DE1470091A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten - Google Patents

Description

E. M e r c k . ,

Aktiengesellschaft '

Darmstadt ·

Verfahren sur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substitiiierten Piper id in-derivaten der Formel I

worin

ttVi ^η-^,ηττ ^Ri H oder einen bis zu 8 C-Atome ent-HU-^ OHp ·

haltenden

Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Arylrest, v/obei ein gegebenenfalls vorliegender aro-„ „ matischer Ring durch eine oder mehrere

R ^y *■ Halogen-, Methoxy-, Methylendioxy-

und/oder niedere Alkyl^ruppe(n) stituiert sein kann.
n_? -(CH₂),-; -(CH₂).- oder den Rest

-; -(CH₂),- oder den Rest

wobei in den Resten R₂ und R^ die Metbylengruppeii auch durch Phenyl und/oder Alkylresle mit bis ^u 6 C-Atomen und/oder gegebenenfr^lls vorliegende aromatische .Ringe durch einen oder mehrere Kethoxy-, Me thy lend i ο -.y~ und/oder niedere Alkylrest(e) substituiert sein können.

R. H, Acyl mit bis zu S C-Atomen, Car-boberiHoxy, niederes Carbalkoxy, Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis zu 9 C-Ato.ι en bedeuten.

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Neue Unterlagen (Art. 7 § ι Abs. 2 Nr. 1 s_at₂ 3 _de8 Änderung* v. 4.9. ^ßAD

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren besitzen wertvolle therapeutische Eigen- .-· schäften und v/eisen beispielsweise ainöblaide bzw;, trichomonadozide Wirksamkeit auf. .

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen nach dem Ineuen■ .Verfahren der Erfindung in wenigen Stufen hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten der obigen Formel I, das darin besteht, daß man ein Bis-ß-aminoacetonderivat der Formel II

i^R'²^)m ^worin \

Rg und R^, die angegebene Bedeutung haben und

TT

2 _TT Rp- Acyl mit bis zu 9 C-Atomen, niederes C=O Carbalkoxy oder Carbobenzoxy bedeutet,

λ^ S D

oder dessen Salze mit einem Aldehyd der Formel III O=CH

_TTT worm

H ^A-R
2 1 R-, die angegebene Bedeutung, hat,

in Gegenwart eines .inerten Lösungsmittels umsetzt und anschließend das Gemisch der entstandenen Reaktionsprodukte der-Formeln IVa und IVb

/Rj\	-CH2	IVa
i		in denen
	2
J-R5

^C C

HC_x ^

CH₀ . IVb

_1? R₉, R^ und H^ die angegebene ]ΐΕ-deutung haben tind X" ein Anion bedeutet,

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BAD ORiQiNAL " '^:> '

oder nach TrenuuHo dieser beiden Verbindungen in an sich üblicher Weise ti ie. Verbindung IVb allein durch Behandeln mit einem komplexen KetalIhydrid oder einem Gemisch aus Ameisensäure rait ameisens.-iuren Salzen in an sjoh bekannter V/eise zur Verbindung IVa. redujil er ti Gegebenenfalls kann man vor oder, nach der* Reduktion der Verbindung IVb Kur Verbindung TVa den Rest JIa hydrierend oder verseifend abspalten br.v.^r. die CO^-G-ruppe dieses Rests zur CHp-Gruppe ■reduzieren. Ferner können nach der Erfindung, falls_:erwünscht, die so erhaltenen Endprodukte der !Formel I in an sich bekannter Weise in ihre diastereoisonoren Formen getrennt und diese gegebenenfalls in ihi-e optischen Antipoden gespalten und/oder in ein physiologisch yerträgliches SaIx überführt worden.-

Ein Teil der nach de·;: erfindungagemäßen Verfahren erhältlichen Produkte ist neu. Diese neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ilach el or·] Verfahren ,-er Erfindung v/erden gleichzeitig durch Imraoniuip salzbilciung z\:i sehen der sekundären Aminogruppe de.^c3 Eis-P-aminoaceton-derivatr IT und üev CO-Crui-po des Aldehys III und durch Aldolknn.iensaton E./it-chen der !."etogruppe des Bis-ß-aminacetondei'ivutf? II xxv.ä der reektionsfü ugen CHp~Gruppe des Aldehys unter Rin£Gohlur> Piperidin-derivate gebildet, uberraschendei^weise erhält raun bei dieser RingschlußreiAktion nicht das zu erwartende theoretische Prinürprgfluki der Poriael IVc
H₂

HO TiH worin

I I T> 13 T) "D «,«J y flip

₁
C IVc bene Bedeutung haben»

6fl₂

sondern- effeiib-.r unter spontaner Dipro >ortionierung dieses Ko!-cleins;:tionrj>rodu' !;;■ - da.:· erwünschte einfach ung.-.süttigte Piperldinaoriv: ·{ " IVu im Gouisch n-.it dein Pyr -diniumsnli'. IVb. Eine O.era.ftigc· gleich ci'tig vorlau^onile ini-ioniumsalKbildung und All IkonJe-nsai lon isi L si'Utitauer VvsücrMoffverschii-binig ist ins eic lalcr: νυν bl-hor

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noch nicht bekannt. Schon nach der ersten Stufe des Verfahrens liegt ein großer Teil deu End pro -1 ul< ta IVa (identisch mit der Verbindung der Formel I. worin R. die Bedeutung von Rc hot) vor. Das Pyrid.iniumsalz IVb läßt sich auf einfache V/eise zur gewünschten einfach ungesättigten Verbindung IVa reduzieren, die man zum Schluß in guter Gesamtausbeute erhält. Gegebenenfalls kanu der in den Verbindungen IVa bzw. IVb enthaltene Rest R₅ in an sich bekannter Weise abgespalten bzw. die CO-Gruppe dieses Rests zur CEU-Gruppe reduziert werden.

