DE1470084A1

DE1470084A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten

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Publication number: DE1470084A1
Application number: DE19641470084
Authority: DE
Inventors: Schoepf Dr Dr Clemens; Gaenshirt Dr Karl Heinz; Reinshagen Dr Hellmut; Anneliese Hutzler; Klug Dr Rolf
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-08-19
Filing date: 1964-08-19
Publication date: 1969-05-29
Also published as: GB1122212A; DE1470091A1; CH461496A

Description

Ε» M β r ο k

Aktiengeeellschaft

Darmstadt

14. August 1964

Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivateo

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herβteilung von substituierten Piperidin-derivaten, das durch das folgende Rdaktionsschema gekennzeichnet ist:

R,

NH

H₉C
ν

0-Aainoketon I

CH₀

"

CH-R,

O=CH
* H₀C-R-

Aldehyd II

EC

IV

•^c-*_a

H₂C.

^VCH

theoretisches Prinärprodukt III

Disproportionie rung

Hydrierung nit komplexen Metallhydriden oder Ameieens&ure/amoisensauren Salzen

kotalytioche Hydrierung

: r

*2

C-tt,

VI

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ORIGINAL - 2 -

-a- H70084

In den obigen Formeln haben die Subatituenten dio folgende Bedeutung:

R₁: Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylreet rait Jeweils bis zu 11 C-Atomen, wobei gegebenenfalls vorliegende aromatische Ringe zusätzlich durch einen oder mehrere Methoxy-, Hethylendioxy- und/oder niedere Alkylrest(e) substituiert sein können.

H₂: H otter geradkettiger oder verzweigter Alkylreet mit bis zu 8 C-Atomen, der auch zu eines gesättigten oder aromatischen Hing zu-

»saamengeschlossen sein kann, wobei ein gegebenenfalls vorliegender aromatischer Ring zusätzlich durch aina oder mehrere Hnlogen-, Methoxy-, Jdethylenciioxy- und/oder niedere Alkylgruiipo(n) substituiert sein kann.

bedeutet ~(CH₂)₃-; -(CH₂)^- oder üon Rest l^Jl^ ,2

₂)₃-; -(CH₂)^- oder üon Rest l^Jl^ , wobei die Methylengruppen oaoh durch Alkyl- und/oder Arylreste nit jeweils bis zu β C-Atomen und/oder gegebenenfalls vorliegende arooatisohe Ringe durch einen oder mehrere Mothoxj-, Mcthylendioxy- und/oder niedere AHcylrest(e) auoätzlich substituiert sein können.

Die Verbindung I kann auch in Form eines Salzes eingesetzt werden. Sofern entsprechende Anionen in der Reaktionslösung anwesend sind, tritt gegebenenfalls in den Verbindungen III bzv7. IV des obigen Beaktionsschemae ein anderes Anion anstelle von 0IT^

Das neue Verfahren zeichnet sich durch außerordentliche Einfachheit aus ο Ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangeproclukten erhält man nach der Erfindung durch einfache) YerfahrcnoiiiciÖainhEiea in guten Äuebeuten die erwünschten Piporidin-derivotc der obigen Foriael V bzw. VI

Gegenstand der vorliegenden Erfindung let demnach ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivatcn der angegebenen Formel V bzw. VI, das darin besteht, daß nan ß-Aninoketone der angegebenen Formel I mit Aldehyden dor engegebonon Porno1 II in einen geeigneten Lösungsmittel unsetzt und das Gemisch der entstandenen

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.3- , U70084

Reaktionsprodukte der angegebenen Forraol IV und V oder each Trennung der Verbindungen IV und Y die Verbindung XV allein mit koaplexen Metallhydriden oder mit einer Mischung von Ameisensäure alt a*eisen~ •auren Salzen zum einfach ungesättigten Piperidin-

derivat V reduziert und dieeoo gegebenenfalls an»ofcließend in an «lon bekannter Weise durch katalytiecbe Hydrierung in öub gesättigt· Piperidin-derivat der obigen Ponte1 VI tiberfuhrt« Ferner Ktinaea nach der Erfindung gegebenonfallo die so erhaltenen Endprodukte V tos*· VI in an sieh bekannter Weise in ihre diastereoisoaerezi Formen und optisohea Antipoden getrennt und/oder In ihre Sailee alt physiolo~ gisch unbedenklichen Säuren Übergeführt, werdon«

Wie aus den Reaktioneechena crnichtlicU lot, vird nach οθβ Verfallren der Erfindung gleichzeitig durch Iaaouiutaaalzbildurig zwischen 4er sekundäre ii Aaiaogruppe dos ß-Aninoketons I und der CO-Oruppe des Aldehyds ItI und durch Aldollcandcnoation zwioohen öor Ketogruppe des ß-Aainoketons J. und dor reaktionEtfähigen CHg-Gruppe des Aldehyds II unter RingeohluB ein Piperidin-öcrlvat gebildet» UoberraechenAervelse erhält nan bei dieser Ringschlußroa&tion niclit da α erwartete Kendeneationsprodukt ITI, sondern untor opontonor Diaproportionierung dieses Prinferprodukt» sofort das erwünschte eitifaoh ungesättigte Piperidin-derivat V in Gealsoh alt des Pyridiniuaeala IV. Bine derartige, gleichzeitige Ianoaiüaealzfrildung und AIdolkondensatlon . alt opontciner Wasser st of fveroohiebung iet aus der Literatur bisher · noch nioht bekannt. Wie öle Aufarbeitung de» Roaktionegeaieches seigt, liegt schon naoh der ereton Stufe des Verfahrens ein großer Teil des Endprodukts V vor, Dae Pyrldinluasalz IV l&nt »ich auf einfaohe Weise zur gewünechton einfach ungecättigtcn Verbindung V reduzieren, die aan zum Schluß in guter Gcsacitnusbouto erhält.

