JPH02121964A - １‐〔（ジアリ―ルメトキシ）アルキル〕‐ピロリジン類及び‐ピペリジン類 - Google Patents

１‐〔（ジアリ―ルメトキシ）アルキル〕‐ピロリジン類及び‐ピペリジン類

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JPH02121964A
JPH02121964A JP1242360A JP24236089A JPH02121964A JP H02121964 A JPH02121964 A JP H02121964A JP 1242360 A JP1242360 A JP 1242360A JP 24236089 A JP24236089 A JP 24236089A JP H02121964 A JPH02121964 A JP H02121964A
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alkyl
alk
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JP1242360A
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Gerard Ferrand
ジエラル・フエラン
Jacques Barbanton
ジヤツク・バルバントン
Jean-Claude Depin
ジヤン‐クロード・ドパン
Gilles Chavernac
ジレ・シヤヴエルナツク
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Merck Sante SAS
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LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なｌ−〔（ジアリールメトキシ）アルキ
ル〕−ピロリジン類及び−ピペリジン類に関する。 すなわち、本発明の第１の要旨によれば１次の一般式（
’Ｉ） （式中、Ｘは水素原子及び弗素原子からなる群がら選ば
れる；　　Ａｌｋは２は又は３個の炭素原子を有する直
鎖アルキル基及び分岐アルキル基からなる群から選ばれ
る；Ｒ工及びＲ２は水素原子及び１〜４個の炭素原子を
有する直鎖アルコキシ基又は分岐アルコキシ基からなる
群から選ばれ且つフェニル核の任意の位置に結合し得る
；ｎは４又は５である）を有する１−〔（ジアリールメ
トキシ）アルキル〕−ピロリジン類及び−ピペリジン類
、並びにそれらの薬学的に許容される鉱酸塩及び有機酸
塩が提供される。 前記一般式（１）中のＡｌｋが直鎖アルキル基である化
合物が、特に重要な部類の化合物である。 薬学的に許容される塩類も、本発明化合物の一部をなす
ものである。前記の塩類は、鉱酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸の如き無機酸を用いて、あるいは有機酸
例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸
、シュウ酸、メタンスルホン酸を用いて調製された塩で
ある。 本発明の化合物は、以下の一連の反応を用いて製造でき
る。式中、Ｘ、Ｒユ、Ｒ２及びｎは前記に示した意義を
有する。 すなわち、式（ＩＩ）のブロモジフェニルメタンを前記
一般式（［１）のブロモアルカノールと縮合反応させる
。この反応は、不活性溶媒中又は溶媒不存在下で、アル
カリ性反応剤の存在下で実施できる。 アルカリ金属例えばナトリウム又はカリウムの炭酸塩の
存在下に８０〜１５０℃の温度で反応させることにより
良好な結果が得られる。次いで、得られた上記の一般式
（ＩＶ）のハロゲン化物と、上記の一般式（Ｖ）のアリ
ールピロリジン又はアリールピペリジンとを縮合反応さ
せることによって、本発明の化合物が得られる。後者の
反応は、不活性溶媒中で塩基の存在下に行うのが都合が
良い、塩基としては、アルカリ金属、例えばナトリウム
及びカリウム、の炭酸塩や水素化物が好ましい、この反
応温度は、室温〜使用した溶媒の沸点であり得る。 従って、本発明の第２の要旨によれば、アルカリ性反応
剤の存在下で、次式： （式中、Ｘ及びＡｌｋは前記に記載の意義を有する）を
有する誘導体と、次式： （式中、ＲいＲ２及びｎは前記に記載の意義を有する）
を有するアリールピロリジン又はアリールピペリジンと
を縮合反応させることからなる前記−般式（Ｉ）の化合
物の製造法が提供される。 前記一般式（１）中のＸが水素原子であり、且つＡｌｋ
がエチレン基である本発明の化合物はまた、以下の反応
工程を用いて製造できる。式中、Ｒ□、Ｒ２及びｎは前
記に記載の意義を有する。 ジフェニルメトキシ酢酸（ＶＩ）を塩化チオニルと反応
させるとジフェニルメトキシ酢酸の酸塩化物（■）を生
成する。該酸塩化物（■）を上記一般式（Ｖ）のアリー
ルピロリジン又はアリールピペリジンと縮合反応させる
。次いで、得られたアミド（■）を適当な還元剤、例え
ば水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する。−殻
内には、エーテル系溶媒例えばジエチルエーテル又はテ
トラヒドロフラン中で過剰量の還元剤を用いて行う。 従って、本発明の第３の要旨しこよれば、次式：を有す
る酸塩化物と、 次式： （式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは請求項１に記載の意義を有
する）を有するアリールピロリジン又はアリールピペリ
ジンとを縮合反応させて次式：（式中、Ｒ１，Ｒ２及び
ｎは請求項１に記載の意義を有する）を有するアミドを
生成させ、次いでこのアミドを適当な還元剤、例えば水
素化リチウムアルミニウムを用いて還元することからな
るＡｌｋが−ＣＨ２−ＣＨ，−であり且つＸ　＝　Ｈで
ある前記一般式（１）の化合物の製造法が提供される。 本発明者らは更にまた、前記一般式（１）で表わされる
化合物が優れたカルシウム拮抗特性を有し、ヒトの医薬
に、特に脳血管及び末梢血管疾患、前庭性疾患（ｖｅｓ
ｔｉｂｕｌａｒ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療並びに片
頭痛の予防に有用であることを見出した。 従って１本発明の第４の要旨によれば、主活性成分とし
て次式： （式中、Ｘは水素原子及び弗素原子からなる群から選ば
れる；　　Ａｌｋは２又は３個の炭素原子を有する直鎖
アルキル基及び分岐アルキル店からなる群から選ばれる
；Ｒ工及びＲ２は水素原子及び１〜４個の炭素原子を有