Beispielsweise erhält man durch Kondensation von Bis-ß-arninoucetonderivaten der angegebenen Formel II, in denen R« den Rest

2 I II ^ und R, den Rest ^ ^JL CH₀ bedeuten

unrl R_r die «.ngegebene Bedeutung hat, mit Butyraldehyd (Formel III, R-. = CgHr-) und anschließende Reduktion der entstandenen entsprechenden Pyridiniumverbindung IVb zum einfach ungesättigten Piperidinderivat mit nachfolgender Abspaltung dee Reots Rc dns"amöbizid gut wirksame Dehydroemetin im Gemisch mit Dehydroisocjuctin.

In den Ausgangs jjrodukten II können die Reste Rg, R* und R,- im einzelnen die folgende Bedeutung haben:

R₂: -(CH₂),-; -(CH₂).-oder den Rest R-: -(CH₂J₅-J -(CH₂).-oder den Rest

Die entsprechenden Auggangsverbindungen II stellen demnach Konoycylderivate tier 1 ^-Bis-pyrrolidyl-r?-, 1 ₁ 3-Bia-piperidyl-2-, 1,3-Bis-(i,2,3,4-tetrahydro-iso;hinolyl-1)-, 1-(Pyrrolidyl-2)-5-(piperidyl-2)-, 1-(Pyrrolidyl-2)-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1)-odfir 1-(Piρ er idyl-2)-3-(i ,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1)-acetone dar.
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Die Methylengruppen der Reste R₂ und R, können, durch Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Aethyl und/oder Phenyl substituiert sein. Ferner kann ein in den Resten R₂ bzw. R, gegebenenfalls enthaltener aromatischer Ring auch durch einen oder mehrere Methoxy-, Methylendioxy- und/oder niedere Alkylreste zusätzlich substituiert-sein. Beispielsweise werden hierbei als Ausgangsverbindungen II Pyrrolidyl-(2)-aceton-derivate verwendet, in denen der Pyrrolidylrest durch 1 bis 3 Alkylreste, mit bis zu jeweils 6-C-Atomen und/oder durch eine gegebenenfalls durch. Methoxy-, Methylendioxy und/oder niedere Alkylreste, z. B. durch eine Methylendioxygruppe oder 1 bis 3 Methoxy-oder niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppe substituiert ist. Bevorzugt werden ferner 1,2,3,4-Tetrahydro-iso-chinolyl-(1)-aceton-derivate bzw. Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolyl-(1))-aceton-derivate verwendet, deren Benzolkerne durch 1 bis 3 Methoxygruppen bzw. niedere Alkylgruppen und/oder eine Methylendioxygruppe substituiert sind, also z, B. (1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetho:;:y-isochinolyl~ (O)-J (1}2,3,4-Tetrahydr0-6,7~Piethylendioxy-isochinolyl- (1))-, (1 ^^^-'netrahydro-OjTjß-trimethoxy-isochinolyl-Ci))-, (1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-7,8-methylendioxy-isochinolyl-(i))- oder (1 ^/^^-Tetrahydro-o^-methylendioxy-S-methoxy-isochinolyl-Ci) )-aceton-derivate bzw. die entsprechenden Bj.s-(1,2,3,5-tetrahydroisochinolyl-(i) )-acetori-deriva,te.

R_r bedeutet Acyl mit bis zu 9 C-Atomen wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Cinamoyl, einen niederen Carbalkoxyrest wie z. -^. Carbäthoxy, Carbobutoxy oder den Carbobenzoxyrest.

Die Ausgangsverbindungen II werden als freie Blasen oder zweck~ mäßigerv/eise als Salze, z. B. als Hydrochloride, Hydrobromide oder Perchlorate verwendet. Beispielsweise sind die folgenden Verbindungen der Formel II oder deren Salze als Ausgangsprodukte geeignet: 1-( 1,2,3,4-"etrahydro-6,7-dirnethoxy-isochinolyl-i )-3- (N-carbobeniioxy-1,2,3,4-tetro.hydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-i )-aceton; 1 -(1,2,3»4-5?etrahydro-6,7-methylendioxy-isochinolyl-i )-3--(N- carbobeiizoxy-1 ,i^>,3,^j1-tetrahydro-6,7-methylendioxy-isochinolyl-1 )--acetonj

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1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-niethylendioxy-isochinolyl-i)-3-(N-earbobenzoxy-1,2,3 ₁ 4-tetrahydro-6,7-diinethoxy-isochinolyl-1 )-aceton; 1-( 1,2,3,4--Tetrahydro-6,7-diinethoxy-isochinolyl-1 )-3-(N-carbobenzoxy-1,2,3» 4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-i sochinolyl-1 )-aceton; 1-(Pii^>eridyl-2)-3-(N-carbobenzoxy-piperidyl-2)-aceton; 1-(N-Carbot>enzoxy-1,2,3₁4-te trahydro-6,7-dimethoxyisochinolyl-1)-3-(piperidyl-2)-aeeton; 1-(N-Carbobenzoxy-1,2, 3|4-tetrahydro-6,7-methylen-dioxy-isochinolyl-1)-3-(piperidyl-2)-aceton; 1-(1 ^^^-Tetrahydro-ö^-dimethoxy-isochinolyl-1)-3-(N-carbobenzoxy-piperidyl-2)-aceton; 1-(4-Phenylpyrrolidyl-2)-3-(N-carbobenzoxy-4-phenyl-pyrrolid₁jj^.-2)-acetoni 1-(41515-Trimethyl-pyrrolidyl-2)-3-(N-carbobenzoxy-415₁5-triraethyl-pyrrolidyl-2)-aceton sowie die entsprechenden Verbindungen, in denen anstelle des Carbobenzoxyrestes ein Acetyl-Benzoyl- oder anderer Acylreot mit bis zu 9 C-Atomen oder ein niederer Carbalkoxyreot im Molekül enthalten ist, wie z. B. 1-(1»2,314-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-i)-3-(N-benzoyl-1_f2,3t4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-acetonj 1-(1, 2,314-Tetrahydro-6,7-dinjethoxy-isochinolyl-i )-3-(N-acetyl-1,2, 314-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-i)-aceton.

