylester, Äthylenchlorhydrin, Propylenchlorhydrin, Allylbro mid,
Methallylbromid und Crotylbromid.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach versc-hiedenen
Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man nach bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R2 und Y die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Alkalimetallsalz mit
einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R1, X und n die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert.
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Beispiele für reaktionsfähige Ester sind die Halogenwasserstoffsäureester,
wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester,
p-Doluolsulfonsäureester, ß-Naphthalinsulfonsäureester und der Trichl ormethansulfonsäureester.
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Die Metallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II können
durch Umsetzung dieser Verbindung mit einer basischen Alkalimetallverbindung in
einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgegegebenenfalls misch und gegebenenfalls
unter Kühlung oder Erwärmen und / unter einer Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff,
hergestellt werden. Beispiele für basische Alkalimetallverbindungen sind lkalimetallhydride,
wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxides wie Klaiumbhydroxyid,
Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumsmid, Alkylalkalimetallverbindungen,
wie Butyllithium, phenylalkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Allkalimetallalkoholate,
wie Natriummethylat, llatriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat. Es ist ferner moglich,
das Alkalimetallsalz der Verbindung der allgemeinen Formel
II auch
in situ herzustellen und mit der Verbindung der all,emeinen Formel III umzusetzen.
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Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Iösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
Benzol, Toluol, Xylol, DimethyIformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther,
Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon, N-i4ethylpyrrolidon oder deren Gemische. Die
Reaktionstemperatur kann von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels liegen.
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Bei Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel II wird die Umsetzung
vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Beispiele für geeignete
Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate und -hydr-ide,
sowie tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, N-Alkylpiperidine, -Alkylmorpholine,
Pyridin, Chinolin, Diäthylanilin und Dimethylanilin. Die Verbindung der allgemeinen
Formel II im Überschuss angewendet, kann ebenfalls als Säureakzeptor dienen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom
oder eine Sulfonylgruppe bedeutet, können auch nach bekannten Methoden durch Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und X' ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe
ist, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
in der R2, Y und n die vorstehende Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist,
hergestellt werden.
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Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Säureakzeptors
durchgeführt werden. Geeignete Säureakzeptoren sind die torgenannten Verbindungen.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
durchgeführt.
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Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid,
niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Xthanol, Aceton, Butanon, Dioxan,
Tetrahydrofuran und deren Gemische. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von
etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt
werden.
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Die verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom
ist, n den Wert 3 oder 4 hat und R ein Wasserstoffatom, 4 eine Hydroxygruppe, ein
niederer Alkyl- oder Alkoxyrest ist, können auch nach bekannten Methoden dadurch
hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, n den Wert 3 oder 4
hat, und Y' die Gruppierung
ist, wobei R3, R5, k und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R4, ein
Waserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest'ist,' mit
einem Reduktionsmittel behandelt.
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Spezielle Beispiele für Reduktionsmittel sind Alkalimetalle in einem
Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, komplexe Metallhydride, wie
Metall-aluminiumhydride, Borhydride und deren Gemische mit Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid,
Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff. Die Reduktion kann auch durch elektrolytische
Reduktion erfolgen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die komplexen Metallhydride,
wie Lithiumaluminiumhydrid und Gemische von z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid,
Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid. Die
Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Xösungsmittelgemisches
durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Reduktionsmittel
ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und N-~thylmorpholin. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, darunter oder
bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Sulfinyl-
oder Sulfonylgruppe bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, dass man nach
bekannten Verfahren eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in
der X ein Schwefelatom ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt. Beispiele für
verwendbare Oxydationsmittel sind Ohromsäure, Salpetersäure, Wasserstoff)eroxid,
organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressngsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure,
Ratriumperjodat, Kaliumperjodat, Kaliumpersulfat, Selendioxid, Bleitetraacetat,
Itangandioxid oder Rutheniumtetraoxid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart
eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt
vom verwendeten Ox.ydationsmittel ab. Beispiele für verwendbare lösungsmittel sind
Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Essigsäure, Ameisensäure, Schwefelsäure,
Pyridin, Dioxan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Methanol, Äthanol und deren
Gemische. Die Reaktionstemperatur hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Oxydationsmittels
ab. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung glatt bei Raumtemperatur. Es können jedoch
auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden, z.B Temperaturen von
O bis etwa 1000C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Der bevorzugte
Temperaturbereich liegt bei 10 bis 600C, um die Reaktion steuern zu können.