する直鎖アルコキシ基又は分岐アルコキシ基からなる群
から選ばれる；ｎは４又は５である）を有するｌ−〔（
ジアリールメトキシ）アルキル〕−ピロリジン類及び−
ピペリジン類、並びにそれらの薬学的に許容される鉱酸
塩及び有機酸塩の薬理有効量を含有してなる医薬組成物
が提供される。 前記のカルシウム抑制効果は、ウサギの耳の単離し脱分
極（ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｄ）　Ｌ／た動脈についてＪ
、Ｍ。 Ｖａｎ　Ｎｅｕｔｅｎの方法（ｒＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏ、Ｊ、　６．２８６（１９６９））を用いてイ
ンビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）で調べた。 ウサギの耳の中心動脈の断片にカニユーレを挿入し、タ
イロード液（ＮａＣ１：　１３６．９０ミリモル／Ｑ；
ＫＣＩ　：　２．６８ミリモル／Ｑ　；　ＣａＣ１□：
　３．６０ミリモル／Ｑ；ＭｇＣ１，：　１．０４ミリ
モル／Ｑ　；　ＮａＨ，ＰＯ４：　０．４２ミリモル／
Ｑ；グルコース：　５．５５ミリモル／Ｑ　；　ＮａＨ
ＣＯ，：　１１．９０ミリモルＩＱ〕１００ｍＱ中に懸
垂した。上記動脈断片を混合ガス（０□：９５％；Ｃｏ
、：５％）で酸素補給（ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ）　シ、
次いで３７℃のタイロード液を一定流量２　ｍ１７分で
動脈内に潅流した。潅流回路内の圧力変化を圧力検出器
を用いて連続的に記録した。平衡になった後、タイロー
ド液をカリウム過剰（ｈｙｐｅｒｐｏｔａｓｓｉｃ）の
脱分極液（ＮａＣ１：　３９．３３ミリモル／１２；Ｋ
ＣＩ　：　９９．８３ミリモル／Ｒ；　ＣａＣ１，：　
３．６０ミリモル／Ｑ　；　ＭｇＣｌ２：　１．０４ミ
リモルフＱ　；　ＮａＨ２ＰＯ４：０．４２ミリモル／
Ｑ；グルコース：　５．５５ミリモル／Ｑ；Ｎａ１ｌＣ
Ｏ，：　１１．９０ミリモルＩＱ〕に置き換えた。該脱
分極液は、細胞内にカルシウムが浸透するために。 顕著で持続性のある血管収縮を引き起こすがカルシウム
抑制剤で拮抗される。 本発明の化合物は、１０秒毎に０．１ｎ＋Ｑの割合で前
記潅流系に注射投与して１回当りＩＯμｇの投与量で試
験した。前記投与量は、標準として用いたフルナリジン
（ｆ　１ｕｎａｒｉｚｉｎｅ）の注入に対して約５０％
の圧力低下を持続的に惹起する投ｔｙ、量である。 前記のカリウム過剰液で誘発された血管収縮（ｖａｓｏ
ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）に対する本発明の化合物の
効果を数時間監視した。血管収縮に対する効果の強さは
化合物の作用のピークで測定した。 各々の供試化合物は少なくとも３個の動脈断片に対して
試験した。本発明の化合物の幾つかについて調べた潅流
圧の低下の平均値を表■に示す。 本発明の化合物のカルシウム拮抗作用は実質的に細胞内
作用である。上記作用はカルシウム運搬蛋白質、すなわ
ちカルモジュリン（ｃａｌｎ＋ｏｄｕｌｉｎ）に対する
本発明の化合物の作用を調べることによって証明された
。用いた方法の原理は、タイプ■の心臓のホスホジェス
テラーゼの基本的な酵素活性の対してカルモジュリンが
有する活性化効果（Ｈ。 Ｃ，Ｈｏら、ｒＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　
Ａｃｔａ、Ｊ、　４２９．４６１（１０７６））である
。酵素活性はＷ、Ｊ、　ＴｈｏｍｓｏｎとＨ，Ｍ。 Ａｐｐｌｅｍａｎの方法（ｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｊ、　１０．３１１（１９７１））を用いて測定した。 この試験で、本発明の化合物は顕著な抗カルモジュリン
活性を示す。すなわち、実施例１０に記載の化合物は８
３μＮの５０％抑制濃度（ＩＣ，。）を有する。これに
対し、フルナリジンを用いて得られた抑制率は同一条件
下１００μＮでわずか６％である。 表■ 本発明の化合物の毒性は極めて低い。例えば実施例１０
の化合物のラットの５０％致死量（ＬＤＳ、）は、経口
投与した場合でＩｇ／ｋｇよりも大きい。 本発明はまた、医薬として、特に心臓血管薬として本発
明の化合物を使用することを目的とする。 本発明の医薬は錠剤、被覆錠剤又はカプセル剤の形状で
経口投与でき、また注射剤水溶液の形状で静脈内投与で
きる。主活性成分は種々の薬学的に適合し得る賦形剤と
配合される。活性化合物の１日当りの投与量は、患者の
年齢や治療状態の重さに応じて１ｍｇから１１００ＩＩ
１まで変え得る。 医薬製剤の幾つかを以下に示すが、この例にのみ限定さ
れるものではない。 （イ）錠剤組成例 １００ｍｇの被覆錠剤又はその他の表面処理された錠剤 活性化合物 ラクトース 小麦デンプン ゼラチン ０ｍｇ ０ｍｇ ７ｍｇ ｍｇ アルギン酸 タルク ステアリン酸マグネシウム （ロ）カプセル剤の組成例 活性化合物 ラクトース 小麦デンプン タルク ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ５ｍｇ ５ｍｇ １０ｍｇ ２ｍｇ ５ｍｇ ２．５ｍｇ ０．５ｍｇ 本発明を以下の実施例により例証するが、実施例に限定
されるものではない。 遺 ブロモジフェニルメタン５１．８　ｇ　（０，２５モル
）と炭酸ナトリウム３１．８　ｇ　（０，３モル）との
混合物に、２−ブロモエタノール３７．５　ｇ　（０，
３モル）を加えた。この反応混合物を徐々に１３０℃迄
加熱し、この温度で５時間保存し、次いで室温で１夜放
置した。得られた反応液をエーテルで抽出、溶解し、次
いで水洗した。このエーテル抽出溶液は硫酸ナトリウム
で乾燥した。次いで、エーテルを蒸発させると油状物を
生成し、これを蒸留することによって精製した。 収量：５５ｇ（収率７５％） 沸点＝１２８−１３５℃１０．２５〜０　、３　ｎｕｎ
　１４　ｇ３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン（
Ａ、Ｅｂｎｏｔｈｅｒとに、　Ｈａｓｓｐａｃｈｅｒの
スイス国特許第５２６，５３６号明細書に従って調製し
た’）　１０．６　ｇ　（６０ミリモル）、炭酸カリウ
ム１６．６ｇ（１２０ミリモル）、ジメチルホルムアミ
ド３００ａ＋ｌ及び沃化カリウム数結晶からなる混合物
に、ジメチルホルムアミド５０ｃｎ？にｌ−（ジフェニ
ルメトキシ）−２−ブロモエタン１７．５　ｇ　（６０
ミリモル）を溶解した溶液を加えた。この混合物を８０