Das Verfahren naoh der Erfindung stellt einon neuen und einfachen Weg zur Herstellung von substituierten Piperiöin-derivaten der angegebenen Foraeln dar, die als Therapeutika, z, B. auf Grund ihrer aaöblzlden bzw« trichcaonadozlden Wirkeankoit Bedeutung haben.

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Im einzelnen wird das Vorfahren wio folgt durchgeführt:

Ale Aminoketone dor Formel I worden Verbindungen verwendet, in denen die Reste R₁ und R₃ die folgende Bedeutung haben:

R₁ bedeutet unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl odei Aralkyl nit jeweils bis zu 11 C-Atomen, wobei gegebenenfalls vorliegende aromatische Ringe zueätzlioh durch Methoxy-, Methylendioxy- und/oder niedere Alkylreste, beiepielsweiee Methyl,· Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert,Butyl, leobutyl substituiert sein können. Z. B. kann der Rest R₁ -CH₃, -C₂H₅, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)C₃H₅, -CB_a-CH(CH₃)-(CH₂)₃-CH(CH₃)₂, Cyclohexyl, Beoalyl, Phenyl, Methoxyphenylreste wie 4-Methojcy-phanyl, Dimethoxyphenylroet« wie 3,4-01- . metboxyphonyl, Trimethoxyphoaylreeto wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, Methylendloxyphenylreste wie 3,4-Methylendioxyphenyl, p-Tolyl, o-Xylyl, 3-Methoxy-4₍5~KiöthylendioXy£»henyl bedeuten.

R₃ bedeutet -(CHg)₃-, -(CH_a)₄- oder den ileet

Die entsprechenden Auegangevorbindungen I stollen aleo Pyrrolidyl-(2)-_f Piperidyl-(2)- oder l,2,3_t4~Tetrahvdro-ieechiDOlyl-(l)--«ethxlketone dar. Die Methylengrappoa dieser Reste können zueätzlioh durch Alkylund/od«r Aryl re β te mit jeweils bis zu 6 C-A tonen, z. B. Methyl, Aethyl and/oder Phenyl substituiert sein. Ferner kann ein in den Resten R₃ gegebenenfals enthaltener aromatischer ßlng auch durch Methoay-, Metbylendioxy- und/oder niedere Alkylreste zueätzlioh substituiert sein. Bevorzugt werden hierbei ale Auegangeverbindungen I Pyrrolldyl-(2)-methylketono verwendet, in denen der Pyrrolidylrest duroh 1 bis 3 Alkylreoto alt bis zu jeweils 6 C-Atoaen und/oder durch ein· gegebenenfalls durch Methoxy-, Methylendioxy- und/oder nieder· ^Alkylreete, s. B. duroh eine Methylondioxygruppe oder einem bis drei ^liethoxy- oder niedere Alkylrest(e), substituierte Phenyl gruppe eubstirotulert ist, und l,2,3_i4-retröbytlro-ieochino3yl~(i)HBethylketone_t ^deren Benzolkern dureh 1 bis S Mothoxygrupfen bzw. niedere Alkyl- ^gruppen und/oder eine Methylendioxygruppe cubütituiort ist, also z.B. oein (e,7-Dimethoxy-i,2,3_f4-totrahyidro-isocIiiQf>lyl-(i))-_t (6,7-Methylendioxy-l,2,3,4~tetrohvdro-isoohinolyl-(l))-, (6,7,8-TriBethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-iBoohinolyl-( 1) )-, (6-&ethoxy-7,8-iaetiiylendioxyi,2,3,4-tetrahydrO"iaoohinolyl-(i))-odor ein (6,7-Mothylendioxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isocfainolyl-(i))-mothylketon.

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Die Ausgangsverbindungen I können hierbei al» freie Baten oder al· Salve, s. Β· ale Hydrochloride, Hydrobromlde oder Perchlorate eingesetzt «erden. Beispiel«weite sind die folgenden Verbindungen der Foraiel I oder deren Salze als Ausgangspredukte geeignet; 2-Aeetonylpyr ro lidin, 2-Aoetony1-5,5-dimethyl-pyrrolidia, 3-Phenaoyl~4,5, 5-trinethyl-pyrrolldln, 2-Acetonyl-4~phenyl-pyrrolidin, 2-Acetouyl-4-phenyl-5-&thyl-pyrrolidln, 2~Acetonyl-piperidln, 2~Phenaoyl-piperidin, 1-Aoetonyl-l,2,3,4-tetrahydro-leoohinolin, l-Aoetonyl-6,7-dimethoacy-1,2,3,4-tetrahydro-ieoohlnelin, 1-Phenaoyl-i,2,3,4-tetrabydro-isoohinolin, l-Phenaoyl-β,7-dlmethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochlaolla, l-Aoetonyl-6,7-methylendloxy-l ,2,3,4-tetrahydro-lsochinolin, i-Hexahydrophenaeyl-6,7-dlmethoxy-l,2,3,4-tβtrahydro-isoohlnolln, l-(4-Phenyl-2-oxo-butyl)-6,7-dlaethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-ieoohinolln, 1-(4,8-Dimethyl-2-oxo-nonyl)-6,7-dieethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-iaoohinolin.

Die Ausgacgeverblndungen I kennen hergestellt werden, indem «an in an sloh bekannter Weise eine 0-Ketosaure der Foraol HOOC-GB₂-CO-R₁, worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, Mit eine« gegebenenfalls wie oben angegeben substituiertQη ^ -Piper!dein, ^ -Pyrrolin oder 3,4-Dlhydrolsoohinolln, z. B. mit e_t7-Plmethoay-3₍4-dlhydro-isoohinolln kondensiert.

