DE68912860T2 - 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]-pyrrolidine und -piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten. - Google Patents
1-[(Diarylmethoxy)alkyl]-pyrrolidine und -piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue 1-[(Diarylmethoxy)alcyl]pyrrolidine und -piperidine der allgemeinen Formel I
- worin X Wasserstoff oder ein Fluoratom ist, Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgrupe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die eine beliebige Position am aromatischen Kern besitzen können und n den Wert 4 oder 5 besitzt.
- Die Verbindungen der Formel I, in denen Alk eine geradkettige Alkylgruppe ist, bilden eine Klasse von besonders interessanten Verbindungen. Die pharmazeutisch verwendbaren Salze sind wesentlicher Teil der Erfindung. Das können Salze sein, die ausgehend von sauren Mineralien, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ausgehend von organischen Säuren, wie Weinsteinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Metansulfonsäure, hergestellt werden.
- Chemical Abstracts, Vol. 101, 1984, zusammengefaßt in Nr. 65725p beschreibt [[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl-N- methylamino]-2-methylethyl]-3-methoxyphenyl und zeigt an, daß dieses ein Antagonist der Calciumkanäle ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entsprechend der unten beschriebenen Reaktionsfolge herzustellen, in denen X, R&sub1;, R&sub2; und n die zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
- Ein Bromdiphenylmethan der Formel II wird mit einem Bromalkanol der allgemeinen Formel III kondensiert. Die Reaktion wird durchgeführt in Gegenwart eines alkalischen Mittels in einem inerten Lösemittel oder auch in Abwesenheit eines Lösemittels. Gute Resultate sind erhalten worden beim Arbeiten in Gegenwart eines Carbonats eines Alkalimetalls, wie dem Natrium oder dem Kalium bei einer Temperatur zwischen 80 und 150ºC. Durch Kondensation des Halogenids der allgemeinen Formel IV mit einem Arylpyrrolidin oder einem Arylpiperidin der allgemeinen Formel V erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese letzte Reaktion läßt sich vorteilhafterweise durchführen, indem man mit einem inerten Lösemittel in Gegenwart einer Base arbeitet. Die bevorzugten Basen sind die Carbonate und die Hydroxide von Alkalimetallen, wie dem Natrium und dem Kalium. Die Reaktionstemperatur kann zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels liegen.
- Die erfndungsgemäßen Produkte, in denen X Wasserstoff und Alk ein Ethylenrest -CH&sub2;-CH&sub2;- ist, können gleichermaßen gemäß der folgenden Reaktionsreihe erhalten werden, in der R&sub1;, R&sub2; und n die gleichen Bedeutungen haben wie zuvor angegeben wurde:
- Die Diphenylmethoxyessigsäure VI liefert durch Behandlung mit Thionylchlorid das Chlorid VII, das mit einem Arylpiperidin oder mit einem Arylpyrrolidin der allgemeinen Formel V kondensiert wird. Die erhaltenen Amide VIII werden dann mit Lithiumhydrid und Aluminiumhydrid reduziert. Man arbeitet im allgemeinen mit einem Überschuß des Reduktionsmittels in einem etherischen Lösemittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran.
- Man hat festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I bewerkenswerte calciumantagonistische Eigenschaften besitzen, die sie für die Humanmedizin nützlich machen, insbesondere bei der Behandlung von periphären und cerebralen vaskulären Krankheiten, Vorhofstörungen und zur Vorbeugung der Migräne.
- Die calciuminhibierende Wirkung ist in vitro untersucht worden durch die von J.M. Van Nueten (Eur. J. Pharmacol., 1969, 6, 286) beschriebenen Verfahren an der depolarisierten isolierten Hasenohrarterie.