℃で１３時間加熱し、次いでこれを室温に戻した後に濾
過し、減圧下で濃縮し乾燥した。残留物をＩＮ塩酸５０
０ｄを用いて溶解し、　次いでエーテルで抽出した。塩
酸水溶液層を分離し、ｌＯＮ水酸化ナトリウムで塩基性
にし、次いで塩化メチレンで抽出した。 得られた有機層をＦＡ酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
蒸発させ油状の残留物を得、これをシリカゲル濾過（溶
出液：ヘキサンー酢酸エチル、　Ｉ／１）により精製し
、ｌ−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−３−（
３メトキシフエニル）ピロリジン１０ｇを得、これをエ
ーテル１００ｃｉに溶解した。この溶液に、アセトン３
０ａｌ？にシュウ酸２．５５　ｇ　（２８，３ミリモル
）を溶解した溶液を加えた。生成したシュウ酸塩の沈澱
を濾過し、アセトンから再結晶し、標記の化合物を得た
。 収量：　９．Ｏｇ　（３１％） 融点＝　１３３−１３４℃ 元素九杜亘：０２．Ｈ３□ＮＯ，（Ｍ＝４７７．５６）
として０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　　７０．４２　　６．５４　　　２．９３実
測値　　　７０，５３　　６．７１　　　２．８７ＨＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄ６） δ＝　３．０−３．９［：３．７にピーク］（多重線、
　１４Ｈ）　；　５．５（１重線、　ＩＨ）　；　６．
６（＠広なビーク、２Ｈ９ＣＦ、　Ｃ００Ｄで交換し得
る）；　６．７−７．６（多重線、１４Ｈ）。 エーテル１００ｃｎ？に１−（２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル）−３−（メトキシフェニル）ピロリジン（
前記の実施例１に従って製造した）　３．９ｇを溶解し
た溶液に、エタノールに塩化水素ガスを溶解した塩化水
素７．４Ｍ溶液１．３５ｃｎ？を加えた。生成した沈澱
を濾過し、アセトンから再結晶し、標記の化合物を得た
。収量：　１．８ｇ（４２％） 融点＝１１８−１２０℃ 元素分析値：　ＣｚｓＨｉ。ＣＣｌＮ０２（＝　４２３
．９８）として０％　　Ｎ％　　０１％　　Ｎ％ 計算値　　７３．６６　７．１３　　８．３Ｇ　　　３
．３０実測値　　７３．３６　７．１０　　８．４４　
　３．３２ス】ｌ
【劣 １−ジフェニルメトキシ−２−ブロモエタン５．８ｇ（
２０ミリモル）、４−（３−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（Ｂ、Ｍ、　ｌ５ｅｌｉｎとに、Ｈｏｆｆｍａｎｎ
の方法、ｒＨｅｌｖ、ｃｈｉｍ。 Ａｃｔａ、Ｊ、　３７．１７８（１９５４）を用いて製
造した３３．８ｇ（２０ミリモル）及び炭酸カリウム５
．５ｇ（４０ミリモル）を使用して実施例１に記載した
ように操作し、シリカゲルカラム濾過の後にシュウ酸塩
化し所望の化合物４．９ｇ　（収率：５０％）を得た。 融点＝　１４５−１４６℃（アセトン−エタノール混合
溶媒から再結晶した） 元ｉ１乳延：　Ｃ２，Ｈ３３Ｎｏ、（Ｍ＝４９１．５８
）として０％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　　７０，８６　　６．７７　　　２．８５実
測値　　　７０．６６　　６，７６　　　２．７３ルメ
トキシ工チルピ口リジン・シュウ　　のｌ−ジフェニル
メトキシ−２−ブロモエタン１４．５　ｇ（４’）、７
ミリモル）、３−　（３、４−ジメトキシフェニル）ピ
ロリジン（Ａ、ＥｂｎｏｔｈｅｒとＫ　、　１ｌａｓｓ
ｐａｃｈｅｒの方法（スイス国特許第５２６，５３６号
明細書）を用いて製造した）　ｉｏ、３ｇ（４９，７ミ
リモル）及び炭酸カリウム１３．８ｇ（１００ミリモル
）を使用して実施例１に記載したように操作し、シリカ
ゲルカラム濾過（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル、１．
／１）Ｌ、た後に、濃厚油状物の形状で３−　（３、４
−ジメトキシフェニル）−１−（２−（ジフェニルメト
キシ）エチル〕ピロリジン１０．１ｇ（収率：４９％）
を得た。 アセトン４０ａ＋ｒに上記ピロリジン化合物８．５ｇ（
２０，３ミリモル）を溶解した溶液を、アセトン１０ｃ
ｎ？にシュウ酸１．８ｇを溶解した溶液で処理した。生
成したシュウ酸塩の沈澱を濾過し１次いでエタノールか
ら再結晶し、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１
−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕ピロリジン・
シュウ酸塩７．８ｇ（全収率：３７％）を得た。 融点＝　１６５−１６７℃ 元１し■〔汲： 計算値 実測値 Ｃ２，）ｌ、、Ｎｏ、　（Ｍ　＝５０７．５８）と０％
　　　　　Ｈ％ ６８．６２　　　　６．５５ ６８．３６　　　　６．３８ して Ｎ％ ２．７６ ２．７９ １−ジフェニルメトキシ−２−ブロモエタン１４．６　
ｇ（５０ミリモル）、３−フェニルピロリジン７．３ｇ
（５０ミリモル）及び炭酸カリウム１３．８ｇ（１００
ミリモル）を用いて実施例１に記載したように操作し、
シリカゲルカラム濾過（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル
、１／１）Ｌ、た後に、濃厚油状物の形状で１−（２−
（ジフェニルメトキシ）エチルツー３−フェニルピロリ
ジン１１ｇ（収率：　６１．５％）を得た。 エーテル１５０ｃｏ？に上記ピロリジン９　ｇ　（２５
，２ミリモル）を溶解した溶液を、エタノールに塩化水
素ガスを溶解した塩化水素７．４Ｍ溶液３．７ｃｎ？で
処理した。生成した塩酸塩の沈澱を濾過し、次いでアセ
トンから再結晶した。１−　（２−（ジフェニルメトキ
シ）エチル〕−３−フェニルピロリジン 収率：３５％）を得た。 融点＝　１３１−１３２℃ 穴１Ｕ０乳唯：　Ｃ，、、ｌ（２，ＣＩＮＯ（ＣｌＮ０
（，９６）と０％　　Ｈ％　　０１％ 計算値　７６．２２　７．１６　　９．００実測値　７
６．０３　７．１９　　９．０５・塩酸塩５．７　ｇ　
（全 して Ｎ％ ３．５６ ３．６２ ■ ブロモジフェニルメタン１２．３ｇ（５０ミリモル）、
３−ブロモプロパツール８．３ｇ（６０ミリモル）及び
炭酸ナトリウム６．３ｇ（６０ミリモル）の混合物を１
２０〜１３０℃で１０時間加熱し、次いで室温で１夜放
置した。 混合物をエーテルで抽出し、次いで水洗した。エーテル
抽出溶液を硫酸す１〜リウムで乾燥した。エーテルを蒸