Die 0-Aminoketone werden mit Aldehyden der Formel II umgesetzt, in denen der Rest Rg H, geradkettigee oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, z. B. -CH₃, "-CgHg, n-C^H^, -CH(CH₃J₂, -C₄H₉, -C₅B₁₁, -CfiH,,, -CH(CHo)-(CH₀)O-CH(CHo)O bedeutet. Der geradkettige oder verzweigte Alkylrest kann hierbei auch zu einem gesättigten oder aromatisohen Ring susammengesohlossen sein, und so die Bedeutung eines Cycloalkyl-, Cyoloalkyl-alkyl-_f Aryl- oder Aralkylrestes mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, z. B. Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder 0-Phenylathyl, annehmen. Bin gegebenenfalls im Rest K₃ vorliegender aromatischer Ring kann hierbei auch durch Halogen, vorzugsweise Chlor, durch Methoxy> Methylendloxy- und/oder niedere Alkvireste wie Methyl, AethyI₁ n-Propyl, Isopropyl, Butyl, substituiert sein. Vorzugsweise werden hierbei Aryl- bzw· Arylalkylaldehyde der Formel II verwendet, la

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denen R₂ einen ein» bis zweifach alt den angegebenen Besten sabstl~ tuierten Phenylrest wie z. B. p-Ohlorphenvl, p-Hethoxypbenyl, 3,4- . Diaethoxyphenyl, 3,4~Meth_yie_Odio^a^»»yl oder 3,4-Methylendioxybenzyl darstellt. Beispielsweise können die folgenden Aldehyde für das Verfahren eingesetzt werden: Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, Isovaleraldehyd, ÖnaAtaaldchyd, Ootanal, I'etrahydrocitral, Phenylaoetaldehyd, 3_t4-Diiaetlwxy-pheaylaoetaldehyd, 3,4~Methylehdioxy~phenylaoetaldehyd, Hydrozlataldehyd.

Die Aldehyde können in äquivalenter Menge sit den Ausgangsverblndan-

»gen I ingesetzt werden, jedoch let gegebenenfalls auch die Verwendung eines Ueberschusses an Aldehyd zweokaaBlg.

Die Kondensatiou der Basen I bzw, ihrer Salze alt den Aldehyden IX erfolgt in eine» geeigneten Lusungeaittol, das zualntiest einen Teil der Auegangsverbindungen ltfat, duroh blosees 2usamengeben ohne Zusatz eines besonderen Kondensatioaaeitteis. Als Löeungaaittel koasien Wasser und Bit Wasser «isohbare organische Löeungsoittel wie niedere Alkohole, s. B. Methanol, Aethanol, Aether wie Tetrahydrofuran, Oioxan, Glykole wie Aethylenglykol, Olykoläther wie Aethylenglykoldiaethylather, Oiaethylfoneaeid, Olaothylsulfoxyd, Pyridin und andere geeignete Ufsungsaittel in Frage. Diese Lusungsalttel kennen einzeln oder in Misohung verwendet werden. Als besondere gUnstig hat sioh ι die Verwendung von Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von alt Wasser aisohbaren organischen Lusungsaitteln herausgestellt. Ferner hat es sieh als günstig herausgestellt, die Reaktionslosung auf einen pH von etwa 3 bis etwa 13, vorzugsweise auf pH 6 bis β, einzustellen. Dies kann z. B. duroh Zusatz einer Pufferlösung nach F.W. KUeter/A. Thiel» Logari thai sehe Rechentafeln 56. bis 60. Auflage, 104?, Verlag Walter de Oruyter (k Co., Berlin, Seite 156 - 165, beispielsweise eines Phosphatpuffers, oder aber auch auf andere Weise, z. B. bei Verwendung freier Basen der Porael I durch Ansäuern alt Salzsäure oder anderen geeigneten Sauren bis zu dea gewlinsohten pH-Wert, geschehen.

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Die Reaktion kann solion bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, jedoch hat ee eich in vielen Fällen als zwookmä&lg erwiesen, ear Beschleunigung der Reaktion einige Seit auf höhere Temperature«, ζ. B. auf 70 bis 80⁰C zu erwärmen. Außerdem 1st es sweckmaßig, die Reaktionemi sohiing zu sohtttteln oder zu rühren.

Die Verbindungen IV und V entstehen nur in wenigen Fallen genau im Verhältnis 1:1. In Manchen Pellen enteteht beispielsweise Infolge AutOxydation des theoretischen Primärprodukts IXl mehr Pyridiniumsala IV als Piperidin-derivat V. Das einfach ungesättigte Piperidin-derivat V kann aus dem Reaktlonsgemisoh ait an sich üblichen Verfahren von dm Pyridinlurasalz IV, z. B. durch Extraktion der schwach alkalisehen Lösung Mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aether abgetrennt werden. Ferner können auch in manchen Fällen die Salze der Verbindungen IV und V, die z. B. dann vorliegen, wenn die Ausgaugsverblndung I sohott in Form eines Salzes eingesetzt wurde oder eine Pufferlösung oder eine Säure in entsprechender Konzentration bei der Kondensat1onsreaktion zugesetzt wurde, durch Einengen der Reaktionen*aung ent· sprechend ihrer unterschiedlichen Löslichkeit nacheinander auskrlstalllsleren. Sofern die Base V In dem verwendeten Lösungsmittel bzw. Ltisungsmlttelgemisoh sohwer löslich let, kann diese Verbindung auoh schon während der Kondensat!onsreaktlon in schwach alkalleohem oder schwach saurem pH-Bereich aus der LOsung auekristallisieren.