Die Ausganjsprodukte der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man Acetndicarbonsäure mit einem Aequivalent eines gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten <£. -Piperideins, A -Pyrroline oder 3,4-Dihydroisochinolins, z. B. mit 6,7-Dimethoxy-3i4-dihydro-isochinolin einseitig kondensiert, anschließend die so entstandene ß-Ketosäüre am Stickstoff bei niedriger Temperatur acyliert und hierauf mit einem weiteren Aequivalent eines gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten^ -Piperideins, A -Pyrroline oder 3i4-Dihydro-isochinolins kondensiert. Auf diese Weise können die Monoacylderivate von symmetrischen oder unsymmetrischen Bis-ß-aminoacetonderivaten hergestellt werden.

In den Aldehyden der oben angegebenen Formel III kann Bj die folgende Bedeutung haben:

909819/1254 ' ^Ί '

H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen,

CgH₅, 11-C₅H₇, CH(CH₅)₂, C^H₉, C₅H₁₁, C₆H₁₅^CH(CH₃)-₅)₂, Cycloalkyl, Cyeloalkyl-alkyl, Aryl oder Aralkyl |swell)3 piß zu 8 C-Atomen, ζ. B. Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. 'Ein gegebenenfalls im Rest R₁ vorliegender aromatischer Hing kann hierbei fluch durch einen oder mehrere Substituenten wie' Halogen, vorzugsweise Chlor, durch Methoxy, Methylendioxy und/oder niedere Alkylreste wie Methyl, Aethyl, n-Pröpyl, Isopropyl, Butyl. substituiert feein. Aldehyde der Formel III, die im Rest R₁ einen solchen gegebenenfalls substituierten Phenylrest enthalten, sind für die Herstellung v/irksamer Piperidin-derivate nach dem Verfahren der Erfindung besonders wichtig. Vorzugsweise werden hierbei Aryl- bzw. Arylalkylaldehyde der Formel III verwendet, in denen K₁ einen ein- bis zweifach mit den angegebenen Resten substituierten Phenylrest wie z. B. p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3-Methoxy-4,5-methylendiox3^r- " phenyl, p-Tolyl, 3»4-Diraethoxybenzyl oder 3,4TM.ethylendioxybensyl darstellt. Beispielsweise können die folgenden Aldehyde für das ' Verfahren eingesetzt werden: Propionaldehyd, Butyraldehyd, VaIeraldehyd, Isovaleraldehyd, Önanthaldehyd, Octanal, Tetrahydrocitral, Phenylacetaldehyd, 3,4-Dimethoxyphenylacet3ldehyd, 3,4-Methylendioxyphenylacetaldehyd, Hydroziratsldehyd.

Die Aldehyde können in äquivalenter Menge mit den Ausgangsverbindungen II umgesetzt werden, jedoch ist gegebenfalls auch die Verwendung" eines Üeberschusses an Aldehyd zweckmäßig.

Die Kondensation der Basen II bzw. ihrer Seize mit den Aldehyden III erfolgt in einem geeigneten inerten lösungsmittel, das zumindest einen Teil der Ausgangsverb5ndungen löst, durch Zusammen-j geben der Ausgsngsverbindungen ohne Zusatz eines besonderen Kon- ; densationsmittels. Als lösungsmittel kommen Wasser und mit Wasser¹ mischbore organische Lösungsmittel wie niedere Alkohole, z. B. Methanol, Aethanol, Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykole· wie Aethylenglykol, Glykoläther wie Aethylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Pyridin und andere geeignete · inerte Lösungsmittel in Frage. Diese Lösungsmittel können einzeln'

oder in Mischung verwendet v/erden. Als besonders günstig hat sic'->

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die Verwendung von Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von mit V/asser mischbaren organischen Lösungsmitteln, herausgestellt. Ferner, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Eealctionslösurig auf einen pH von etwa 3 bis etwa 13, vorzugsweise auf pH 6 bis 8, einzustellen. Dies kann z. B. durch Zusatz einer Pufferlösung nach P.W.Küster/A.Thiel, Logarithmische Rechentafeln, 56. bis 60. Auflage, 1947, Verlag V/alter de Gruyter & Co., Berlin, Seite 156 165, beispielsv/eise eines Phosphatpuffers, oder aber auch auf andere Weise, z. B. bei Verwendung freier Basen der Formel II • durch Ansäuern mit Salzsäure oder anderen geeigneten Säuren bis zu dem gewünschten pH-Wert, geschehen.

Die Kondensation kann schon bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, jedoch hat es sich in vielen Fällen als zweckmäßig erwiesen, zur Beschleunigung der Reaktion einige Zeit auf höhere Temperaturen, z. B. auf 70 bis 80⁰C zu erwärmen. Außerdem ist es zweckmäßig, die Reaktionsmischung zu schütteln oder zu rühren.

Die Verbindungen IVa und IVb entstehen nur in wenigen Fällen genau im Verhältnis 1:1. In manchen Fällen entsteht beispielsv/eise infolge Autoxydation des theoretischen Primärprodukts IVc mehr Pyridiniumsalz IVb als Piperidin-derivat IVa. Das einfach ungesättigte Piperidin-derivat IVa kann aus dem Reaktionsgemisch mit an sich üblichen Verfahren von dem Pyridiniumsalz IVb, z. B. durch Extraktion der schwach alkalischen Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aether abgetrennt werden. Ferner können auch in manchen Fällen die Salze der Verbindungen IVa und IVb, die z. B. dann vorliegen, wenn die Ausgangsverbindung II schon in Form eines Salzes eingesetzt wurde oder eine Pufferlösung oder eine Säure in entsprechender Konzentration bei oder nach der Kondensationsreaktion zugesetzt wurde, durch Einengen der Reaktionslösung infolge ihrer unterschiedlichen Löslichkeit nacheinander auskristallisieren. Sofern die Base IVa in dem verwendeten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch schwer löslich ist, kann diese Verbindung auch schon während der Kondensationsreaktion · in schwach alkalischem oder schwach saurem pH-Bereich aus der Lösung auskristallisieren. Jedoch ist eine Trennung der Verbindungen IVa und IVb vor der nachfolgenden Reduktion zur Verbindung IVa-nicht unbedingt erforderlich. Es ist vielmehr zweckmäßig,

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das bei der Kondensationsreaktion, z. B. nach Sindanrpfen der Lösungsmittel erhaltene Gemisch der Verbindungen IVa und IVb als solches der Reduktion zu unterwerfen.