発させて油状物を得、これを蒸留することにより精製し
た。 収量：９．１ｇ（収率６０％） 沸点＝１３０＝−１４０℃１０．２５ｍｍＨｇ３−（３
−メトキシフェニル）ピロリジン８．８　ｇ　（５０ミ
リモル）、炭酸カリウム１３．８　ｇ　（１００ミリモ
ル）、沃化カリウム数結晶及びジメチルホルムアミド２
５０ｄからなる混合物に、ジメチルホルムアミド５０ｃ
ｎ？に１−ジフェニルメトキシ−３−ブロモプロパン１
５．３ｇ（５０ミリモル）を溶解した溶液を加えた。こ
の反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いでこれを
室温に戻した後に、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し乾
燥した。得られた残留物をエーテルで溶解し、ＩＮ塩＠
　５００ａｄで抽出した。水層を分離し、ＩＯＮ水酸化
ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、次いで塩化メチレ
ンで抽出した６得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、油状の残留物を得、これをシリ
カゲルカラム濾過（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル、１
／１）することにより精製した。１．−（３−（ジフェ
ニルメトキシ）プロピル）−３−（３−メトキシフェニ
ル）ピロリジン１０．３ｇ（収率：　５１．３％）を得
た。 エーテル１５０ｄに上記ピロリジンを溶解した溶液に、
エタノールに塩化水素ガスを溶解した塩化水素７．４Ｍ
溶液を加えた。生成した沈澱を濾過し、次いでアセトン
から再結晶した。１−　（３−（ジフェニルメトキシ）
プロピル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン
・塩酸塩７．４ｇ（全収率：３９％）を得た。 融点＝１０９−１１０℃ 元１じＩＬ肛：　Ｃ，、Ｈ，２ＣＩＮＯ，（Ｍ＝４３８
．０１）として０％　　Ｎ％　　Ｃ１％　　Ｎ％ 計算値　７４，０４　７．３６　　８，０９　　３．２
０実測値　７３．８５　７，４３　　８，１４　　２．
９６ＨＭＲ（ＣＤＣ１，） δ＝　２．０−２．７（多重線、４Ｈ）；　２．９−４
．２（多重線、　１２Ｈ）；５．３（１重線、　ＩＨ）
；　６．６−７．５（多重線、　１４Ｈ）。 −メトキシフェニルピロリジン・シュウ　塩の遺 ａ）　　ｌ−ジフェニルメトキシ−２−ブロモプロパン
のｉ這 ブロモジフェニルメタン１２．４　ｇ　（５０ミリモル
）、炭酸ナトリウム６．４　ｇ　（６０ミリモル）及び
２−ブロモプロパツール（Ｒ，Ｔ、　Ｎｙｓｔｒｏｍの
ｒＪ、Ａｉｒ、　Ｃｈｅｗ。 Ｓｏｃ、ｊ、　８１．６１０（１９５９）に従って製造
した３　８．３ｇ（６０ミリモル）の混合物を２時間で
１３０’ｃに加熱し、次いでこの旦度で８時間保持した
。反応混合物を室温に戻した後に、エーテルで希釈し、
水洗した。 エーテルｍを分離し、次いで溶媒を蒸発させた。 得られた残渣を蒸留し、精製せずに吹抜に使用される１
−ジフェニルメトキシ−２−ブロモプロパンを得た。 収量：　１０．５ｇ　（収率６９％） 沸点＝１２０−１３０℃１０．４ｍｍＨｇ造− ３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン６．１　ｇ　
（３４，３ミリモル）、炭酸カリウム９．５　ｇ　（６
８，８ミリモル）、沃化カリウム数結晶及びジメチルホ
ルムアミド１５０ｄからなる混合物に、ジメチルホルム
アミド５０ｃｉに１−ジフェニルメトキシ−２−ブロモ
プロパン１０．５　ｇ　（３４，４ミリモル）を溶解し
た溶液を加えた。 この反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。不溶性の
無機物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮し乾燥した
。得られた残留物を５Ｎ塩酸で溶解し、次いでエーテル
で洗浄した。水層を分離し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を用いて塩基性に変えた。 この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機Ｍを水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して乾燥した。 得られた油状残渣をシリカゲルカラム濾過した（溶出液
：ヘキサンー酢酸エチル、１／１）。油状物３．９ｇが
得られ、これをエーテル１００ｄに溶解した。この溶液
を、アセトン２０ａ＋ｆにシュウ酸０．９６　ｇ　（１
０，６ミリモル）を溶解した溶液で処理した。生成した
１−（３−（ジフェニルメ（・キシ）−２−プロピル）
−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン・シュウ酸
塩を濾過し１次いでアセトンから再結晶した。 収量：２．２ｇ（収率１１％） 融点＝１１９−１２１°Ｃ 元】Ｕ■贋策：　Ｃ２，＋１３３ＮＯ，（Ｍ＝４９１．
５８）として０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値　　　７０．８６　　６，７７　　　２．８５実
測値　　　？０．８０　　６，５７　　　３．０ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、） δ＝１．４（２重線、２＋１）：　２．０−２．７（多
重線、　２）１）；　２．９−４．２（多重線、　ＩＯ
Ｈ，その内）２つハＣＦ、ｃｏｏＤで置換し得る）；　
５．３（１重線、　ＤＩ）：　６．６−７．７（多重線
、　１４Ｈ）。 １−ジフェニルメトキシ−２−ブロモエタン１４．６　
ｇ（５０ミリモル、２−フェニルピロリジン７．３　ｇ
　（５０ミリモル）及び炭酸カリウム１３．８ｇ　（１
００ミリモル）を用いて実施例１に記載のように操作し
、シリカカラムゲル濾過の後に、１−（２−（ジフェニ
ルメトキシ）エチル〕−２−フェニルピロリジン９ｇ（
収率；５ｏ％）を得た。 上記ピロリジンから慣用の方法で標記シュウ酸塩を製造
した。 融点＝　９０−９４°Ｃ（アセトンから再結晶した）元
１Ｕ戸盾旬：Ｃ２□１１□、Ｎｏ５（Ｍ＝４４７．５３
）として０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　７２．４６　　６．５３　　　３．１３実
測値　　　７２．７３　　６，３０　　　２．９５プロ