- Ein Fragment der Ohrzentralarterie wird canulisiert und in 100 ml einer Tyrode-Lösung suspendiert [NaCl : 136,90 mmol/l, KCl : 2,68 mmol/l, CaCl&sub2; : 3,60 mmol/l, MgCl&sub2; : 1,04 mmol/l, NaH&sub2;PO&sub4; : 0,42 mmol/l, Glucose: 5,55 mmol/l, NaHCO&sub3; : 11,90 mmol/l]. Das Fragment wird mit Sauerstoff behandelt (O&sub2; : 95%, CO&sub2; : 5%) und mit der Tyrode-Lösung bei 37ºC und einem konstanten Ausstoß von 2 ml/Minute perfundiert. Die Druckveränderungen im Perfusionskreis werden mittels eines Druckaufnehmers aufgenommen und kontinuierlich registriert. Nach einer Äquilibrierungsperiode wird die Tyrode-Lösung durch eine hypertonische depolarisierende Kaliumlösung ersetzt [NaCl : 39,33 mmol/l, KCl : 99,83 mmol/l, CaCl&sub2; : 3,60 mmol/l, MgCl&sub2; : 1,04 mmol/l, NaH&sub2;PO&sub4; : 0,42 mmol/l, Glucose: 5,55 mmol/l, NaHCO&sub3; : 11,90 mmol/l], die durch den intracellulären Calciumeinfluß eine wichtige Vasokonstriktion hervorruft und durch einen Calciumhemmer dauerhaft antagonisiert wird. Die erfindungsgemäßen Produkte wurden bei einer Einzeldosis von 10 Mg, die in den Perfusionskreislauf in einer Menge von 0,1 ml während 10 Sekunden injiziert wurde, untersucht. Diese Dosis entspricht derjenigen, die den Druck nach Injektion von Flunarizin als Vergleich dauerhaft um etwa 50% senkt. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die mit einer hypertonen Kaliumlösung induzierte Vasokonstriktion wurde mehrere Stunden lang verfolgt. Die Intensität wurde am Höhepunkt der Wirkung gemessen.
- Jedes Erzeugnis wurde an wenigstens drei Arterienfragmenten geprüft. Die Tabelle I faßt die mittleren bei der Perfusion beobachteten Druckverringerungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen.
- Die calciumantagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im wesentlichen intracellulär. Das ist gezeigt worden durch Studium der Wirkung an einem Transportprotein des Calciums, dem Calmodulin. Das Prinzip der verwendeten Methode ist die Aktivierung der enzymatischen Basiswirkung der cardialen Phosphodiesterase vom Typ I durch das Calmodulin (H.C. HO et Coll, Biochim. Biophys. Acta 1976, 429, 461). Die Messung der enzymatischen Aktivität erfolgt nach dem Verfahren von W.J. Thomson und H.M. Appleman (Biochemistry, 1971, 10, 311). In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Erzeugnisse eine wichtige Anticalmodulin-Wirkung. So besitzt die in Beispiel 10 beschriebene Verbindung eine inhibitorische Konzentration (ED&sub5;&sub0;) von 83 uM, wohingegen unter gleichen Bedingungen die inhibitorische Konzentration nach Gabe von 100 uM Flunarizin nur 6% beträgt. TABELLE I Verbindungen Drucksenkung % bei Perfusion ± Standardfehler Beispiel Flunarizin
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wenig toxisch. So hat die Verbindung des Beispiels 10 eine mittlere letale Dosis bei Ratten von über 1 g/kg, wenn man sie oral verabreicht.
- Die vorliegende Anmeldung beansprucht gleichermaßen die Anwendung der Verbindungen I als Arzneimittel und insbesondere als cardiovasculäre Arzneimittel. Diese Arzneimittel können oral als Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln oder intravenös in Form einer injizierbaren Lösung verabreicht werden. Der wirksame Bestandteil wird mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen verarbeitet. Die Tagesdosen können von 1 mg bis 100 mg des wirksamen Bestandteils je nach Alter des Patienten und Schwere der zu behandelnden Beeinträchtigung schwanken.
- Nachfolgend werden beispielhaft einige pharmazeutische Formulierungen angegeben:
- Zusammensetzung einer gegebenenfalls ummantelten Tablette mit 100 mg:
- Wirksamer Bestandteil 10 mg
- Lactose 40 mg
- Weizenstärke 37 mg
- Gelatine 2 mg
- Alginsäure 5 mg
- Talkum 5 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:
- Wirksamer Bestandteil 10 mg
- Lactose 32 mg
- Weizenstärke 25 mg
- Talkum 2,5 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 37,5 g (0,3 mol) 2-Bromethanol werden zu einem Gemisch aus 61,8 g (0,25 mol) Bromdiphenylmethan und 31,8 g (0,3 mol) Natriumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf eine Temperatur von 130ºC gebracht, 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann eine Nacht bei Umgebungstemperatur belassen. Das Gemisch wird mit Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Ethers liefert ein Öl, das durch Destillation gereinigt wird.
- Ausbeute: 55 g (75%). Kp 0,25-0,3 = 128 - 135ºC.