Jedoch 1st, eine Trennung der Verbindungen IV und V vor der nachfolgenden Reduktion zur einheitlichen Verbindung V nicht unbedingt erforderlich. Es ist vielmehr zweokn&ßig, das bei der Kondensationsreaktloo, z. B. naoh Eindampfen der Lösungsmittel erhaltene Gemisch der Verbindungen IV und V als solches der Reduktion zu unterwerfen«

Die Reduktion des Pyrldinlumsalzes IV im Gemlsoh mit Verbindung V sum elnfaoh ungesättigten Piperidin-derivat erfolgt in an sich bekannter Welse mit Hilfe geeigneter Reduktionsmittel. Hierfür sind Gemische von Ameisensäure mit ameisensauren Salzen wie Kallumformlat, die bei erhöhter Temperatur, z. B. 15O°C, eingesetzt werden, inebesondere aber komplexe Metallhydride, s. B. Alkallmetallaluminium- oder Alkalimetal !borhydride wie Llthiumaluminlumhydrid und vorzugsweise Natrlum-

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borhydrld geeignet. Auch komplexe Metallhydride, in denen der Wasser-•toff teilweise durch niedere Alkoxyreete ersetzt let, ζ. Β. LlAlH₂(OC₂Bg)₂ können gegebenenfelle für die aeduktionsreaktioa verwendet werden. Vorteilhaft führt man die Reaktion in Methanol mit Natriumborhydrid duroh.

Sofern naoh der Kondensationereaktion das Pyridinlumsalz IV von der Verbindung V abgetrennt wurde, verfährt nan bei der Beduktion der Verbindung IV analog wie vorstehend fur die Beduktion dee Clemlsohes der Verbindungen IV und V beschrieben ist.

ferner let es neon der Erfindung muglloh, aus der einfach ungesättigten Plperldln-Verbindung V duroh katalytisohe Hydrierung die gesättigten Piperldin-derivate der oben angegebenen Formel VI herzustellen. Als Katalysatoren werden Edelmetal!katalysatoren, vorsugsweise Verbindungen der Nicke1-Kobalt-Bleen-Gruppe, z. B. Metallkatalysatoren wie Palladiumaohr, Pl&tlnmohr, Platiusohwars, Haney-Nlokel, BaneyrKobalt, Oxydkatalyeatoren wie Pelladiiuaoxyd, Platinosqrd oder Trägerkatalysatoren wie Palladium/Kohle, Pelladitui/Barlusieulfat, Palladiua/Caloiuatcarbonat, Platin/Kohle, oder oach NiokelAieeelgur - vorwendet. Die Hydrierung kann in sandten Fällen bei ZiBBorteaperatur und unter Normaldruck durchgeführt werden. Jedoch ist es in den. aeieten Fällen swecksj&Oig, höhere Temperaturen und höheren Druck anzuwenden. Außerdem wird wie ttblloh in Gegenwart eines inerten Lueungsnlttels, as. B. Wasser, Alkohol oder Eisessig, hydriert. In aanohen Fällen wird die Hydrierungeroaktion abgebrochen, nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist.

Öle so erhaltenen Endprodukte der Formeln V bzw. VI kunnen naoh an

sich bekannten Verfahren z. B. duroh fraktionierte Kristallisation

/getrennt In ihre diastereoieomeren Formen/und diese gegebenenfalls über ihre Salze mit optlsoh aktiven Säuren in die optischen Antipoden gespalten werden.

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Ferner ist es nach der Erfindung »agilon, die nach de« vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Besen der Formel V bsw. VI in an sich bekannter Weise in ibre Salze nit physiologisch unbedenklichen Säuren umzuwandeln. Hierfür werden bevorzugt starke Säuren rerwendet, deren Salze physiologisch verträglich sind, z. B. Mineralsauren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäuren wie Aethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder organisohe Säuren wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure od»r Milchsäure.

Gegebenenfalls kann auch ein nach den erflndungsgeaäßen Verfahren erhaltenes Salz eines Piperidin-derivates V oder VI durch Behandele, mit einer alkalisch reagierenden Substanz, wie einem Alkalihydroxyd, in die freie Base und diese wieder in ein anderes Salz überfuhrt werden.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können z. B. die folgenden Piperldln-derivate der Formeln V und VI hergestellt werden: 3,3~Blmethyl-6~äthyl-7-methyl-l,2,3,5,8,8a-hexahydroindoliein; 3,3-Dimethyl-6-athyl-T-phenyl-l,2,3,8,8,8a-hexahydroindoli»inj 3,3-Dimethyl~6-äthyl~7-(3,4-dimethoxy-phenyl)-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin; 2,6,7-Triphenyl~l,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin; 2,T-Diphenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,5,8,8a-bexahydroindollein; 2-Methyl~3-äthyl-i,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-ohinolizln; 2-Methyl-3-phenyl-1,6,7,8 ,9 ,9a~hexahydro-4B-cliinolizin; 2-Me thy 1-3-(2,3-dlmethoxy-phenyl)-1, β, 7,8,9, 9a*~hexahydro~4H-olilnollziu; 2-Methyl-3-(1,5-dieethylhexyl)-i,6,7,8,9,9a-hexohydro-4H-ohinolizin; 2-(3,4-Methylenöiosy-phenyl)-3-phenyl-i,6,7,8,9,9a-hexohydro-4H-chinoli«im; 2-Phenyl-3-öthyl-9,lO-dimethoxy-phenyl-l,4,Ö,7-tetrahydro-HbH-beneo/ä/chlnolizin; 2~Methyl~3-phenyl-9,iO-dimethoxy-phenyl-i,4,e_t7-tetrahydro-llbH-benzo/ä/chlnolizin; 2-(2,6-Dimethyl-heptyl)-3-benzyl-9,10vdimothoxy-phenyl»l,4,6,7-tetrahydro-ilbH-benzo/ä7ohinoliein; 2-Chlorphenyl-3-lsopropyl-9,iO-dimethoay-phenyl-1,4,C,7-tetrahydrollbH-benzo/ä/ohinolizin; 2-Methyl-3-äthyl-i,2,3,6,7,8,9,9a-okta> hydro-4H-ohinolizin.