モービス（４−フルオロフェニル）−メタン４９．５ｇ
（０，１７５モル）、炭酸ナトリウム２２．４ｇ（０，
２１モル）及び２−ブロモエタノール２６．９　ｇ　（
０，２１モル）の混合物を１３０℃で１５時間撹拌した
。次いで、冷却した後に、反応混合物を水で溶解し、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで濃縮し乾燥した。得られた残渣を蒸
留し、ｌ（ビス（４−フルオロフェニル）メＩ−キシ〕
−２−ブロモエタン４１．９　ｇ　（収率：６９．４％
）を得た。 沸点＝１１９−１２３℃１０．：’ｎｍＨｇ３−（３−
メトキシフェニル）ピロリジン３．９ｇ（０，０２２モ
ル）、炭酸カリウム６．１　ｇ　（０，０４４モル）及
びジメチルホルムアミド１１０ｃｎ？の混合物に、ジメ
チルホルムアミド２０ａ＆に１−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メトキシ］−２−ブロモエタン７．２ｇ（０
，０２２モル）を溶解した溶液をすばやく加えた。 得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、次
いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をエーテルで希
釈し、次いで２Ｎ塩酸溶液を用いて抽出した。塩酸溶液
の層をエーテルで洗い、ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液を
用いてアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで抽出した
。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、
ａ縮し乾燥した。油状残渣が得られ、これをフラッシュ
シリカグロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン−エチル
、１／１）を用いて精製した。１−（２−［ビス（４−
フルオロフェニル）メトキシフェニル）−３−（３−メ
トキシフェニル）ピロリジン４．５ｇ（収率：４８％）
を得た。 アセトン３０ａＩ！に上記で得たピロリジン化合物４．
３ｇを溶解した溶液を、アセトン１０ｃｏ？にシュウ酸
０．９ｇを溶解した溶液で処理することにより捺記のシ
ュウ酸塩を製造した。得られたシュウ酸塩の沈澱を濾過
し、次いでアセトンから再結晶した。 収ｊｔ：３．５ｇ 融点＝　１３３−１３５℃ 元巣分立延：　Ｃ２，Ｈ，、Ｆ２Ｎｏ、（Ｍ＝５１３．
５４）として０％　　８％　　Ｆ％　　Ｎ％ 計算値　６５，４９　５，６９　　７．４０　　２．７
３実測値　６５．３７　５．７３　　７．３０　　３．
０１ＨＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）： δ＝　１．７−２．６ｐｐｍ（多重線、２１１）：　３
．０−４．０ｐｐｍ［３，７ｐｐｍにピーク〕（多重線
、　１２）１）；　５．６ｐｐｍ（１重線、　ＤＩ）；
　６．７−７．６ｐｐｍ（多重線、　１２Ｈ）；　１１
．ｌｐｐｍ　（幅広なピーク、　２Ｈ，トリフルオロ酢
酸で交換し得る）。 ジメチルホルムアミド２Ｑに３−（３−メトキシフェニ
ル）ピロリジン１２０．２ｇ（０，６７８モル）を溶解
した溶液に、油に水素化ナトリウムをＩｔ％濁した水素
化ナトリウムの６０％懸濁液２９．８ｇ（０，７９６モ
ル）を加えた。得られた混合物を４５℃に１時間加熱し
た。ジメチルホルムアミド４００ａｉに１−Ｃビス（４
−フルオロフェニル）メトキシツー２−ブロモエタン（
実施例９に従って製造した）　２４４．１　ｇ　（０，
７４６モル）を溶解した溶液を加え、混合物を８０℃で
９時間加熱した。次いで１−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシツー２−ブロモエタン２４．４　ｇを加
え、８０℃で４時間加熱を続けた。得られた反応物混合
物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、次いで塩化メチレン
で抽出した。有機層を分離し、水洗し１次いで硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得、これ
をシリカゲルカラム濾過（溶出液：酢酸エチル）により
精製した。 得られた１−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロ
リジンをエタノール５００ｄに溶解した。エタノール１
５０ｃｎ？にフマル１６９．８　ｇ　（０，６０２モル
）を溶解した溶液を加え、次いでこの混合物を濃縮し乾
燥した。得られた残留物をエーテル中で磨砕し、濾過し
、次いでエタノール−水混合物中で再結晶した。標記フ
ーマル酸塩２１６．２　ｇ　（収率：５９％）を得た。 融点＝　１４２−１４４℃ 元素分飯１：　ｃ、、ｔ＋、１Ｆ２Ｎｏ、として０％　
　８％　　７％　　Ｎ％ 計算値　６６．７８　５．７９　７．０４　２．６０実
測値　６７．１５　５．７７　７゜００　２．６５去Ｊ
ｌ漣υ。 １−２−ジフェニルメトキシエチル−２−３−メｌ−ジ
フェニルメトキシー２−ブロモエタン８．７ｇ（３０ミ
リモル）、　２−（３−メトキシフェニル）ピロリジン
［Ｊ、Ｈ，ＢｕｒｃｋｈａｌｔｅｒとＪ、Ｈ，５ｈｏｒ
ｔのｒＪ、ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ。 ２３、１２８１（１９５８）に従って製造した）　、５
．３　ｇ　（３０ミリモル）及び炭酸カリウム８．３　
ｇ　（６０ミリモル）を使用して実施例１に記載のよう
に操作し、シリカゲルカラム濾過の後に、１−（２−（
ジフェニルメトキシ）エチル：ｌ−２−（３−メトキシ
フェニル）ピロリジン６．２ｇ（収率：５３％）を得た
。 上記ピロリジン化合物から慣用の方法を用いて標記フマ
ル酸塩を製造 融点＝　１３４−１３５℃（アセトン−エタノール混合
溶媒から再結晶した） 元］じＬ忙（１！：Ｃ，。）ｌ、　、　Ｎｏ、　（Ｍ　
＝　５０３．６０）として０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　７１，５５　　６，６１　　　２．７８実
測値　　　７１，８０　　６．５８　　　’２．８５夾
１卸Ｕ 一 ビス ４−フルオロフェニル メトキシ ブロモビス（４−フルオロフェニル）メタン３６．９ｇ
　（０，１３０モル）、３−ブロモプロパツール２１．
７　ｇ（０，１５６モル）、炭酸ナトリウム１６．６ｇ
（０，１５６モル）及び沃化カリウム数結晶からなる混