- Eine Lösung aus 17,5 g (60 mmo1) 1-(Diphenylmethoxy)-2- bromethan in 50 cm³ Dimethylformamid wird zu einem Gemisch aus 10,6 g (60 mmol) 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin [hergestellt nach A. Ebnöther et K. Hasspacher, CH-PS 526536], 16,6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat, 300 cm³ Dimethylformamid und einigen Kaliumiodidkristallen gegeben. Das Gemisch wird 13 Stunden lang auf 80ºC gehalten und nach Abfall der Temperatur auf Umgebungstemperatur filtriert und zur Trockenheit unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 500 cm³ 1N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die saure wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 10 N Soda basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösemittels lieferte einen öligen Rückstand, der durch Filtration durch Siliciumoxid (Eluierungsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt wurde. Man erhielt 10 g 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin, das man dann in 100 cm³ Ether löste. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 2,55 g (28,3 mmol) Oxalsäure in 30 cm³ Aceton hinzugegeben. Das gefällte Oxalat wurde filtriert und in Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute: 9,0 g (31%). F = 133 - 134ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub6; (MG = 477,56)
- C% H% N%
- Berechnet 70,42 6,54 2,93
- Gefunden 70,53 6,71 2,87
- NMR (DMSO d&sub6;)
- δ = 3,0-3,9 [mit einem Peak bei 3,7] (komplexes Massiv, 14H); 5,5 (Singulet, 1H); 6,6 (erweiterter Peak, 2H, austauschbar durch CF&sub3;COOD); 6,7-7,6 (Multiplett 14H).
- Man gibt 1,35 cm³ einer 7,4 M Chlorwasserstoffgas in Ethanol enthaltenden Lösung zu einer Lösung von 3,9 g 1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)pyrrolin [hergestellt nach Beispiel 1] in 100 cm³ Ether. Der Niederschlag wurde filtriert und umkristallisiert in Aceton.
- Ausbeute: 1,8 g (42%). F = 118 - 120ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H30ClNO&sub2; (MG = 423,98)
- C% H% Cl% N%
- Berechnet 73,66 7,13 8,36 3,30
- Gefunden 73,36 7,10 8,44 3,32
- Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 5,8 g (20 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 3,8 g (20 mmol) 4-(3-methoxyphenyl)piperidin [hergestellt nach dem Verfahren von B.M. Iselin et K. Hoffmann, Helv. Chim. Acta 1954, 37, 178] und 5,5 g (40 mmol) Kaliumcarbonat, man erhält nach Filtration über eine Siliciumoxidsäule und Überführung ins Oxalat 4,9 g (Ausbeute 50%) des gesuchten Produkts.
- F = 145 - 146ºC (Aceton-Ethanol)
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub6; (MG = 491,58)
- C% H% N%
- Berechnet 70,86 6,77 2,85
- Gefunden 70,66 6,76 2,73
- Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 14,5 g (49,7 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 10,3 g (49,7 g mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyrrolidin [hergestellt nach A. Ebnöther et K. Hasspacher, CH-PS 526536] und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat, man erhält nach Filtration über eine Silciumoxidsäule (Eluierungsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) 10,1 g (Ausbeute 49%) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-[2- (diphenylmethox)ethyl]pyrrolidin in Form eines dickflüssigen Öls. Zu 8,5 g (20,3 mmol) einer Basislösung in 40 cm³ Aceton gibt man eine Lösung aus 1,8 g Oxalsäure in 10 cm³ Aceton. Der Oxalatniederschlag wird filtriert und in Ethanol umkristallisiert. Man erhält 7,8 g (Gesamtausbeute 37%) des Oxalats von 3-(3,4- Dimethoxyphenyl)-1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]pyrrolidin.
- F = 165 - 167ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub7; (MG = 507,58)
- C% H% N%
- Berechnet 68,62 6,55 2,76
- Gefunden 68,36 6,38 2,79
- Man arbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 14,6 g (50 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 7,3 g (50 mmol) 3-Phenylpyrrolidin und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat, man erhält nach Filtration über eine Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) 11 g (Ausbeute 61,5%) 1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-3-phenylpyrrolidin in Form eines dickflüssigen Öls.
- Zu einer Basislösung von 9 g (2,52 mmol) in 150 cm³ Ether gibt man 3,7 cm³ einer 7,4 M Chlorwasserstofflösung in Ethanol. Der Hydrochloridniederschlag wird filtriert und mit Aceton umkristallisiert. Man erhält 5,7 g (Gesamtbeute 35%) des Hydrochlorids von 1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-3phenylpyrrolidin.
- F. 131 - 132ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClNO (MG = 393,96)
- C% H% Cl% N%
- Berechnet 76,22 7,16 9,00 3,56
- Gefunden 76,03 7,19 9,05 3,62
- Ein Gemisch aus 12,3 g (50 mmol) Bromdiphenylmethan, 8,3 g (60 mmol) 3-Brompropanol und 6,3 g (60 mmol) Natriumcarbonat wird 10 Stunden auf 120 - 130ºC gehalten und dann eine Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wird mit Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Ethers liefert ein Öl, das durch Destillation gereinigt wird.