Die Reduktion des Pyridiniuasalzes IVb im Gemisch mit Verbindung IVa zum einfach ungesättigten Piperldin-derivat IVa erfolgt in an sich bekannter Weise mit Hilfe geeigneter Reduktionsmittel. Hierfür sind Gemische von Ameisensäure mit ameisensauren Salzen, e. B. Kaliumformiat, die bei erhöhter Temperatur, z. B. 150⁰C₁ angewandt werden, insbesondere aber komplexe Metallhydride, z. B. Älkalimetallaluminium- oder Alkallmetallborhydride v/ie Lithiumaluiainiumhydrid und vorzugsweise Natriuraborhydrid geeignet. Vorteilhaft führt man die Reaktion in Methanol mit Natriumborhydrid durch.

Sofern nach der Kondensationsreaktion das Pyridiniumsalz IVb von der Verbindung IVa abgetrennt wurde, verfährt man bei der Reduktion der Verbindung IVb analog wie vorstehend für die Reduktion des Gemisches der Verbindungen IVa und IVb beschrieben ist.

Die so erhaltenen Verbindungen der obigen Formel IVa enthalten als Rest R^ an Stickstoff eine Acyl^ruppe mit bis zu 9 C-Atomen oder eine niedere Carbalkoxy- oder eine_ Carbobenzoxygruppe. Gegebenenfalls können diese Reste vor bzw. nach der Reduktion der Pyridiniumverbindung IVb zu den einfach \ingesättigten I iperidüwerivaten IVa nach an sich bekannten Verfahren verseifend oder hydrierend abgespalten werden bzw. können vorzugsweise in Verbindung IVa die CO-Gruppen der gegebenenfalls vorliegenden Acylreste in an sich bekannter Welse zu CH_?-Gruppcn reduziert werden. Man erhält so Endprodukte der Formel I, worin R. - H oder Alkyl oder Arylalkyl mit jeweils bis au 9 C-Atomen bedeutet.

Es läßt sich beispielsweise ein beliebiger Acylrest mit bis zu 9 C-Atomen, wie ein Acetyl-, Benzoyl- oder Cinamoylrest aus den Verbindungen IVa oder IVb durch Verseifung abspalten. Die verseifende Abspaltung kann sauer oder alkalisch, z. B. mit Säuron wie Salzslvre oder Schwefelsäure oder mit Alkalihy-lroxyden wie Natrium-

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hydroxyd oder Kaliumhydroxyd durchgeführt werden. Pur die Abspaltung eines Acylrests, insbesondere eines Acetylrests, aus einer Verbindung der Formel IVa ist die Anwendung alkalisch verseifender Mittel vorteilhaft. Aus einer Verbindung der Formel IVb wird ein Acylrest siweckmäüigerwelse mit sauren Mitteln abgespalten. Die verseifende Abspaltung wird ferner zweckmäßig bei höherer Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur von konstant siedender Salzsäure oder bei alkalischer Verseifung in einem höher siedender Lösungsmittel wie z. B. Butanol oder Benzylalkohol durchgeführt. Auch andere an sich übliche Metho- -. den können für die Abspaltung der Acylreste verwende^ werden. Z. B. wird ein gegebenenfalls in einer Verbindung IVa vorliegender Benzoylrest in glatter Reaktion in an sich bekannter Weise durch Lithiumalurainiumhydrid in den Benzylrest " Überführt, der anschließend durch katalytische Hydrierung leicht abgespalten werden kann.

• ·

Sin in den Verbindungen IVa oder IVb gegebenenfalls vorliegender Carbobeneoxyrest kann unmittelbar durch katalytisch© Hydrierung abgespalten werden. Diese« Verfahren verläuft besonders glatt bei der Herstellung von Endprodukten der Formel I₁ In denen der Heat R. H bedeutet, AI· Katalysatoren werden "delmetallkatalysatoren, vorzugsweise Verbindungen der nickel-Xobalt-Elsen-Gru^pe, z. B. Metallkatalysatoren wie Pallad iummohr, Platinraohr, Plat inschwarz, Raney-JTi ekel, Oxydkatalysatoren wie Palladiumoxyd, Platinoxyd oder Trägerkatelysatoren wie Palladium/Kohle, PallRdium/Burlumsulfat, Palladiucv' ■ Celciumeurbonet, Platin/Kohle oder auch Kickel/^ieselgur verwendet. Die Hydrierung wird vorteilhafterweiste bei Zimmertemperatur und unter Normaldruck durchgeführt. Wie üblich wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Wasser, Alkohol oder Eisessig, hydriert.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I» in denen Rj einen Alkyl- oder Aralkylrest mit jeweils bis bu 9 C-Atomen bedeutet, wird die CO-Gruppe im Rest R, » Aoyl mit bis zu $ O-Atomen nach an sich üblichen Verfahren In die CHg-⁰¹¹¹PP⁰. *·*·* gewandelt, wobei man vorteilhafterweise von Verbindungen IV· fMsgeht. z. B. können Verbindungen der Formel IVa, die Acjrlj^ste wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Bensoyl tnthaltftfi, l&t Lithlumaluminiumhydria in die ent*pr«ch«*4fon H-Alkyl-» . ·. B. die IT-Aethyl-, K-Fropyl-, N-Butyl- oder in dl»

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N-Benzy!verbindungen umgewandelt werden. Hierbei wird wie üblich in Gegenwart eines wasserfreien inerten Lösungsmittels wie z. B. eines Äthers wie Tetrahydrofuran und im allgemeinen bei Zimmertemperatur gearbeitet. Gegebenenfalls werden auch höhere Temperaturen angewandt.