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Die neon de* Verfahren der vorliegenden Erfindung erhält Hoben Verbindungen können la Gemieoh mit UbIlohen Arzneimittelträgern in der Ouaan- oder Veterinärmedizin, gegebenenfalls auch «useaaen alt anderen therapeutischen Wirkstoffen, eingesetzt werden. Als TrHgersubstanzen koamen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage _t dl« fttr die parenterale, enterale oder toplkale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nloht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PolyBthylenglykole, Gelatine, Mllohzuoker, Stärke, Magnesluaetearat, Talk, Vaseline, Cholesterin us«· Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder w&flrige Lösungen, sowie Suspensionen, Sralsionen oder Implantate. FUr die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die toplkale Anwendung Salben oder Cremee, die gegebenenfalls sterilleiert oder ait HiIfsetoffen, wie Konservierungs-₍ Stabllisierungs- oder Netzaitteln oder Salzen zur Beeinflussung de· osaotisohen Druckes oder alt Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungea enthalten pro Dosiselnheit etwa 0,01 bis 500 ag, vorzugsweise 1 bis 120 ag der naoh dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Wirkstoffe.

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Beispiel 1

13,5 f (0,08 Mol) leopelletierin warden «it ln~Salzsfture zentralisiert und die Lötung «it 1 1 Phosphatpufferlösung vom pH 7,5 versetzt» Na«h Eueatz von 6,8 g (0,095 Mol) Butyraldehyd wurde die Mlsohung unter Stickstoff Z Stunden gesobttttelt und anschließend die pH β,β zeigende Lorning β Stunden wiederum unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Die etwas getrübte, gelbllolie Reaktion*lösung wurde nooh de« Abkühlen mit 2n-Natronlauge auf pH 8 gebracht und erschöpfend Mit Aether ausgesohttttelt, der nach dem Trocknen und Verdampfen 4,07 g (28,β % d»Tb.) eines bräunlichen Öles lieferte, aus dee bei der Vakuumdestillation 3,14 g bei 111 - 114°C/14 Torr siedendes 2~Methyl-3~äthyl-

on l,e_t7,8,9,0a~hexahydro-4H«-chlnoli2ln erhalten wurden; n£ 1,4038.

8ur Charakterisierung wurde die Base in des Hydrobromid übergeführt, das aus Alkohol/Aether in feinen Nadeln vom konstanten Fp. 180 - 181⁰C kristallisierte.

Das ia-Spektru» (in KBr) zeigt erwartungsgemäß keine einer MB- oder CO-Gruppe siuaniordnende Banden. Das UV-Spektrua zeigt nur Bndabsorption. Ia KMR-Spektrua 1st kein einem Proton an einer Doppelbindung entsprechendes Signal vorhanden. Die Doppelbindung liegt demnach «wischen den Substituenten.

Die Base läßt «loh auoh durch das Pikrat charakterisieren, das «as Methanol ua&rlstallleiert einen konstanten Fp. von 120 - 121⁰C zeigt.

Das Pikrolonat bildet aus Alkohol flaohe apieSfttralge Kristalle yosi Pp. 219°C,

Die alkaliaoh ausgeätherte, wäßrige Lösung wurde mit 2n-Salis**re auf pH 3 gebracht und Iq Vakuum zur Trockne verdanpft. Duron Ausziehen des Rückstandes mit wasserfreiem Alkohol und Abdampfen des Alkohols wurden 11,3 g einer bräunlichen öligen Substanz erhalten, aus der beim

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Verreiben ait Aceton 5,54 g (33,5 % der eingelotsten Meng») Xao~ pelletierin-hydroohlorid vo« Fp. 143°C zurückgewonnen wurden. Die Aoetonautterlauge wurde verdaapft, der Rückstand in Chloroform aufgenoaaen und an 90 g Kieeelgel ohroaatograpblert« Mit Chloroform unter Zusatz yon 4 J& Methanol wurden zunächst 0,54 g (3,3 £) Iiopelletierinhydrochlorid, Bit Chloroform unter Zusatz von iO £ Methanol farblose, eehr hygroskopische Kristalle von 2-Methyl-3-athyl-6,7,8,9-tetrahydroehinolizlnluaohlorid (2,13 g * 12,5 £ d.Th·) eluiert, das duroh dae UV-Spektrua (Maxime bei 222,5 aji (£« 4200) und 269 ημ (£« 4000)) in Methanol charakterisiert wurde.

Das in üblicher Welse hergestellte Pikrolonat eohallst naoh dea Wakrlstallleieren bei 198°C.

Zur Redaktion wurden 1,0? g des Chlorids in 100 cc« Methanol unter Klskflhlung in Anteilen alt 2,0 g Natriuaboranat veraetit. Naoh rier-•tundigea Stehen bei Zlaaerteaperatur wurde das Überschüssige Boranat duroh Aceton «e ret ort und die Lüsung alt 2n~Eeeigetlure angesäuert. Maoh dea Eindaapfen ie Vakuua wurde in wenig Vasser aufgenoaaea, die Base duroh Zusatz von feste« Kalluaoarbonat in Freiheit gesetzt und ersohtfpfend alt Aether ausgeeohüttelt. Das so erhaltene 2-Methyl-S-Äthyl-l,6_?7₍8,9,9a-hexahydro~4H-chinolizin wurde alt alkoholischer Pikrolonsöure in das Pikrolonat voa Pp. 218 - 219⁰C übergeführt (1,70 g » 76 % d.Th.), das duroh Mlsohprobe alt des durch Disproportionierung entstandenen Pikrolonat identifiziert wurde.

Beispiel %

Die U)sung von 8,46 g (0,06 Mol) Isopelletierln in 61 al In-BCl wurde alt 700 al Phosphatpufferlösung voa pH 7,5 versetzt und naoh Zusatz von 3,5 g (0,06 Mol) frisoh destillierte« Proplonaldehyd 2 Stunden unter Stickstoff geschüttelt und anschlleBend 4 Stunden unter StftketofJ auf 80⁰C erhitzt, Zur Isolierung des 2,3-Di«ethy1-1,6,7,8,9_f9a-hexahydro-4H-chlnolizlne wurde alt gesättigter, w&0rlger Pikrinsäure da«

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Pikrat autgefällt, da« abgesaugt und alt Wasser gewaschen ward· (5,2 t = 32* d.Th.). Da« als Rohprodukt bei 125 - 139⁰C eohaelseade Pikrat bildet aus Methanol, derbe, gelbe Nadeln von konstanten Fp. 139 - 140⁰C.