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Zur Herstellung der Salze werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit einer Säure umgesetzt. Aus den Salzen Können die freien Basen in üblicher
Weise durch Umsetzung mit einer wässrigen Lösung einer starken Base, z.B. einem
Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, wieder in Freiheit gesetzt werden.
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Die auf diese Weise gebildeten Basen können anschliessend mit de gleichen
oder einer anderen Säure wieder in ein Salz zurückverwandelt werden.
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Die quartären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung von Estern starker
Säuren mit den freien Basen hergestellt. Diese Ester haben vorzugsweise ein- Molekulargewicht
von weniger als etwa 200. Die bevorzugten Ester sind die Alkyl-, Alkenyl- und monocyclischen
Arylalkylester starker anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren, wie Methylchlorid,
Methylbromid, Methyljodid, Xthylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid,
Methylsulfat, Benzolsulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäuremethylester, Benzylchlorid,
Benzylbromid, substituierte Benzylhalogenide, wie p-Chlorbenzylchlorid, p-Nitrobenzylchlorid,
p-Methoxybenzylchlorid und o-Chlorbenzylchlorid.
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Die Herstellung der quartären Ammoniumsalze erfolgt durch Umsetzung
der freien Base mit dem Ester einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel.
Zur,Brleichterung der Umsetzung kann die Reaktion unter Erwärmen durchgeführt werden.
Im allgemeinen erfolgt die Salzbildung jedoch rasch bei Raumtemperatur.
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Das quartäre Ammoniumsalz scheidet sich entweder direkt aus der Lösung
ab oder kann durch Eindampfen der Lösung gewonnen werden, Es ist auch möglich, die
quartären Ammoniumsalze in andere Salze umzuwandeln, bei denen das Anion verschieden
ist. Sofern das Anion des ursprünglichen quartären Ammoniumsalzes ein wasserunlösliches
Silbersalz bildet, wird das quartäre Ammoniumsalz mit Silberoxid in wässrigem Medium
umgesetzt,wobei das entsprechende quartäre Ämmoniumhydroxid entsteht und das ursprüngliche
Anion als unlösliches Silbersalz ausfällt. Hierauf kann die Lö-Lösung des quartären
Ammoniumhydroxids mit einer schwachen oder
starken Säure unter
Bildung des entsprechenden quartären Ammo niumsalzes mit einem anderen Anion als
dem ursprünglichen Anion reutralisiert werden. Auf diese Weise lassen sich quartäre
Ammoniumsalze herstellen, bei denen sicn das Anion von einer schwachen Säure ableitet.
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Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
l (Phenylthio)-propyl2-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
1-[gamma;-(p-Tolylthio)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[gamma;-(p-Methoxyphenylthio)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
l-4 -(p-Trifluormethylphenylthio )-propylJ-4-( 0-methoxyphenyl )-piperazin, 1-[gamma;-(p-Nitrophenylthio)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, piperazin,
1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-butyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-propyl]-4-(p-trifluorphenyl)-piperazin,
1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-propyl]-4-phenylpiperazin, 1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-propyl]-4-(benzylpiperazin,
1-[gamma;-(p-Fluorphenylthic)-propyl]-4-(phenäthylpiperazin, 1-[gamma;-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-4-(benzylpiperazin,
l -tp-Chlorphenyithio)-propyl2-4-phenathylpiperazin, 1-[gamma;-(Phenylthio)-propyl]-4-(benzylpiperazin,
1-[gamma;-(phenylthio)-butyl]-4-(benzylpiperazin, l Phenylsulfinyl)-propy -4-(o-methoxyphenyl)-piperazins
1-[gamma;-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Tolylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Methoxyphenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[γ-(p-Trifluormethylphenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Nitrophenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxy-m-chlorphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-butyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-(p-trifluorphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-phenylpiperazin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpiperazin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-phenäthylpiperazin, 1-[γ-(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpiperazin,
1-[γ-(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl]-4-phenäthylpiperazin, 1-(γ-Phenylsulfinyl-propyl)-4-benzylpiperazin,
1-(#-Phenylsulfinyl-butyl)-4-benzylpiperazin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Tolylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxy-m-chlorphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(p-trifluorphenyl)-piperazin,
1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Nitrophenylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin, 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-tolyl)-piperidin, 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-carbamoyl-4-(l'-piperidyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-piperidin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-carbamoyl-4-(l'-piperidyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl]-piperidin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Tolylsulfonyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin, 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin,
1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-carbamoyl-4-(l'-piperidyl)-piperidin
und 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-4-(p-chlorphenyl)-piperidin.