Die so erhaltenen Endprodukte der Formel I können nach an eich bekannten Verfahren z. B. durch fraktionierte Kristallisation in ihre diastereoisomeren Formen getrennt und diese gegebenenfalls über ihre Salze mit optisch, aktiven Säuren in die optischen Antipoden gespalten werden. In manchen Fällen ist es auch zweckmäßig, nach dem Verfahren hergestellte Verbindungen der oben angegebenen Formel I, die den Rest R. »Acyl mit bis zu 9 C-Atomen oder Carbobenzoxy enthalten, in ihre diastereoisomeren Formen zu trennen und anschließend gegebenenfalls den Acyl- bzw. Carbobenzoxyrest der so erhaltenen Diastereoisomeren wie oben angegeben abzuspalten, wobei man Verbindungen der obigen Formel I erhält, in denen R. «H bedeutet.

Ferner ist es nach der Erfindung möglich, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren umzuwandeln. Hierfür werden bevorzugt starke Säuren verwendet, deren Salze physiologisch verträglich sind, z. B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder organische Sauren wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Milchsäure.

Gegebenenfalls kann auch ein nach dem erfindungsgemäSen Verfahren erhaltenes Salz eines Piperidin-derivates I durch Behandeln mit einer alkalisch reagierenden Substanz, wie einem Alkalihydroxyd, in die freie Base und diese wieder in ein anderes Salz überführt werden.

Der Rest R* in den nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Endprodukten kann im einzelnen die folgende Bedeutung haben: H, Acyl mit bis zu 9 C-Atomen, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Chinamoyl oder niederes Carbali oxy wie Carbathoxy, C«rbobutoxy oder Carbobenzoxy oder Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis Bu 9 C-Atomen, z. B. niederes Alkyl wie Xthyl, Propyl, Butyl oder auch Benzyl.

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BAD

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können z. B. die Stereoisomeren der folgenden Piperidin-derivate bzw. deren Salze hergestellt werden:

2,3,3-Trimethyl-6-phenyl-7-(415,5-triraethyl-pyrrolidyl-2-methyl)-1»2,3,5,8,8a-hexahydro-indolizinj 2,3,3,6-Tetraraethyl-7-(4,5,5-trimethyl-pyrrolidyl-2-methyl)-1,2,3»5,8,8a-hexahydro-indolizin; 2,3,3-Triaie thyl-6-( 3,4-dime thoxyphenyl )-7-(4,5,5-triÄtthyl-pyrrolidyl-2-methyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-lndoli«in| 2,3,3-Tri«ethyl-6-( 3,4-ne thylendioxyphenyl )-7- ( 4,5,5-trime thyl-pyrrolidjrl-2-nethyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-indolislnt 2-Phenyl-6-»thyl-7-(1»2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-ieoctiinolyl-1-ee||qrl)-1,2,3,5, 8,8a-hcxahydro-indoli2in; 2,6-Diphenyl-7-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1-methyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydro-indolizin; 2,6-Diphenyl-7-(1,2,3,4-tetrahydro-e^-eethylendioxyieochinolyl-1-methyl)-1,2,3,5,8,8a-htx»hydro-indoliein| 2-(Piperidyl-2-raethyl)-5-phenyl-1,6,7,8,9,9»-hexahydro-4H-chinoli*ini 2-(Piperidyl-2-methy])-3-ben«yl-1,6,7,8_f9,9»-hexahydro-4H-

methyl)-3-äthyl-1,6,7,8,9,9ft-h«x«hydro-4H-chlno'li»ini 2,3-Dehydroemetin; 2-(i,2,3,4-Tetrmhyd 1-methyl)-3-äthyl-9,10-methylendioxy-i _tt benzo^ct7chinolizin; 2-(N-Acetyl-1,2,3|4< oxy-isochinolyl-1-methyl)-3-äthy1-9»IO-dIeethoxy-1,4,6,7-tetrahydro- 11 bH-benzo^Jchinoli sin; 2-(Propionyl-1,2,3»4-tetr*hydro-6,7-d irnethoxy-isochinoly1-1-»·thyl)-3-*thyl-9,10-diaethoxy-114,6,7-tetrahydro-i ibH-beneo/VohlnolUini 2-(I-Oerbobeneoxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dieethoxy^-ieQohiJiolyl-i-eethyl )-3-lthyl-

(N-Bensoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6, t-dliMthoxy-ieöoMnolyl-V-·· thyl )· 3-ttthyl-9,10-dieethoxy-i,4,6,7-1

liain; 2-(N-Xthyl-1,2,3,4-tetr»hydro-6,7-di»«tboxy-ieoohinolyl-1-methyl)-3-Äthyl-9,IO-dimethoxy-1,4,6,7-tetrmhydro-HbH-beneo /ptjchifaolizinj 2-(I-Propyl-1 ^^^-tetrahydro-C^-dieethoatyleochinolyl-1-methyl)-3-Äthyl-9,10-die·thoxy-1,4,6,7-tetrahydro-HbH-benzo/o/chinolizinj 2-(i,2,3,4-fetrmhydro-6,7-di«ethoxylsochinolyl-1-methyl )-3-phenyl-9,10-diee thoxy-1,4 »6,7-tetrahydro-11bH-benzo/pi7chinoliain|

2-0,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dime thoxy-isochinolyl-1 -roe thyl )-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-9,1O-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo^J-chJnolizinj 2-(1 ,^^^-Tetrahydro-ö^-dimethoxy-isochinolyl-1-methyl)-3-(1,5-dimethylhexyl)-9,1O-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo^c/chinolizinj 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dirae thoxy-isochinolyl-1 -me thyl )-3-p-chlorphenyl-9»10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo^tf/ chinolizin; 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1-methyl)-3-hexyl-9,10-i»ethyl«n<lioxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-ben7.o^<7chinoliBin; 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-iaochinolyl-1-methyl )-3-ieopropy I₁^P, 10*· dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo

Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin, gegebenenfalls auch zusammen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, eingeeetst werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parerterale^enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milcheucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin uew. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise Ölige · oder waiJri^e Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. FUr die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremcβ, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfietoffen, wie lonaer-▼icrungs-, Stabilisierungs- oder Hetsmltteln oder Salzen sur Beeinflussung des ο sino tischen Drucke« oder mit Puffersubs tan ssen versetzt sind, angewendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten pro Dosiseinheit .etwa 0,01 bis 500 mg, voraugaweise 1 bis 120 mg nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Wirkstoffe.