Bei 6O⁰C in Hoohvakuua trat kein Qewiohtsverlust ein.

Das IR-Spektrua zeigt» erwartuagsgeaäB keine einer NH- oder CO-trapp* entsprechende Bande.

Beispiel 3

Die Lösung von 9,9 g (0,03 Mol) l-Aoetonyl-i,2,3,4-tetrahydro-«,7-dlaethoxy-ieoohlnolin-hydrobroaid in 150 com Wasser wurde alt 760 00« Phosphatpuffer, hergestellt durch Auflösen von 9 g sekundärea latrluaphosphat (ait 3H₂O) und 7 g primäre« Kalluaphosphat in 2 1 Wascer versetzt. Zu der pH 6,6 zeigenden Lösung wurden 2,16 g (0,03 Mol) frisefc destillierter Butyraldehyd zugegeben. Anschließend wurde dl« klar· Lttsung 1 Stunde bei Ziaaerteaperatur unter Stlokstoff gesohttttslt und hierauf 6 Stunden auf 70⁰C erwärmt.

Bein Erkalten der Ltisung kristallisierten 1,3 g (15 £ d.Th.) 2-*ethyl-3-äthyl-9,10~dlaethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-llhH~benzo/a/ehlnoUslft, das roh bei 89 - 90°C, nach den Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Wasser konstant bei 91 - 92°C sohaols, in farblosen, dttanen Blättchen aus.

Ia IE-Spektrua finden sich keine einer NH- oder CO-Sruppe eatspi-eohen-* den Bande ; ^_00x 282 νηχ { E ■ 4000).

Bein einengen der Lösung la Vakuua bei etwa 70⁰C Waeeerbadteaperatur bis zur Abscheidung von Eristallon wurden nach dreistündigem Stehen 2,06 g (18,5 % d.Th.) a-Methyl-S-ftthyl-O,10-diaethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-llbH-benzo/"a7oB^olizin-hvdrobroald In Fora farbloser Kristalle

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erhalten, die roh bei 245 - 348⁰G, naoh de« Umkristallisieren aas Wasser konstant bei 251 - 252⁰C schmolzen (rechteckige tafelfttaaige Krittalle).

Mit Alkali wurde daraus in quantitativer Ausbeute die bei 91 - 92°C sohaelzende Base erhalten.

Bein weiteren Einengen des grttnlioh-gelb fluoreszierenden Filtrate la Vakuua auf weniger als 100 com wurden nach de« Stehen Über Naoht 6,3g blasegelber Krietalle von Roheohaelzpunkt 226 - 333⁰C «ad bei nochmaliges Einengen der Mutterlauge weitere 0,9 g tob Rohsohaelapankt 224 - 231⁰C erhalten, so daß die Geeaatauebeute an dem so erhaltenen 2«4lethjrl-3~&thyl<-9,10-dl*etboxy-6,7-iiihydro--beaao_l/e/ohinoli~ zinlua-broaid 64 # d.Th. betragt.

Das Sals läßt sich sowohl aus Isopropylalkohol (Qewiohtsabnahae bela Yrooknen bei 120°C la Hochvakuum 2,3 #) als auch aue verdünnter, wäßriger Broawasseretoffeäure uakrietallieleren (Abnahae bela frooknea bei 120⁰C la Hoohvaknua la Durchschnitt 3,4 #); Fp. in beldea Falle» konstant bei 239 - 240°C.

Die gelbllohen Kristalle selgten la IR-Spektrua Maxlaa bei 1040 und 1610 ob" , aber keine einer NH- oder CG-Gruppe entsprechenden Banden. Das Absorptionsspektrum in Methanol zeigte Banden bei 228 (C · etwa 16200), 267 (Schulter;^= 12200), 281,5 (E - 15800) und 359 au £ 15t00).

Eur Beduktlon wurden 3,6 g
hydro-benao/a/ohinoliziniue-bromid in 100 com Methanol gelöst und die abgekühlte Lösung alt 0,50 g Katriuaboranat In Anteilen versetzt. Aneohlleflend wurde 1 Stunde aa Rückfluß gekocht und dann in 500 ooa Eiswasser gegossen, wobei das 2-Methyl-3-Äthyl-9,10-öieethoxv-l,4,6,t tetrahvdro-ilbH-benzo/Vcbinoliain in einer Menge von 2,4 g (84 % d.Th.) als raeoh kristallisiereades öl voa Pp. 90 - 02°C (Misohprobe alt einer Probe derselben durch Disproportionierung entstandenen Verbindung) ausfiel.

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Zur katalytlsohsn Hydrierung wurden 2-6 g der so hergestellte* Bat· in 25 cob Methanol alt etwa 3 g unter Methanol vorbydriertea Haeey-Niokel bei Ziaaerteaperatur und Ataoephärendruck unter Wasserstoff gesohüttelt. Naob 9 Stunden kam die Hydrierung nach Aufnahae der Ij, 06 Mol ent sprechenden Menge Wasserstoff ?.ua Stillstand· Das la üblioher Welse gewonnene aaorphe Z-Methyl-S-athyl-QjlO-diaetboxyl,2,3,4,6,7~he:iuAydro-llbH~benzo/ä/ohinollzln wurde ait ätherischer Bromwasserstoffsäure in das Hydrobroaid übergeführt, das naoh Anreiben ait Aethanol/lsopropylalkohol zu 80 % d.Th. Kristalle voa Fp. 223 - 225°C lieferte. Die daraus in Freiheit gesetzte Base «ohaols bei 4Θ - 50°C.