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Die Verbindungen der allgemeinen Fermel I sind wertvolle Arzneistoffe,
insbesondere ausgezeichnete Tranquilizer, Antipsychotonika, Beruhigangsmit-tel,
Anticonvulsiva, Antipsychotika, Sedativa, Analgetika oder Hypotonika.
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Somit betrifft die erfindung auch Arzneipräparate, die gekermzeichnet
sind durch einen Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 als Wirkstoff.
Die Arsneistoffe können z.B. oral in Porm von Tabletten verabfolgt werden. Eine
typische Tablette besteht aus 1 bis 2 Prozent eines Bindemittels, wie Tragacanth,
5 bis 10 Prozent eines Gleitmittels, wie Talcum, 0,25 bis 1,0 Prozent eines Schmiermittels,
wie Lagnesiumstearat, dem Arzneistoff, Rest Füllstoff, wie Lactose. Die übliche
orale Tagesdosis beträgt 1 bis 100 mg.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel l Ein Gemisch aus 2,25 g l-(p-Fluorphenylthio)-3-chlorpropan,
1,76 g l-Benzylpiperazin, 0,52 g Natriumcarbonat und 25 ml Dimethylformamid wird
4 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 80 ml Benzol und 100
ml Wasser zugegeben. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und mit 40 ml Benzol extrahiert.
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Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthanol versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet.
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Das erhaltene 1-[γ-(p-Fluerphenylthio)-propyl]-4-benzylpipera
zin-dihydrochlorid
schmilzt bei 231 bis 2330G unter Zersetzun, Nach Umkristallisation aus Äthanol werden
weisse Kristalle vom F. 238,5 bis 239,5OC (Zers.) erhalten Gemäss Beispiel 1 werden
noch folgende Verbindungen hergestellt: 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-(c-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid,
F. 204 bis 2050C (Zers.), 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-(2'-methoxy-4'-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
P. 199,5 bis 2010C (Zers.), 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-phonäthyl-piperazi-dihydrochlorids
F, 270 bis 271,5 C (Zers.).
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l p-Nitrophenylthio)-propylg-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, F. 89
bis 91°C.
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 244 bis 244,5 C (Zers.).
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)propyl]-4-phenäthylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 268 bis 269éC (Zers.).
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1-[γ-(Phenylthio)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 244 bis 2450C (Zers.).
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1-[γ-(p-Eluorphenylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin,
F. 123 bis 124°C.
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)propyl]-piperidin-hydrochlorid, F. 157
bis 158,5°C.
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1-(# - Phenylthio-hutyl)-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid, F. 241
bis 2425°C (Zers.).
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Beispiel 2 Ein Gemisch aus 2,46 g 1-(p-Chlorphenylsulfinyl~3-chlorpropan,
0,9 g Piperidin, 0,53 g Natriumcarbonat und 30 mi Dimethylformamid
wird
3 Stunden auf 80 bis 870C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Benzol
und Wasser versetzt, die wässrige Lösung abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die
organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol
versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das
1-[#-(p-Chlorphonylsulfinyl)-propl]-piperidin-hydrochlorid vom F. 170 bis 174°C.