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Beispiel 1

Die Suspension von 6,45 g (1OmMoI) Perchlorat des 1-(N-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-ieochinolyl-i) -3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diraethoxy-isochinolyl-1)-acetons vom Pp. 161 - 165⁰C in 250 ml Phosphatpufferlösung vom pH 6,7 wird unter Stickstoff mit 1,45 g (2OmMoI) frisch destilliertem Butyraldehyd versetzt, die Mischung 6 Stunden unter Stickstoff geschüttelt, bei Zimmertemperatur und anachlieLend wiederum unter Stickstoff 6 Stunden auf 70⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abjesau^t und mit Wasser gewaschen (5140 g = 8OJ< d. Th· vom Rohcchmelzpunkt 172 - 183°). Durch Umkristallisieren aus Methanol v/erden schließlich 4,82 g (71/» dt Th.) reines 3-Äthyl-2-(N-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-ö^-dimethoxy-iBochlnolyl-1 -ine thyl) -9,10-dime thoxy-6,7-dihydro-ben«o^«7 chinolizinium-perchlorat vom konstanten Pp. 249 - 253⁰C erhalten.

Die Reduktion des quartären Salzes zu einen Gemisch der N-Benzoylverbindung des 2,3-Dehydroenetine und 2,3-Dehydroisoemetins wird in der Weise durchgeführt, daß die Suspension von 3,4 g des Perchlorate in 200 ml Methanol bei Zimmertemperatur in Anteilen mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt und anschließend 30 Minuten am Rückfluß gekocht wird. Dann werden 3 ml Aceton zugegeben, und nach dem Ansäuern mit Essigsäure wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit weniß Wasser verrieben und abgesaugt. Es werden 1,93 g(80# d. Th.) Gemisch der Perchlorate des N-Beneoyl^P^-dehydroemetins und -isoemetins erhalten, das roh bei 159 - 168⁰C schmilzt.

Die Trennung dieses Gemische erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol, wobei zunächst 42?S Perchlorat des N-Benzoyl-2,3-dehydro-i8oemetins vom Pp. 242 -? 243⁰C erhalten wird. Die Mutterlauge ergibt auf Zusatz von Xther £ Perchlorat des N-Benssoy 1-2,3-dehydro-emetine voa Roh-

schmelzpunkt 182 - 186⁰O. Die Verbindungen werden durch unmittelbaren Vergleich (Mischprobe, IR-Spektrum) mit den aus 2i;Mtehydro-emetin bzw. 2,3-Dehydro-fieoeaetin hergestellten der N-Benzoyl-Verbindungen identifleiert.

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Zur Abspaltung des Benzoylrestes kann man einige Stunden mit butanolischem KOH kochen. Da die Verseifung jedoch sehr langsam erfolgt, i3t es zweckmäßig, den Benzoylrest mit Lithiumaluminiumhydrid zum Benzylreat zu reduzieren und diesen durch katalytioche Hydrierung abzuspalten, wobei beide mit praktisch quantitativer Ausbeute verlaufen.

Zur überführung in das N-Benzyl-2,3-dehydroemetin wird die lösung der aus 1,4 g N-Benzoyl-2,3-dehydroemetin-perchlorat in üblicher Weise in Freiheit gesetzten Base in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran but Suspension von 0,8 g j^ithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft und noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerUhrt. Man zersetzt mit Bis und arbeitet in üblicher Weise sum H-Benzyl-2,3-dehydroemetin auf, das in einer Ausbeute von 1,0 g als schwach gelblicher Schaum erhalten wird (91jt d. Th.).

Die Base ist durch ein Pikrat charakterisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Eisessig konstant bei 2OQ - 203⁰C schmilzt.

Zur Abspaltung des Benzylrestes wird aus 0,96 g H-Benssyl-2,3-dehydrocmetin in absolutem Xther mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt, das ohne weitere Reinigung in 30 ml Methanol mit 0,6 g eines talladiumhydroxyd/ Bariumsulfat-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt wird. Nach 3 Stunden kommt die Hydrierung nach Aufnahme von 1,02 Mol Wasserstoff sum Stillstand. Man arbeitet in üblicher Weise

auf und erhält als Rückstand aus dem Methanol das Hydrochlorid des 2,3-Dehydroemetine, dae nach dem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Xther konstant bei 240 - 243⁰C (Sintern ab 238°) schmilst. In anologer '.'eise laßt sich dae N-Benzoyl-2,3-dehydroiBoemetin-perchlorat über das I-Bensyl-2,3-dehydroisoemetin in 2,3-Dehydroieoemetin überführen.

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Das als Ausgangsraaterial benutzte 1-(N-Benzoyi-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-aceton kann wie folgt hergestellt werden:

29,3 g (0,1 Mol) der nach Journal Chemical Society 1962, Seite 2472, 2476 hergestellten J^-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolyl-1)-ß-oxo-buttersäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und durch Zutropfen von 100 ml 1n-Natronlauge unter Eiskühlung und unter Rühren in Lösung gebracht. Anschließend werden gleichzeitig bei einer Innentemperatur von etwa 3°C 16,9 g (0,12 Mol) frisch destilliertes Benzoylchlorid und 65 ml 2n-Natronlauge so zugetropft, daß der pH-Wert der Lösung etwa 8 - 10 beträgt. Nach einstündigem Rühren' bei 5°C ist der Geruch des Benzoylchlorids verschwunden. Beim Ansäuern mit Salzsäure auf pH 2 fällt N-Benzoyl-^-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- isochinoiyTL-1)-ß-oxo-buttersäure aus, die unter weiterer Kühlung abgesaugt, " mit Eiswasser gewaschen und imExsikkator getrocknet 31,7 g (80 °/c d.Th.) ergibt. Durch Verreiben mit wenig kaltem Methanol werden 28,7 g der Säure vom Pp. 114 - 116⁰O erhalten. ·

Die Verbindung zei^t im IR-Spektrum Banden bei 1762, 1709 und 1642 cm"¹ ;λ max 283 mu (£=6800). Sie ist schwer löslich in Petroläth.er und Aether; in niederen Alkoholen, In Aceton und Chloroform ist sie mäßig, in wäßriger Sodalösung oder Natronlauge -leicht löslich. Sie gibt eine tiefrote Eisenchloridreaktion.