- Ausbeute: 9,1 g (60%). Kp0,25: 130 - 140ºC.
- Eine Lösung aus 15,3 g (50 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-3- brompropan in 50 cm³ Dimethylformamid wird zu einem Gemisch aus 8,8 g (50 mmol) 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin, 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat, einigen Kaliumiodidkristallen und 250 cm³ Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei 80ºC gehalten, dann nachdem sich die Umgebungstemperatur eingestellt hatte, filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether aufgenommen und mit 500 cm³ N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit einer 10 N Sodalösung basisch gemacht und mit Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergab einen öligen Rückstand, der durch Filtration in einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt wurde. Man erhielt 10,3 g (Ausbeute 51,3%) 1-[3-(Diphenylmethoxy)propyl]-3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin. Zu einer Basislösung von 9 g in 150 cm³ Ether gibt man 7,4 M einer Chlorwasserstofflösung in Ethanol. Der Niederschlag wird filtriert und in Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 7,4 g (Gesamtausbeute 39%) des Hydrochlorids von 1-[3-(Diphenyl- methoxy)propyl]-3-(3- methoxyphenyl)pyrrolidin.
- F = 109 - 110ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;ClNO&sub2; (MG = 438,01)
- C% H% Cl% N%
- Berechnet 74,04 7,36 8,09 3,20
- Gefunden 73,85 7,43 8,14 2,96
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ = 2,0-2,7 (komplexes Massiv, 4H); 2,9-4,2 (Multiplet, 12H); 5,3 (Singulet, 1H); 6,7-7,5 (Multiplet 14H).
- Ein Gemisch aus 12,4 g (50 mmol) Bromdiphenylmethan, 6,4 g (60 mmol) Natriumcarbonat und 8,3 g (60 mmol) 2-Brompropanol [hergestellt nach R.F. Nystrom, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 610] wird 2 Stunden auf 130ºC gebracht und 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Zurückbringen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Etherpase wurde abgetrennt und dann das Lösungsmittel verdampft. Die Destillation des Rückstands lieferte 1- (Diphenylmethoxy)-2-brompropan, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Ausbeute: 10,5 g (69%). Kp0,4: 120 - 130ºC.
- Eine Lösung aus 10,5 g (34,4 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-2- brompropan in 50 cm³ Dimethylformamid wird schnell zu einem Gemisch aus 6,1 g (34,4 mmol) 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin, 9,5 g (68,8 mmol) Kaliumcarbonat, 150 cm³ Dimethylformamid und einigen Iodidkristallen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Die unlöslichen Minerale werden filtriert, anschließend die Lösung bis zur Trockenheit unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 5 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, dann durch 5 N Soda basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und bis zur Trockenheit konzentriert.
- Der ölige Rückstand wird durch eine Silciumoxidsäule filtriert (Elusionsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1). Man erhält 3,9 g eines Öls, das man in 100 cm³ Ether löst. Man fügt dieser Lösung eine Lösung von 0,96 g (10,6 mmol) Oxalsäure in 20 cm³ Aceton hinzu. Das Oxalat von 1-[3-(Diphenylmethoxy)-2-propyl]-3-(methoxyphenyl)pyrrolidin wird filtriert und mit Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute: 2,2 g (11%). F = 119 - 121ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub6; (MG = 491,58)
- C% H% N%
- Berechnet 70,86 6,77 2,85
- Gefunden 70,80 6,57 3,00
- NMR (CDCl&sub3;)
- δ = 1,4 (Dublett, 2H); 2,0-2,7 (komplexes Massiv, 2H); 2,9-4,2 (komplexes Massiv, 10H, von denen 2 austauschbar sind durch CF&sub3;COOD) 5,3 (Singulet, 1H); 6,6-7,7 (Multiplet, 14H).
- Es wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet und ausgehend von 14,6 g (50 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 7,3 g (50 mmol) 2-Phenylpyrrolidin und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat wurden nach Filtration durch eine Siliciumoxidsäule 9 g [1-2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-2- phenylpyrrolidin (Ausbeute 50%) erhalten.
- Das Oxalat wurde in üblicher Weise hergestellt.
- F = 90 - 94ºC (Aceton).
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub5; (MG = 447,53)
- C% H% N%
- Berechnet 72,46 6,53 3,13
- Gefunden 72,73 6,30 2,95
- Ein Gemisch aus 49,5 g (0,175 mmol) Bis(4-fluorphenyl)brommethan, 22,4 g (0,21 Mol) Natriumcarbonat und 26,9 g (0,21 mol) 2-Bromethanol werden bei 130ºC 15 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockenheit konzentriert. Die Destillation des Rückstands liefert 41,9 g (Ausbeute 69,4%) 1-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan.