Nach Umlrristallisation aus Benzol werden weisse Kristalle vom F. 176 bis 1770C
erhalten.
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Gemäss Beispiel 2 erden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 173,5 bis 1750C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydro
chlorid, F. 213 bis 2140C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-(2'-methoxy-4'-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 176,5 bis l790C (Zers.).
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-(p-Nitrophenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin, F.
145 bis 146°C.
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1-[γ-(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydro
chlorid, F. 220 bis 221, (Zers.).
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l-Ey- (p-Chlorphenylsulfinyl ) -propylJ-4-phenäthylpiperazin-di hydrochlorid,
F. 224 bis 225,500 (Zers.).
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1-(#-Phenylsulfinyl-butyl)-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid, F. 229,5
bis 231°C (Zers.) 1-[B-(p-Fluorphenylsulfinyl-äthyl]-4-hydroxy-4- (p-chlorphenyl)-piperidin-oxalat,
F. 199 bis 2000C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)
piperidin, F. 123 bis 1240 c.
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Beispiel 3 EinGemisch aus 2,35 g l-(p-Chlorphenylsulfonyl)-3-chlorprepan,
1,5 g 1-Benzylpiperazin, 0,45 g Natriumcarbonat und 30 ml. Dimethylformamid wird
3 Stunden auf 85 bis 90°C erhitzt. ch dem Abkühlen wird das Gemisch mit Benzol und
Wasser versetzt, die wässrige Lösung abgetrennt und mit Benzol extrahiert. Die organischen
Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und
unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasscrstoff in Äthanol versetzt.
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Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. man erhält
das 1-[γ-(p-Chlorphenylsulfonyl)-propyl]-4-benzylpiperazin dihydrochlorid
vom F. 237 bis 2400C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden weisse Kristalle
vom F, 255,5 bis 257 0C (Zers.) erhalten.
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Gemäss Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt; 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxy-m-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 186 bis 187,5°C.
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1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 131 bis 1330G (Zers.).
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1-[γ-(p-Tolylsulfonyl)-propyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid,
F. 211 bis 2130C (Zers.).
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Beispiel 4 Eine Lösung von 1,3 g p-Pluorthiophenol in 5 ml Dimethylformamid
wird tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von 0,5 g
50prozentigem
Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid begeben.
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Das Gemisch wird 1 Stunde auf 40 bis 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen
wird das erhaltene Gemisch tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,7 g 1-(γ-Chlorpropyl)-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin
in 20 ml Benzol gegeben und 1 Stunde auf 40 bis 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen
werden 100 ml Wasser zugesetzt, die organische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und
getrocknet. Man erhält 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydro
chlorid vom F. 201 bis 2030C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden
weisse Kristalle vom F. 204 bis 20500 (Zers.) erhalten.
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Gemäss Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-(2'-methoxy-4'-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 199,5 bis 201°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 238,5 bis 239,5°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-phenäthylpiperazin-dihydro
chlorid, F. 270 bis 271,5°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Nitrophenylthio)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
F. 89 bis 91°C.
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
B. 244 bis 244,50C (Zers.).
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-4-phenäthylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 268 bis 2690C (Zers.).
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1-[γ-(p-henylthio)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
P. 244 bis 2450C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin,
F. 123 bis 1240 1-[γ-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-piperidin-hydrochlorid, F.
157 bis 158,5°C.
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l (P:le.nylt-hio)-butyl2-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid, F. 241
bis 242,5°C (Zers.).
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Beispiel 5 Ein Gemisch aus 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml
Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,5 g 1-(4'-Phenylthio-butyryl)-4-benzylpipierazin
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht,
danach in Eis abgekühlt, allmählich mit 30 ml Wasser versetzt und die gebildete
Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Drittel seines Volumens eingedampft
und mit Benzol extrahiert. Der Benzol extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in
Äther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol
versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet.
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Man erhält das 1-(#-Phenylthio-butyl)-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid
vom F. 232 bis 234°C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol werden weisse Kristalle
vom Fe 241 bis 242,50C (Zers.) erhalten.