Zur Suspension von 11,9 g (0,03 Mol) der vorstehend beschriebenen ß-Ketosäure in 100 ml Wasser wird die Lösung von 7,65 g (0,04 Mol' 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin in 5 ml Methanol zugegeben; in der klaren Lösung wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure oder Essigsäure pH 4,1 - 4,4 eingestellt und die Lösung 24 Stunden bei 25 C im Thermostaten aufbewahrt. Dann wird mit 2n-Salzsäure kongosauer gemacht und fünfmal mit je 80 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschene über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung hinterläßt nach dem Abdampfen bei 35°C im Vakuum einen hellgelben Schaum (15,6 g), der in 60 ml Methanol

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gelöst mit 3,4 ml (0,033 Mol) 60 #iger Perchlorsäure versetzt wird. Es kristallisiert ein Perchlorat, das abgesaugt und mit Methanol gewaschen wird. Ausbeute: 8,93 g vom Pp. 161 - 165⁰C.

Durch quantitatives Benzoylleren mit Benzoylehlorid in Pyridin wird aus diesem Rohprodukt zur Charakterisierung die Dlbeneoylverbindung hergestellt, aus der sich 51 1» der meso-Form und 18jf der racem,-Form dc3 1,3-Bis-(N-benBoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diraethoxy-isochinolyl-1)-acetons isolieren lassen.

Aus der mit Perchlorsäure versetzten Methanollösung kristallisieren nach längerem Stehen weiter« 1,25 g Perohlormt vom Fp. 158 - 162⁰C, das ebenfalls ein Gemisch der beiden abglichen Diastereo isomeren ist. Gesamtausbeute demnach 53 1· d.Th. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird der konstante Vp. 173 -175⁰C erreicht. Wie die praktisch quantitative Bildung der meso-Form des 1,3-Bls-(N-benzoyl-1^,J^-tetrahydro-etT-dimethoxyisochinolyl-i )-acetons bei der Benaoylierung mit Benioylohlorid/Pyridin zeigt, liegt hier das Monoperchlorat der reinen Monobenzoylverbindung des 1 ,'3-Bie-(1,2_f3»4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-aeetons vor.

Die Verbindung aei^t im IR-Spektrum Banden bei 1715 und 1627 cm ;X 285 mn ( « 8500). In Wasser und niederen Alkoholen 1st das Perchlorat schwer, in Aceton etwas besser lOslioh; leicht löslich 1st es in Chloroform' und Methylenchlorid.

Beispiel 2

Die Suspension von 6,75 g (10 alfol) Perchlorat de· 1-(*-0arbobensoxy-1,2_l3,4-tetrahydro-6,7-dieethoxy-ieoohlnol3rl-1)-3-(1»2| 3,4-tetrahydro-6,7-dim«thoxy-ieochinolyl-1)-aoetone, dft· el««*! aus Methanol umkrietallisiert worden war, Xn 250 al Kethamol wird mit 200 ml Phosphatpuffer von pH 6,7, hergestellt durch LiJ β on von 9,0 g sekundären ffatriunphöaphat und 7,0 g prinärte Kallunphosphat in 2 1 Wasser, versetat. Iu der aBtatandenan ΙΛ-•ung werden 3*0 g (42 mMol)

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frisch destillierter Butyraldehyd gegeben. Nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird 6 Stunden auf 7O⁰C erhitzt, wobei eine geringe Menge eines zunächst ausgefallenen Harzes wieder in Lösung geht. Aus der Lösung scheiden sich nach etwa 1 Stunde farblose Kristalle ab, die nach 6 Stunden heiß abfil-. triert werden. Das als Rohprodukt bei 173 - 183°C schmelzende N-Carbobenzoxy-2,3-dehydroemetin (1,70 g = 27,5 $> d.Th.) !schmilzt bereits, nach einmaligem Umkristallisieren aus Dirne thyl- : formamid unter Zusatz von Methanol konstant bei 184 - 186⁰C '" O »38 g). Die Verbindung ist identisch mit einem aus 2,3-Dehydi'oemetin mit Carbobenzoxychlorid in Methylenchlorid unter Zusatz von verdünntem Alkali dargestellten Vergleichspräparat (Mischprobo, IR-Spektrum) vom gleichen Schmelzpunkt. Sie ist in siedendem Aethanol sehr schwer löslich.

Beim Eindampfen der wäßrig-methanolischen Kondensationslösung im Vakuum scheidet sich ein Hara ab, das nach dem Abdekimtieren der Mutterlauge und Waschen mit Wasser warm mit Aethanol angerieben wird. Beiia Stehen kristallisieren 3,50 g (49 "/> d.Th.) einer blaßgelben bei 145 - 150⁰C schmelzenden Substanz aus, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol stäbchenförmige Kristalle vom konstanten Fp. 160 - 162⁰C bildet. Nach der Analyse und dem Absorptionsspektrum liegt das 3-Aetbyl-2-(N-carbobenzoxy-1 ,2,3 ^-tetrahydro-ö^-dimethoxy-isochinolyl-i-met.hy] )-9,10-dimethoxy-6 ,7-d.ihydro-benzo_//üJ7}iinol.ir,iniu;ii-perchlorat vor.

Das Absorptionsspektrum in I-iethtnol zeigt Bonden bei 367 (c = \ 13700) und 285 lyu (£ = 4100) sowie eine Schulter bei 230:nu (£ = 4700).