- Kp0,2 = 119 - 123ºC.
- Eine Lösung aus 7,2 g (0,022 Mol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan in 20 cm³ Dimethylformamid wird schnell zu einem Gemisch aus 3,9 g (0,022 Mol) 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin, 6,1 g (0,044 Mol) Kaliumcarbonat und 110 cm³ Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden lang bei 180ºC gerührt, filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen und mit einer 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen, alkalisch gemacht mit einer 10 N Sodalösung und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert. Man erhält 9,2 g eines öligen Rückstands, der durch Druckchromatografie über Siliciumoxid (Elutionsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt wurde. Man erhält 4,5 g (Ausbeute = 48%) 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]- 3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin. Die Überführung ins Oxalat erfolgte durch Behandlung mit einer Lösung aus 4,3 g der zuvor erhaltenen Base in 30 cm³ Aceton durch Zugabe von 0,9 g Oxalsäure in 10 cm³ Aceton. Der Oxalatniederschlag wird filtriert und mit Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute: 3,5 g. F = 133 - 135ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;F&sub2;NO&sub6; (MG = 513,54)
- C% H% F% N%
- Berechnet 65,49 5,69 7,40 2,73
- Gefunden 65,37 5,73 7,30 3,01
- NMR (DMSO d&sub6;):
- δ = 1,7 - 2,6 ppm (komplexes Massiv, 2H): 3,0 - 4,0 ppm [peak bei 3,7 ppm] komplexes Massiv, 12H); 5,6 ppm (Singulet, 1H); 6,7-7,6 ppm (Multiplet, 12H); 11,1 ppm (erweiterter Peak, 2H, austauschbar mit Trifluoressigsäure).
- Zu einer Lösung von 120,2 g (0,678 Mol) 3-(3- Methoxyphenyl)pyrrolidin in 2 l Dimethylformamid gibt man portionsweise 29,8 g (0,746 Mol) einer Suspension aus 60% Natriumhydrid in Öl. Das Gemisch wird in einer Stunde auf 45ºC gebracht. Man gibt eine Lösung aus 244,1 g (0,746 Mol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan (hergestellt nach Beispiel 9) in 400 cm³ Dimethylformamid hinzu und bringt das Gemisch 9 Stunden lang auf 80ºC. Man gibt 24,4 g 1-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan hinzu und erwärmt während weiterer 4 Stunden auf 80ºC. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels liefert ein Öl, das durch Filtration über eine Siliciumoxidsäule gereinigt wird (Elutionsmittel Ethylacetat). Das erhaltene 1-[2-[Bis-(4- fluorphenyl)methoxy]-2-ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)pyrroldin wird in 500 cm³ Ethanol gelöst. Man fügt eine Lösung aus 69,8 g (0,602 Mol) Fumarsäure in 150 cm³ Ethanol hinzu und konzentriert bis zur Trockenheit. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen, filtriert und in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol umkristallisiert. Man erhält 216,2 g des Fumarat (Ausbeute 59%).
- F = 142 - 144ºC.
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;F&sub2;NO&sub6;
- C% H% F% N%
- Berechnet 66,78 5,79 7,04 2,60
- Gefunden 67,15 5,77 7,00 2,65
- Es wird gearbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 8,7 g (30 mmol) 1-(Diphenylmethoxy)-2-bromethan, 5,3 g (30 mmol) 2-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin [hergestellt nach J.H. Burckhalter und J.H. Short, J. Org. Chem. 1958, 23, 1281] und 8,3 g (60 mmol) Kaliumcarbonat und man erhält nach Filtration über eine Siliciumoxidsäule 6,2 g 1-(2- Diphenylmethoxyethyl)-2-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin (Ausbeute 53%). Das Fumarat wird in üblicher Weise hergestellt.
- F = 134 - 135ºC (Aceton-Ethanol).
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;NO&sub6; (MG = 503,60)
- C% H% N%
- Berechnet 71,55 6,61 2,78
- Gefunden 71,80 6,58 2,85
- Ein Gemisch aus 36,9 g (0,130 Mol) Bis-(4-fuorphenyl)brommethan, 21,7 g (0,156 Mol) 3-Brompropanol, 16,6 g (0,156 Mol) Natriumcarbonat und Kaliumdiiodidkristalle werden 16 Stunden lang bei 130ºC gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert. Die Destillation des Rückstands ergab 30,5 g 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-3-brompropan (Ausbeute 68%).
- Kp 0,15 = 134 - 140ºC.