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Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren aur Herstellung von substituierten Plperldln-derivatea der allgeaelnen Foraeln V und VI

MG CH₉

I ²

H₉C. ^C-R₈ H₂C

\_c^ 2 2

VI

worin

R. einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylreat ait jeweils bis zu ii C-Atonen, wobei ein gegebenenfalls vorliegender aroaatieoher Hing zusätslloh durch einen oder mehrere Methoxy-, Methylendioxy- und/oder niedere Alkylreet(e) substituiert sein kann,

R₂ H oder einen geradkettigen oder versweigten Alkylrest alt bis zu 8 C-Atomen, der auch su elnea gesättigten oder aromatischen Ring zusammengeschlossen sein kann, wobei ein gegebenenfalls vorliegender ■ aromatischer Ring znstttellob durch eine oder nohrere Halogen-, Methoxy-, Methylendioxy- und/oder niedere Alkylgruppe(n) etibotltuiert sein kann und

)„- oder den Eest

2 CH₂ ι wobei die Methylengruppen

auch durch Alkyl- und/oder Arylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen und/oder gegebenenfalls vorliegende aromatische Ringe auch durch einen oder mehrere tfethoxy-, Methylendioxy- und/oder niedere Alkyl» reet(e) zusätzlich substituiert sein können,
bedeuten, 909822/^306

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und deren Saison, dadurch gekennxelchnet, das aan oyollsoae s-Aainoketone der allgeaelnen Foraol I

V ^MH worin R₄ and B„ die angegebene

HC
ι Bedeutung haben,

H₂C ο

^Hl
oder deren Salze alt Aldehyden der allgemeinen Forael II

worin Rg die angegebene Bedeutung hat,

in Wasser und/oder alt Wasser aisohbaren organischen Lttsungsaitteln nasetast und das Oeaisch der entstandenen Reaktionsprodukte der oben angegebenen Forael V und der Forael IV

_R"~~\ _Ä worin R₄, R₂ und R« die angegebene

V /^ Bedeutung haben und 2r^ ein Anion

j ι bedeutet

HC >,C-R_ft
^C^ ⁴

R₁ IV

oder naoh Trennung der Verbindungen IV und V die Verbindung IV allein durch Behandeln alt einea koaplexen Metallhydrid oder einen Oealseh aus Aaeleensäure und aaeisonsauren Salaen in Verbindung V

Über ^führt, und diese gegebenenfalls ansohllefiend duroh katalytlsohe Hydrierung in die gesättigte Verbindung der oben angegebenen Forael VI uawandelt und daß aan/ioerhaltenmVerbindungen V bzw, VI gegebenen» falle in Ihre dlastereoisoaeren Foraen trennt und diese gegebenenfalls in die opälsohen Antipoden spaltet und/oder in ein SaIs alt einer phyeiolog:l0oh vertraglichen Säure naoh an «loh bekannten Verfahren überführt..

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a. Verbindungen der in Anspruoh 1 angegebenen Fonieln V und VI·

♦ Salze von Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Porasln V und VI.

4. Hydrochloride von Verbindungen der in Anspruoh 1 angegebenen Formeln V und VI.

5. Verbindungen der in Anspruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, hergestellt naoh dea in Anspruoh 1 angegebenen Ver« fahren.

. β. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Forael IV.

7. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₁ » -CB₃ bedeutet und R₂ und R₃ die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

β. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₁ « Phenyl bedeutet und R₂ und B₃ die la Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

9. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₁ = p-Methoxyplienyl bedeutet und R₂ und R₃ die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

10. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₁ = 3,5-Oiaethozyphenyl bedeutet und B₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

ο 11· Verbindungen der in Anspruoh 1 angegebenen Fornein V und VI und JJ- deren Salze, worin R₁ = 3,4,5-Triaothoxvphenyl bedeutet UBd B₃ *> und R₃ die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

£j 12« Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₁ » -CI₂-CH(CH₃)-(CH₃)₃-CH(CH₃)₂ bedeutet und R₀ und R„ die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

13. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₁ * Cyclohexyl bedeutet und R₂ und R₃ die

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In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

14. Verbindungen der In Ansprach 1 angegebenen Fomela V und TI and deren Salze, worin H₂ ■ Methyl bedeutet und R₁ und B₃ die la Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

15, Verbindungen der In Anspruch l angegebenen Foraeln V und VI und deren SaIse, worin B₂ » Aethyl bedeutet und It. und R₃ die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

16, Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Fornein V und VI und deren Salze, worin a„ » Isopropyl bedeutet und R. und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

17. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R„ * Hexyl bedeutet und R. und R₃ die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

18. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI and deren Salze, worin R₂ * CH(CH₃)-(CH₂)₃-GH(CH₃)₂ bedeutet und

R₁ und R₃ die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben,

19, Verbindungen der In Anspruch 1 angegebenen Pornein V und VI and deren Salze, rcorin R₂ = Phenyl bedeutet und H₁ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

■t i'· * -:

20. Verbindungen der in Anspruoh i angegebenen Foraeln V und VI and deren Salze_t worin R₂ - p-Chlorpbonyl bedeutet und R₁ und R₃ die In Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

21, Verbindungen der in Anspruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI and deren Salze, worin R₂ = p-Tolyl bedeutet und R₁ und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

22» Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V und VI and deren Salze, worin R₂ » p-Uethoxyphenyl bedeutet und R₁ and R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

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23. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und TI und deren Salze, worin R» = 3,4-Biaöthoxyphenyl bedeutet und B₁ und Rq die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben.

24. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V and VX und deren Salze, worin R„ « ß-Phenyläthyl bedeutet und B. und Bg die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

25. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Pomeln V und VI und deren Salze, worin Rg = Benzyl bedeutet und R₁ und B₃ dl· in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

26. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Formeln V und VI and

deren Salze, worin R₃ = ~(^CB2^3~ t>^edeu*^e* ^{und R}j ^{unä a}g ^{Äie lB} Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

27. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraoln V und VX und

deren Salae, worin R₃ = 9^H2~^cn2"°^^CH3^2 ^{beileutet und β}χ ^{und R}2 die in Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

28. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₃ * CHg-CH(CH₃)-^(CHg)₂ bedeutet und E₁ and E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

29. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₃ » CHg-CH(C₆Hg)-CH(CgH₅) bedeutet und E₁ und Rg die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

30. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Foraeln V und VI und deren Salze, worin R₃ * CHg-CH(C₅Hg)-CHg bedeutet und B₁ und Eg die in Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben*

31. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI and deren Salze, worin R„ »ί^Ύ **CH_O bedeutet und R₄ und E₀ die

in Anspruch i angegebene Bedeutung haben.

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32, Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V and YI and deren Salze, worin E₃ » £~3JJΎ Jf ^a γΒ₂ »ede»*«t »»* ^₁ «■* *_a die la Aaspruoh 1 angegebene Bedeatung haben«

33* Verbindungen der in Anspruch i angegebenen Formeln Y und VI uad deren Salsa, worin B„ » ~~- O-f^^V^a^fcH bedeutet und E₄

und Rg die in Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben.

34« Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und Vl und deren Salze, worin E₃ * ^0Η3°γ^Γγ' ⁰⁸^CH₂ bedeutet und B₁ und

die in Anapruoh 1 angegebene Bedeutung nahen.

35. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Formeln V und VI uad deren Salae, worin E₂ einen gegebenenfalls duroh Chlor, Methoxy, oder niedere· Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet und E₁ und B₃ die in Anepruoh 1 angegebene Bedeutung haben«

30. Verbindungen der in Anepruoh 1 angegebenen Foraeln V und VI und ^^e?,^ⁿi^Sai?⁶W^orln *2 ^elnen segebenenfalle duroh Chlor, Ifotboxy, /oder niedere· Alkyl eubstituierten Phenylrett bedeutet uad I₁ und B₃ die in den Ansprüchen 7 bis 34 angegebene Bedeutung habea.

37. Verbindungen der in Anapruoh 1 angegebenen Foraeln V und YI uad deren Salze, worin B₂ Phenyl bedeutet und E₁ und E- die in de* Ansprüchen 7 bis 34 angegebene Bedeutung haben.

38. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln Y und YI uad deren 3alse, worin B₂ β p-Cnlorphenyl bedeutet und B₁ und B- die in den Ansprüchen 7 bis 34 angegebene Bedeutung haben.

39. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln Y und YI uad deren Salze, worin E₂ « 3,4~Dimethoxyphenyl bedeutet und B₁ mad B₃ die in den Ansprüchen 7 bi» 34 angegebene Bedeutung habea.

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40. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin R„ = 3,4-MethylendioxypUenjrl bedeutet und K₁ und E₃ die in den Ansprüchen 7 bis 34 angegebene Bedeutung haben.

41. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin B₃ » p-Methoxypnenyl bedeutet und R. und R₃ die in den Ansprüchen 7 bis 34 angegebene Bedeutung haben.

42. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin E₂ » p-Tolyl bedeutet und B, und R* die in den Aneprüohen 7 bis 34 angegebene Bedeutung haben.

43. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin R₂ = B-Phenylöthyl bedeutet und R. und R₃ die in den Aneprüohen 7 bie 34 angegebene Bedeutung haben.

44. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin H₃ = Benzyl bedeutet und R^ und R₃ die in den Ansprtiohen 7 bis 34 angegebene Bedeutung haben.

45. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin R₃ die in Anspruch 31 angegebene und B* und die in den Aneprüohen 37 bis 43 angegebene Bedeutung haben.

46. Verbindungen der In Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin R₃ die In Anspruch 32 angegebene und R^ und die in den Ansprüchen 37 bis 43 angegebene Bedeutung haben.

47. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formeln V und VI und deren Salze, worin R₃ die in Anspruch 33 angegebene und R₁ und die in den Ansprüchen 37. bis 43 angegebene Bedeutung haben.

48. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Fornein V und VI und deren Salze, worin R₃ die In Anspruch 34 angegebene und R₁ und die in den Ansprüchen 37 bie 43 angegebene Bedeutung haben.

49. 2-Methyl-3~äthyl-l,6,7,6,9,9a-hexahydro-4B~ohlnollzln.

50. Salze der in Anspruch 49 beanspruchten Verbindung.

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51. 2,3-Diaethyl~i,6,?,8,9,0a-hexahydro~4H-chinolizln. 52* Salze der la Anspruch 51 beanspruchten Verbindung.

53. a-Methyl-a-athyl-ö, 10-di*ethoxy~l,4,6,7-te trahydro-nüH-benBo/a/-ohinolizin.

54« Salze der In Anspruch 53 beanspruchten Verbindtrag.

55. 2-Methyl~3-&thyl-9,10-diaethoxy-1,2,3,4,6» 7-hexebydro~llbH-benzo/ä/ohlnolizin, borgestellt nach den In Ansprach 1 angegebenen Verfahren. (

56« Salze der In Aneprnoh 51 beanspruchten Verbindung.

57. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel V neben tibllohen Träger- und Zusatzstoffen.

58. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines Salzes einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel V.

59. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der in Anspruch i angegebenen Formel VI neben übllohea Träger» und Zusatzstoffen.

60. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eino wirksame Dosis eines Salzes einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel VX neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

61. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,01 bis 500 mg einer Verbindung der in Anspruoh 1 angegebenen Formeln V und VI und/oder deren Salze neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

62. Verfahren zur Erzielung einer aoöbiziden und/oder triohomonadosldei Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksam« Dosis einer Vorbindung der in Aneprnoh 1 angegebenen Formeln V und VI bzw. von deren Salzen verabreicht.

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