合物を１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却
した後、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し乾燥
した。残渣を蒸留し、所望の１−〔ビス（４−フルオロ
フェニル）メトキシ〕−３−ブロモプロパン３０．５　
ｇ　（収率：６８％）を得た。 沸点＝　１３４−１４０℃１０．１５ｎｗｎＨｇ３−（
３−メトキシフェニル）ピロリジン８．８　ｇ　（５０
ミリモル）、炭酸カリウム１３．８　ｇ　（１００ミリ
モル）及びＤ　Ｍ　Ｆ　２５０ｃＪからなる混合物に、
ＤＭＦに１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
）−３−ブロモプロパン１７　ｇ　（５０ミリモル）を
溶解した溶液をすばやく加えた。この混合物を８０℃で
１０時間撹拌し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残
留物をエーテルで溶解し、次いでＩＮ塩酸溶液を用いて
抽出した。塩酸溶液層をエーテルで洗浄し、１ＯＮ水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濃縮して乾燥し油状物１７．４　ｇを得、こ
れをフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサンー酢酸エチル、１／１）により精製した。１−（
３−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシフェニル
）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン１２．３
ｇ（収率：５６％）を得た。 このどロリジン化合物から慣用の方法を用いて標記フマ
ル酸塩を製造した。 融点＝　１０３−１０４℃（インプロパツールから再結
晶した） 元フＵムむ併：　Ｃ，１Ｈ：１３Ｆ、ＮＯ，（Ｍ＝５５
３．６０）として０％　　８％　　Ｆ％　　Ｎ％ 計算値　　６７．２６　６．０！　　６，８６　２．５
３実測値　　６７．５５　６．１２　６．８２　２．８
２■ １−（ジフェニルメトキシ）−２−ブロモエタン１７．
５　ｇ　（６０ミリモル）、３−（２−メトキシフェニ
ル）ピロリジン（Ｊ、Ｒ，Ｒｉｃｅと［＋、ｖ、１Ｏｐ
ｉｅｋｅｓの米国特許第２，９７５，１９３号明細書に
従って製造した）１０．６ｇ　（６０ミリモル）及び炭
酸カリウム１６．６ｇ（２０ミリモル）を使用して実施
例１に記載のように操作し、シリカゲルカラム濾過し、
マレイン酸塩に転化した後、所望の化合物７．ｔｇ（収
率：２４％）を得た。 融点＝　９７−９９℃（アセトン−エーテル混合溶媒か
ら再結晶した） 元」Ｌ分Ｊ臼Ｌ： 計算値 実測値 Ｃ３１，８３３Ｎｏ、　（Ｍ　＝　５０３．６０）とし
て０％　　　８％　　　Ｎ％ ７１．５５　　　６．６１　　２．７８７１．５３　　
　６．５３　　２．７１１−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ）−２−ブロモエタン１６．４　ｇ　（
５０ミリモル）、　３−（３−イソプロポキシフェニル
）ピロリジン１０．３　ｇ　（５０ミリモル）及び炭酸
カリウム１３．８　ｇ　（１００ミリモル）を使用して
、実施例９に記載のように操作して、シリカゲルカラム
濾過の後、１−（２−［ビス（４−フルオロフェニル）
メトキシフェニル）−３−（３−イソプロポキシ）ピロ
リジン１６．４　ｇ　（収率ニア３％）を得た。 上記ピロリジン化合物から慣用の方法を用いて標記フマ
ル酸塩を製造した。 融点＝１２１−１２４℃（エタノール−水混合溶媒から
再結晶した） 元素分析値：　Ｃ３２Ｈ３，Ｆ２Ｎｏ、（Ｍ＝５６７．
６３）として０％　　８％　　Ｆ％　　Ｎ％ 計算値　　　６７．７１　　６．２２　　　６，６９　
　　２．４７実測値　　　６７．６５　　６．２０　　
　６．６６　　　２．４０前記の３−（３−イソプロポ
キシフェニル）ピロリジンは、３−イソプロポキシベン
ズアルデヒドを使用しＡ、Ｅｂｎｏｔｈｅｒとに、Ｈａ
ｓｓｐａｃｈｅｒの方法（スイス国特許第５２６，５３
６号明細書）を用いて製造した。 沸点＝　１１０−１１４℃１０．５ｍｎ＋ｔ１ｇｌ−〔
ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ブロモ
エタン１４．８　ｇ　（４５ミリモル）、３−（３，５
−ジメトキシフェニル）ピロリジン９．４　ｇ　（４５
ミリモル）及び炭酸カリウム１２　ｇ　（８２ミリモル
）を使用して、実施例９に記載のように操作し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶液出：クロロホルム
ーメタノール、９／１）の後に、　１−（２−（ビス（
４−フルオロフェニル）メトキシ〕エチル）−３−（３
，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン９．５　ｇ　（
収率：４６％）を得た。 上記ピロリジン化合物から慣用の方法を用いて標記フマ
ル酸塩を製造した。 融点＝　１０６−１０８℃（アセトン−エーテル混合溶
媒から再結晶した） 元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，３Ｆ２ＮＯ，（門＝５６９．
６０）として０％　　Ｎ％　　２％　　Ｎ％ 計算値　６５．３７　５，８４　　６，６７　２．４６
実潤値　６５．３５　５．８２　　６．５７　２．４０
前記３−　（３、５−ジメトキシフェニル）ピロリジン
は、３，５−ジメトキシベンズアルデヒドを使用し。 Ａ、ＥｂｎｏｔｈｅｒとＫ　、　Ｈａｓｓｐａｃｈｅｒ
の方法（スイス国特許第５２６，５３６号明細書）を用
いて製造した。 ２ｊソスｌ膓！ｌ■に １−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕−２−
ブロモエタン９．８　ｇ　（３０ミリモル）、　２−（
３−メトキシフェニル）ピロリジン５．３　ｇ　（３０
ミリモル）及び炭酸カリウム８．３　ｇ　（６０ミリモ
ル）を使用し、実施例９に記載のように操作し、シリカ
ゲルカラム濾過の後に、１−（２−（ビス（４−フルオ
ロフェニル）メトキシ〕エチル）−２−（３メトキシフ
エニル）ピロリジン６．７ｇ（収率：５２％）を得た。 上記ピロリジン化合物から、慣用の方法を用いて標記フ
マル酸塩を製造した。 融点＝　１３４−１３６℃（アセトンから再結晶した）
元」ｕ戸乳惟：Ｃ，、Ｈ，１Ｆ、Ｎｏ、（Ｍ＝５３９．