- Eine Lösung aus 17 g (50 mmol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-3-brompropan in 50 cm³ DMF wird schnell zu einem Gemisch aus 8,8 g (50 mmol) 3-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin, 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat und 250 cm³ DMF gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden bei 80ºC gerührt, filtriert, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether aufgenommen, dann mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wässrige saure Phase wurde mit Ether gewaschen, durch eine Lösung von 10 N Soda alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert, um 17,4 g eines Öls zu ergeben, das durch Druckchromatografie über Siliciumoxid (Elutionsmitel Hexan- Ethylacetat 1/1) gereinigt wurde. Man erhielt 12,3 g 1-[3-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]propyl]-3-(3- methoxyphenyl)pyrrolidin (Ausbeute 56%).
- Das Fumarat wurde in üblicher Weise hergestellt.
- F = 103 - 104ºC (Isopropanol).
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;F&sub2;NO&sub6; (MG = 553,60)
- C% H% F% N%
- Berechnet 67,26 6,01 6,86 2,53
- Gefunden 67,55 6,12 6,82 2,82
- Es wird gearbeitet wie in Beispiel 1 ausgehend von 17,5 g (60 mmol) 1-(Dipheny1methoxy)-2-bromethan, 10,6 g (60 mmol) 3-(2-methoxyphenyl)pyrrolidin [J.R. Dice und D.V. Lopiekes, US-PS 2975193] und 16,6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat und es wurde nach Filtration durch eine Siliciumoxidsäule und Ü Überführung in Maleat 7,1 g des gesuchten Produktes (Ausbeute 24%) erhalten.
- F = 97 - 99ºC (Aceton-Ether)
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;NO&sub6; (MG = 503,60)
- C% H% N%
- Berechnet 71,55 6,61 2,78
- Gefunden 71,53 6,53 2,71
- Es wird wie in Beispiel 9 gearbeitet und ausgehend von 16,4 g (50 mmol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan, 10,3 g (50 mmol) 3-(3-Isopropoxyphenyl)pyrrolidin und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat und erhält nach Filtration durch eine Siliciumoxidkolonne 16,4 g 1-[2-[Bis-(4- fluorphenyl)methoxy]ethyl]-3-(3-isopropoxyphenyl)pyrrolidin (Ausbeute 73%).
- Das Fumarat wird in üblicher Weise hergestellt.
- F = 121 - 124ºC (Ethanol-Wasser).
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;F&sub2;NO&sub6; (MG = 567,63)
- C% H% F% N%
- Berechnet 67,71 6,22 6,69 2,47
- Gefunden 67,65 6,20 6,66 2,40
- 3-(3-Isopropoxyphenyl)pyrrolidin wird durch das von A. Ebnöther und K. Hasspacher (CH-PS 526536) beschriebene Verfahren hergestellt ausgehend von 3-Isopropoxybenzaldehyd.
- Kp0,5 = 110 - 114ºC.
- Es wird wie in Beispiel 9 gearbeitet und man erhält ausgehend von 14,8 g (45 mmol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan, 9,4 g (45 mmol) 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin und 12 g (86 mmol) Kaliumcarbonat nach Chromatografie über eine Siliciumoxidsäule (Elutionsmittel Chloroform-Methanol 9/1) 9,5 g 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-3-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (Ausbeute 46%). Das Fumarat wird in der üblichen Weise hergestellt.
- F = 106 - 108ºC (Aceton-Ether).
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;F&sub2;NO&sub7; (MG = 569,60)
- C% H% F% N%
- Berechnet 65,37 5,84 6,67 2,46
- Gefunden 65,35 5,82 6,57 2,40
- Das 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)pyrrolidin wird nach dem Verfahren von A. Ebnöther und K. Hasspacher (CH-PS 526536) ausgehend von 3, s-Dimethoxybenzaldehyd hergestellt.
- Kp0,4 = 132 - 138ºC.
- Es wird gearbeitet wie in Beispiel 9 und man erhält ausgehend von 9,8 g (30 mmol) 1-[Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-2-bromethan, 5,3 g (30 mmol) 2-(3-Methoxyphenyl)pyrrolidin und 8,3 g (60 mmol) Kaliumcarbonat nach Filtration durch eine Siliciumoxidsäule 6,7 g 1-[2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-2-(3-methoxyphenyl) pyrrolidin.
- Das Fumarat wird in üblicher Weise hergestellt.
- F = 134 - 136ºC (Aceton).