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Gemäss Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-[γ-(p-Fluorphonylthio~-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid,
F. 204 bis 205°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphonylthio~-propyl]-4-(2'-methoxy-4'-chlorphenyl)-piperazin-dihyrochlorid,
F. 199,5 bis 20100 (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphonylthio~-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 238,5 bis 239,5°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphonylthio~-propyl]-4-phenäthylpiperazin-dihydro
chlorid, F. 270 bis 271,5°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 244 bis 244,5 C (Zers.).
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1-[γ-(p-Chlorphenylthio)-propyl]-4-phenäthylpiperazin-dihydro
chlorid, F. 265 bis 2690C (Zers.).
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1-(γ-Phenylthio-propyl)-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid, F.
214 bis 245°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-proryl]-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)
piperidin, F. 123 bis 1240C.
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l -(p-Chlorphenylthio)-propy lJ-pip eriain-hydrochlorid, F. 157 bis
158,5°C. -Beispiel 6 Eine Lösung von 1,6 g p-Fluorbenzolsulfinsäure in 5 ml Dimethylformamid
wird tropfenweise zu einem eisgekühlten Gemisch von 0,5 g 50 prozentigem Natriumhydrid
in 5 ml Dimethylformamid gegeben und 1 Stunde auf 40°C erwärmt. nach dem Abkühlen
wird das Gemisch tropfenweise zu einer Mischung von 2,7 g 1l-(γ-Chlorpropyl)-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin
in 20 ml Benzol gegeben und 1 Stunde auf 40°C erwärmt, Nach dem Abkühlen werden
100 ml Wasser zugegeben, die organische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückst;?rid wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit Chlorwasserstoff
behandelt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet.
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Man erhält das 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
vom P. 128 bis 13000 (Zers.).
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Nach Umkristallisation aus Äthanol werden weisse Kristalle vom F,.
131 bis 133°C (Zers.) erhalten.
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Gemäss Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[γ-p-*Fluorphenylsulfonyl)-propyl]-4-(o-methoxy-m-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 186 bis 187,5°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Chlorphenylsuflonyl)-propyl]-4-benzyl-piperazin-dihydrochlorid,
F. 255,5 bis 25700 (Zers.).
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1--(p-To1y1sulfony1)-propyli-4-(o-methoxypheny1)-piperazindihydrochlorid,
F. 211 bis 213°C Beispiel 7 Eine Lösung von 1,08 g 1-[γ-(p-Fluorphenylthio)-propyl]-4-(omethoxyphenyl)-piperazin
in 10 ml Eisessig wird unter Kühlung tropfenweise mit 0,85 g 30prozentigem Wasserstoffperoxid
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 300C gerührt, danach in 50 ml Wasser
eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird.
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mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und unter Kühlung mit
einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die gebildete Fällung wird
abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1-[γ-(p-Fluorphenylaulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
vom
12. 170 bis 171,5°C (Zers.), Nach Umkristallisation aus Äthanol
werden weisse Kristalle vom F. 173,5 bis 175°C (Zers.) erhal-ten.
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Gemäss Beispiel 7 werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid,
F. 213 bis 214°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl]-4-(2'-methoxy-4'-chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid,
F. 176,5 bis 17900 (Zers.).
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1-[γ-(p-Nitrophenylsulfinyl)-propyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin,
F. 145 bis 146°C.
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1-[γ-(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl]-4-benzylpinerazin-dihydro
chlorid, F. 220 bis 221,5°C (Zers.).
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1-[γ-(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl]-4-phenäthylpiperazin-dihydrochlorid,
F, 224 bis 225,500 (Zers.).
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1-(#-Phenylsulfinyl-butyl)-4-benzylpiperazin-dihydrochlorid, P. 229,5
bis 231°C (Zers.).
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1- 2 -(p-Fluorphenylsulfinyl)-propyl2-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin,
F. 123 bis 124°C.
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l- -(p-Chlorphenylsulfinyl)-propyl7-piperidin-hydrochlorid, P. 176
bis 177°C.