５８）トして０％　　Ｎ％　　２％　　Ｎ％ 計算値　６６．７８　５．７９　　７．０４　２，６０
実測値　６６．４９　５．８８　　７．０３’２．４５
ｉ遺 ベンゼン１５０ｄに（ジフェニルメトキシ）酢酸５．５
ｇ（２２，７ミリモル）を溶解した溶液に塩化チオニル
８．１　ｇ　（６８，１ミリモル）を加えた。この溶液
を、５時間還流させ９次いで減圧下で蒸発させて乾燥し
た。残留物を蒸留し、（ジフェニルメトキシ）アセチル
クロリド４．３　ｇ　（収率ニア３％）を得た。 沸点＝１１５−１２５℃１０．２５ｍｍＨｇ３−フェニ
ルピペリジン（Ｍ、Ｊｕｌｉａ　らのｒＢｕｌｌ。 Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、Ｊ、　１９６８．９８７
に従って製造した）２．８　ｇ　（１７，２ミリモル）
とトリエチルアミン３６５ｇ（３４，４ミリモル）とを
塩化メチレン１００ｃ１１？に溶解した溶液に、室温で
塩化メチレン５０ａＩ？に（ジフェニルメトキシ）アセ
チルクロリド４−５　ｇ　（１７，２ミリモル）を溶解
した溶液を肩下した。反応混合物を４時間加熱還流し、
１夜放置し１次いで水３００ｃｎ？に１塩酸１０ａ＆を
溶解した溶液に、江別した。混合物を塩化メチレンで抽
出し、水洗し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカゲル濾過（
溶出液：ヘキサンー酢酸エチル、１／１）により、次い
でヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶することに
より精製し、ｌ−〔（ジフェニルメトキシ）アセチルツ
ー３−フェニルピペリジン４．３ｇ（収率：６５％）を
得た。 融点＝１０２−１０３℃ 元巣笈拡豫： ０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　　８１．０１　　７．０６　　　３．６３実測
値　　８１．０４　　７．１６　　　３．４９テトラヒ
ドロフラン５０ｃｎ？に水素化リチウムアルミニウム０
．５ｇ（１２，４ミリモル）を溶解した溶液に、テトラ
ヒドロフラン３０ＣＩＩ？に１−［（ジフェニルメトキ
シ）アセチルコー３−フェニルピペリジン３ｇ（７，７
８ミリモル）を溶解した溶液を滴加した。混合物を４時
間加熱還流し、１夜放置し、次いで水２．５ｄを加えて
加水分解した。次にこれをエーテル１００ｄで希釈した
。アルカリ性沈殿物を単離し、エーテルで洗浄した。エ
ーテル相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧
下で濃縮した。残留物をアセトン２０（１１？に溶解し
た。 アセトン３０ａ＆にシュウ酸０．７５ｇ（８，３ミリモ
ル）を溶解した溶液を加えた。生成した１−（２−（ジ
フェニルメトキシ）エチル〕−３−フェニルピペリジン
・シュウ酸塩の沈殿を濾過し、次いでアセトンから再結
晶した。 収量：　１．６ｇ（４４，５％） 融点＝　り０−９２℃ 元素分析値：　Ｃ，、＋１１．ＮＯ５（Ｍ＝４６１．５
６）として６％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　　７２，８６　　６．７７　　　３．０３実
測値　　　７３，０９　　６．９０　　　３．１５ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄ、　＋ＣＦ、ＧＯＯＤ）δ＝１．４−２
．１（多重線、　４１１）：２．５−４．０（多重線、
　９）１）；　５．４（１重線、　ＩＨ）；７．２（１
重線、　１５Ｈ） 大】ｌシ１ （ジフェニルメトキシ）アセチルクロリド４．５ｇ（１
７，２ミルモル）と４−フェニルピペリジンとを使用し
、実施例１７に記載のように操作し、シリカゲル濾過（
溶出液：ヘキサンー酢酸エチル、１／１）シ、次いでヘ
キサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した後に、■−
〔（ジフェニルメトキシ）アセチルツー４−フェニルピ
ペリジン４．８　ｇ　（収率ニア２％）を得た。 融点＝　９６−９８℃ 元１分近帆：　Ｃｚ　ｓ　Ｈ２７ＮＯ２として６％　　
　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　　８１．０１　　７．０６　　　３．６３実
測値　　　８０．８１　　７．０６　　　３．６０ｂ）
１２−ジフェニルメトキシエチル−４−フェニルピペリ
ジン・シュウ　塩の　゛ テトラヒドロフラン１００ｄに水素化リチウムアルミニ
ウム１．１ｇ（２９，７ミリモル）を溶解した溶液に、
テトラヒドロフラン６０ｃｉに１−〔（ジフェニル）メ
トキシツー４−フェニルピペリジン７．４ｇ（１８，６
ミリモル）を溶解した溶液を加えた。この混合物を１２
時間加熱還流し、次いで室温迄冷却した後に、水５．５
（！Ｉ？で加水分解させた。次いでエーテル２００ａ＋
？を加えた。アルカリ性残留物をエーテルで洗浄した。 エーテル溶液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで
減圧下で濃縮した。 残留物をアセトン３０ａ＆に溶解した。次いで、これに
アセトン１５０ａ＋？にシュウ酸１，７ｇ（１８，９ミ
リモル）を溶解した溶液を加えた。生成した１−（２−
（ジフェニルメトキシ）エチル〕−４−フェニルピペリ
ジン・シュウ酸塩の沈殿を濾過し、次いでアセトン−エ
タノール混合溶媒から再結晶した。 収量：　５．Ｉｇ（５９％） 融点＝１６３−１６４℃ 元素分析値：　Ｃ，ｓ　ｌ（３、ＮＯＳ　（Ｍ　＝４６
１−５６）と６％　　　　　Ｈ％ 計算値　　　７２．８６　　６．７７ 実測値　　　７２，７０　　６．７８ して Ｎ％ ３．０３ ３．０９ 塩化メチレン７５ｃｊに３−（３−メトキシフェニル）
ピペリジン（Ｂ、Ｍ、ｌ５ｅｌｉｎとに、ｉｌｏｆｆｍ
ａｎｎの方法、ｒ）ｌｅｌｖ、ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　
Ｊ、３７．１７８（１９５４）、に従って製造した）　
２．１ｇ（１０，９ミリモル）とトリエチルアミン２．
２ｇ（２１，８ミリモル）とを溶解した溶液に、塩化メ
チレン２５ｃｄに（ジフェニルメトキシ）アセチルクロ
リド２．８ｇ（１０，９ミリモル）を溶解した溶液をす
ばやく加えた。この溶液を還流状態にもって行き、還流
温度で１０時間維持し、次いで、水３００ｄに塩酸１０
ａｊを溶解した溶液に江別した。 混合物を塩化メチレンで抽出し、水洗し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた後に、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉｓ出液：ヘ