- Elementaranalyse: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;F&sub2;NO&sub6; (MG = 539,58)
- C% H% F% N%
- Berechnet 66,78 5,79 7,04 2,60
- Gefunden 66,49 5,88 7,03 2,45
- 8,1 g (68,1 mmol) Thionylchlorid wird zu einer Lösung aus 5,5 g (22,8 mmol) (Diphenylmethoxy)essigsäure in 150 cm³ Benzol gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten und dann unter verringertem Druck bis zur Trockenheit verdampft. Die Destillation des Rückstands lieferte 4,3 g (Diphenylmethoxy)acetylchlorid (Ausbeute 73%).
- Kp0,25 = 115 - 125ºC.
- Eine Lösung aus 4,5 g (17,2 mmol) (Diphenylmethoxy)acetylchlorid in 150 cm³ Methylenchlorid wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 2,8 g (17,2 mmol) 3-Phenylpiperidin [hergestellt nach N. Julia et coll., Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, 987] und 3,5 g (34,4 mmol) Triethylamin in 100 cm³ Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten, eine Nacht ruhen gelassen und dann in eine Lösung aus 10 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 300 cm³ Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösemittels unter verringertem Druck wird der Rückstand durch Filtration durch Siliciumoxid (Elutionsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) und dann durch Umkristallisation in einem Gemisch aus Hexan- Ethylacetat gereinigt. Man erhält 4,3 g 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]-3-phenylpiperidin (Ausbeute 65%).
- F = 102 - 103ºC.
- Elementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet 81,01 7,06 3,63
- Gefunden 81,04 7,16 3,49
- Eine Lösung aus 3 g (7,78 mmol) 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]-3-phenylpiperidin in 30 cm³ Tetrahydrofuran wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung aus 0,5 g (12,4 mmol) Lithium- und Aluminiumhydrid in 50 cm³ Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten, eine Nacht ruhen gelassen, dann durch Zugabe von 2,5 cm³ Wasser hydrolisiert. Es wird mit 1 cm³ Ether verdünnt. Der alkalische Bodensatz wird abgetrennt und mit Ether gewaschen. Die Etherphasen werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 20 cm³ Aceton gelöst. Man gibt eine Lösung aus 0,75 g (8,3 mmol) Oxalsäure in 30 cm³ Aceton hinzu. Der Oxalatniederschlag von 1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-3-phenylpiperidin wird filtriert und anschließend in Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute 1,6 (44,5%). F = 90 - 92ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub5; (MG = 461,56)
- C% H% N%
- Berechnet 72,86 6,77 3,03
- Gefunden 73,09 6,90 3,15.
- NMR (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD):
- δ = 1,4 - 2,1 (komplexes Massiv, 4H); 2,5 - 4,0 (komplexes Massiv, 9H); 5,4 (Singulet, 1H); 7,2 (Singulet, 15H).
- Man arbeitet wie in Beispiel 8 ausgehend von 4,5 g (17,2 mmol) (Diphenylmethoxy)acetylchlorid und 2,8 g (17,2 mmol) 4-Phenylpiperidin und erhält nach Filtration durch Siliciumoxid (Elutionsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) und Umkristallisation in einem Gemisch aus Hexan-Ethylacetat 4,8 g 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]-4-phenylpiperidin (Ausbeute 72%).
- F = 96 - 98ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;NO&sub2;
- C% H% N%
- Berechnet 81,01 7,06 3,63
- Gefunden 80,81 7,06 3,60
- Eine Lösung aus 7,4 g (18,6 mmol) 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]-4-phenylpiperidin in 60 cm³ Tetrahydrofuran wird in eine Lösung aus 1,1 g (29,7 mmol) Lithium- und Aluminiumhydrid in 100 cm³ Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluß gehalten, dann, nachdem es die Umgebungstemperatur wieder erlangt hat, durch 5,5 cm³ Wasser hydrolisiert. Man gibt 200 cm³ Ether hinzu. Die alkalischen Bodensätze werden mit Ether gewaschen. Die etherischen Lösungen werden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 30 cm³ Aceton gelöst. Man fügt eine Lösung aus 1,7 g (18,9 mmol) Oxalsäure in 150 cm³ Aceton hinzu. Der Oxalatniederschlag von 1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-4-phenylpiperidin wird filtriert und dann in einem Aceton/Ethanol-Gemisch umkristallisiert.
- Ausbeute 5,1 g (59%). F = 163 - 164ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub5; (MG = 461,56)
- C% H% N%
- Berechnet 72,86 6,77 3,03
- Gefunden 72,70 6,78 3,09
- Eine Lösung aus 2,8 g (10,9 mmol) (Diphenylmethoxy)acetylchlorid in 25 cm³ Methylenchlorid wird schnell zu einer Lösung aus 2,1 g (10,9 mmol) 3-(3-Methoxyphenyl)piperidin [erhalten nach dem Verfahren von B.M. Iselin und K. Hoffmann, Helv. Chim. Acta 1954, 37, 178] und 2,2 g (21,8 mmol) Triethylamin in 75 cm³ Methylchlorid gegeben. Die Lösung wird 10 Stunden lang am Rückfluß gehalten, dann in eine Lösung aus 10 cm³ Chlorwasserstoffsäure in 300 cm³ Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wird der Rückstand durch Chromatografie über Siliciumoxid (Elutionsmittel Hexan-Ethylacetat 1/1) gereinigt. Man erhält 3,3 g 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]3-(3-methoxyphenyl)piperidin (Ausbeute 73%).
- Elementaranalyse:
- C% H% N%
- Berechnet 78,04 7,03 3,37
- Gefunden 77,79 6,75 3,41
- Eine Lösung aus 6,6 g (15,9 mmol) 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]-3-(3-methoxyphenyl)piperidin in 50 cm³ Tetrahydrofuran wird tropfenweise in eine Lösung aus 0,96 g (25,4 mmol) Lithium- und Aluminiumhydrid in 100 cm³ Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten, eine Nacht ruhen gelassen und dann durch Zugabe von 5 cm³ Wasser hydrolisiert. Die alkalischen Bodensätze werden getrennt. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,5 g (16,7 mmol) Oxalsaure in 100 cm³ Aceton behandelt. Der Oxalatniederschlag von 1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)piperidin wird filtriert und in Aceton umkristallisiert.
- Ausbeute 3,0 g (38%). F = 80 - 86ºC.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub6; (MG = 491,58)
- C% H% N%
- Berechnet 70,86 6,77 2,85
- Gefunden 70,79 6,62 2,89
Claims (13)
1. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidine
und -piperidine,
gekennzeichnet durch die Formel
in der X Wasserstoff oder ein Fluoratom ist, Alk eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 oder 3
Kohlenstoffatomen ist; R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder ein
geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen sind; n 4 oder 5 ist und ihre
Mineralsäuresalze oder organischen, pharmazeutisch verträglichen
Salze.
2. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidine und -piperidine
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk ein
geradkettiger, 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltender
Rest ist, und ihre Mineralsäuresalze oder organischen,
pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidine und -piperidine
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk der
Ethylenrest -CH&sub2;CH&sub2;- ist, und ihre Mineralsäuresalze
oder organischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidine gemäß Anspruch
1 der allgemeinen Formel
in der X, Alk, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, und ihre Mineralsäuresalze oder ihre
organischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidine gemäß Anspruch
4, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom bedeutet,
und ihre Mineralsäuresalze oder organischen, pharmazeutisch
verträglichen Salze.
6. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]piperidine gemäß Anspruch 1
der allgemeinen Formel
in der X, Alk, R&sub1; und R&sub2; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch
1 haben, und ihre Mineralsäuresalze oder organischen,
pharmazeutisch verträglichen Salze.
7. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]piperidine nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom bedeutet, und
ihre Mineralsäuresalze oder organischen, pharmazeutisch
verträglichen Salze.
8. 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidine gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß Alk, der Ethylenrest -CH&sub2;CH&sub2;- und
n 4 ist, und ihre Mineralsäuresalze oder organischen,
pharmazeutisch verträglichen Salze.
9. Die Verbindung
1-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin und ihre Mineralsäuresalze oder
organischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
10. Die Verbindung 1-[2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]
-3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin und ihre
Mineralsäuresalze oder organischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
mit einem Arylpyrrolidin oder einem Arylpiperidin der Formel
in Gegenwart eines alkalischen Mittels kondensiert, wobei
X, Alk, R&sub1;, R&sub2; und n die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, in denen Alk -CH&sub2;CH&sub2;- und X = H ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Säurechlorid der Formel
mit einem Arylpyrrolidin oder einem Arylpiperidin der
Formel
kondensiert, um ein Amid der Formel
zu erhalten, das mit Lithiumhydrid und Aluminiumhydrid
reduziert wird, wobei R&sub1;, R&sub2; und n die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben.
13. Arzneimittel, enthaltend als wirksamen Bestandteil
ein 1-[(Diarylmethoxy)alkyl]pyrrolidin oder -piperidin
gekennzeichnet durch die Formel
in der X Wasserstoff oder ein Fluoratom, Alk eine geradkettige
oder verzweigte 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkylgruppe ist; R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder ein
geradkettiger oder verzweigter 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthaltender Alkoxyrest sind; n 4 oder 5 ist und seine
Mineralsäuresalze oder organischen pharmazeutisch vertraglichen
Salze.
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