キサンー酢酸エチル、１／１）を用いて精製した。１−
［（ジフェニルメトキシ）アセチル］−３−（３−メト
キシフェニル）ピペリジン３．３ｇ（収率ニア３％）を
得た。 元幾分梶蒐： ０％　　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値　　　７８．０４　　７．０３　　　３．３７実
測値　　　７７．７９　　６，７５　　　３．４１聚逍 テトラヒドロフラン１００ｃｉに水素化リチウムアルミ
ニウム０　、９６ｇ　（２５、４ミリモル）を溶解した
溶液に、テトラヒドロフラン５０ｃｄに１−［（ジフェ
ニルメトキシ）アセチル］−３−（メトキシフェニル）
ピペリジン６．６ｇ（１５，９ミリモル）を溶解した溶
液を滴加した。混合物を還流状態で５時間保持し、１夜
放置し１次いで水５ｄを加えることにより加水分解した
。次いでアルカリ性残留物を分難した。この溶液を減圧
下で濃縮した。残留物をアセトン１００ａ＋ｆにシュウ
酸１．５ｇ（１６，７ミリモル）を溶解した溶液で処理
した。生成した１−〔２−ジフェニルメトキシ）エチル
］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン・シュウ
酸塩の沈殿を濾過し、次いでアセトンから再結晶した。 収量：３．録（収率３８％） 融点＝　８０−８６℃ 元素分訳菫：　Ｃ２，Ｈ３３Ｎｏ６として０％　　　Ｎ
％　　　Ｎ％ 計算値　　　７０．８６　　６．７７　　　２．８５実
測値　　　７０．７９　　６．６２　　　２．８９具体
的な実施態様に関する前記の記載は、本発明の一般的な
性質を十分に表わしているので、第３者が現在通用して
いる知識を適用することによって、本発明の一般的な思
想から離れることなく具体的な実施態様の如き種々の応
用に容易に改変及び／又は改造できる。従ってそのよう
な改造及び改変は開示された実施態様と均等の意味及び
範囲内に包含されると考えられる。 本明細書中の表現又は用語は発明の説明のために使用し
たものであって、何ら限定されるものではないことが理
解されるべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子及び弗素原子からなる群から選ば
    れる；Ａｌｋは２又は３個の炭素原子を有する直鎖アル
    キル基及び分岐アルキル基からなる群から選ばれる；Ｒ
    ＿１及びＲ＿２は水素原子、及び１〜４個の炭素原子を
    有する直鎖アルコキシ基又は分岐アルコキシ基からなる
    群から選ばれる；ｎは４又は５である）を有する１−〔
    （ジアリールメトキシ）アルキル〕−ピロリジン類及び
    −ピペリジン類、並びにそれらの薬学的に許容される鉱
    酸塩及び有機酸塩。 ２、Ａｌｋが２又は３個の炭素原子を有する直鎖アルキ
    ル基である請求項１記載の１−〔（ジアリールメトキシ
    ）アルキル〕−ピロリジン類及び−ピペリジン類、並び
    にそれらの薬学的に許容される鉱酸塩及び有機酸塩。 ３、Ａｌｋがエチレン基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である
    請求項１記載の１−〔（ジアリールメトキシ）アルキル
    〕−ピロリジン類及び−ピペリジン類、並びにそれらの
    薬学的に許容される鉱酸塩及び有機酸塩。 ４、Ａｌｋがエチレン基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり
    、且つｎが４である請求項１記載の１−〔（ジアリール
    メトキシ）アルキル〕−ピロリジン類及び−ピペリジン
    類、並びにそれらの薬学的に許容される鉱酸塩及び有機
    酸塩。 ５、１−〔２−（ジフェニルメトキシ）エチル〕−３−
    （３−メトキシフェニル）−ピロリジン化合物並びにそ
    の薬学的に許容される鉱酸塩及び有機酸塩。 ６、１−｛２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
    シ〕エチル｝−３−（３−メトキシフェニル）−ピロリ
    ジン化合物並びにその薬学的に許容される鉱酸塩及び有
    機酸塩。 ７、アルカリ性反応剤の存在下で、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びＡｌｋは請求項１に記載の意義を有する
    ）を有する誘導体と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは請求項１に記載の意義
    を有する）有するアリールピロリジン又はアリールピペ
    リジンとを縮合反応させることからなる請求項１記載の
    化合物の製造法。 ８、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する酸塩化物と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは請求項１に記載の意義
    を有する）を有するアリールピロリジン又はアリールピ
    ペラジンとを縮合反応させて次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは請求項１に記載の意義
    を有する）を有するアミドを生成させ、次いで該アミド
    を適当な還元剤を用いて還元することからなるＡｌｋが
    −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり且つＸ＝Ｈである請求項
    １記載の化合物の製造法。 ９、主活性成分として次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子及び弗素原子からなる群から選ば
    れる；Ａｌｋは２又は３個の炭素原子を有する直鎖アル
    キル基及び分岐アルキル基からなる群から選ばれる；Ｒ
    ＿１及びＲ＿２は水素原子及び１〜４個の炭素原子を有
    する直鎖アルコキシ基又は分岐アルコキシ基からなる群
    から選ばれる；ｎは４又は５である）を有する１−〔（
    ジアリールメトキシ）アルキル）〕−ピロリジン類及び
    −ピペリジン類、並びにそれらの薬学的に許容される鉱
    酸塩及び有機酸塩の薬理有効量を含有してなる医薬組成
    物。
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