Die Reduktion dec 3-Aethyi-L-(N-c£.'rbobenzoxy-1 , 2,3,4-tetrc.hydro-6 ^-dimethoxy-isochinolyl-i -mc thyl )-9 ,10-diiuethoxy-6 ,7-dihyd:robenzo/aj^hinoli/iiniurn-perchloratü zu eine:·. Gemisch der CarbobenzoxyVerbindungen von 2, ;)-Dohyd roome tin und r",3-DchyclroiKO-ewetin läßt sich ohne weitoven mit dem fimorphen, har'.ijen quartären Salz durclifüiircn. Zu diesem Zv/eck v.xrlon 5,0 g des harzigen, quartüren Perchlorate in 200 ml Methanol boi 40⁰C gcOönt luitl die Lönung in Anteilen mit i nr;_r;ei;inat Γ , 5 _c, Νί! t^iuwborhyJrid vei-aet:,t und 1 Stunde am !»ückf'Juß erhitzt. Die zunr'.chüt tie fg..-Ib.τ J.öfiur.g ist d.'iiin wesentlich aufgehellt. Zur '/,v.vv.turning dor, überr.chüstiijem

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Natriuinborhydrids wird mit 25 ml Aceton vernetzt und mit 2n-Essigsäure angesäuert. Der bein Eindampfen im Vakuum verblei-, bende Rückstand wird durch Schütteln rn.lt Methylenchlorid und wäßriger Natronlauge in die freie Base übergeführt, die nach dem Abdampfen des Methylenchlorids in Form eines gelblichen Harzes (4,1 g = 67 $ d.Th.) zurückbleibt. Beim Lösen in 40 ml heißem Aethanol kristallisierten 5,2 g ( 52 <■/. d.Th.) eines Genisches der Carbobenzoxyverbindungen von 2,3-Dehydroemetin und 2,3-Dehydroisoemetin, das (nach starkem Sintern bei 150 - 155°) aei 165 G schmilzt. Zur Trennung in die Komponenten werden 2,5g des Gemisches mit 20 ml Aethanol zum Sieden erhitzt, wobei 0,66g des extrem schwer löslichen N-Carbobenzoxy-2,3-dehydroemetins in der Hitze ungelöst bleiben, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von Methe.no 1 konstant bei 184 - 186 C schmilzt (Mischprobe, IH-Spektrum). Aus der alkoholischen Mutterlauge kristallisieren beim Erkalten 1,52 g N-Carboben!7.oxy-2,3-d.e})ydroisoemetin, das nach einmaligem Umkristallisieren aus 15 ml Aethanol bereits konstant bei 157 - 159 C schmilzt. Die Verbindung ist nach Schmelzpunkt, Mischprobe und IR-Spektruci identisch mit einem aus 2,3-DehydroisoeiJietin und Orbobenzoxychlorid dargestellten Vergleichspräparat vom gleichen Schmelzpunkt.

Zur Abspaltung des Carbobenzoxyrestes v/erden 2,7 g N-Cs.rbobnnzoxy-2,3-dehydroemetin vom Fp. 185⁰C in 200 ml Methanol suspendiert und die Suspension mit 1,? g vorreduzierte;<i 10 tigern PaI-ladiumhydroxyd auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 1,1 Mol Wasserstoff ist eine kli.re Lösung entstanden; die Hydrierung kommt zum Stillstand. Nach üblicher Aufarbeitung durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindc.mpfen nach Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure v/ir.i das zurückbleibende Hydrochloric des ?,3-Dehydroemetins in heitern Isopropylp.lkohol gelöst, aus de:n 2,2 g (97 $ d.Th.) Hydrochlorid mu?kristnllisieren,äas nacl"¹ nochmaligem Umkr'istallisieren aus Metlunol unter Zusatz von Aether konstant bei 244 245°C (Sintern ab 24O°C) ochnnlzt und durch !!!sehprobe und IR-Spektruiii mit eineui Verglei chspi'äperat vom 2 ,3-Dehydroeinetin-hydrochlorid identifiziert wird.

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In analoger Weise laßt sich aus der Carbobenzoxyverbindung das Hydrochlorid des 2,3-Dehydroisometins darstellen, das bei 242 - 246⁰C schmilzt (Mischprobe, IK-Spektrum).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Cerbobenzoxy-1,2,3 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-i)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-aceton. wird wie folgt hergestellt:

Su der auf O⁰C abgekühlten Suspension von 34,0 g (0,116 KoI) der in Beispiel 1 angegebenen nach Journal Cheaical Soolety 1962, Seite 2476 hergestellten ^"-(1,2,314-Tetrahydro^6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-ß-oxo-buttereäure werden unter wei terer Kühlung und unter Rühren 116 ml In-Iatronlauge und zu der entstandenen Lösung weiterhin 44 «1 (0,13 Mol) einer 50 jGigen Toluollösung von Carbobenzoxychlorld und gleichzeitig ' 85 ml 2n-Natronlauge so zugetropft, daß der pH-Wert der L8-sung etwa 8-10 beträgt. Es wird noch eine Stunde bei OC gerührt, die Toluolschicht abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit wenig Aether ausgeschüttelt.

Durch Zutropfsn von verdünnter Salzsäure wird aus der wtJrigen Lösung bei etwa - 3⁰C die N-Carbobeneoxyverbindung als sich rasch zusammenballendes farbloses Hars ausgefällt, von dem abdekantiert, und das mit Wasser nachgewaschen wird. Da die rohe N-Carbobenzoxy-ß-ketoeäure sehr unbeständig 1st, und beim Stehen bei Zimmertemperatur nach kurzer Zelt schon COg abspaltet und dabei bereits in 5 Stunden quantitativ In das N-Carbobenaoxy-i-acetonyl-e^-dimethoxy-i,2,3,4-tetrehydroisochinolin vom 7p. 103 - 105⁰C (aus Methanol) übergeht, wird sie sofort anschließend in 250 ml Methanol gelQat, alt einer Lösung von 22,1 g (0,115 Mol) 3»4-Dihydro-6,7-di««thoxy-isochinolin in 50 ml Methanol und 150 ml Wasser versetzt und das pH 6,1 zeigende Gemisch 22 Stunden bei 25⁰C im Thermostaten gehalten. Nach dem Ansäuern der gelblichen Lösung mit 2n-Salzsäure auf pH 2 - 3 wird dreimal mit Methylenchlorid auegeschüttelt, das nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdestillleren im Vakuum 1-(N-Carbobenaoxy-1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-inochinolyl-i)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-diwethoxy-ißochinolyl-i)-acetonhydrochlorid als gelben Schaum (57,0 g) hinterläßt. Aus der wäßrigen Phase kann unverändertes 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-i8Ochinolin zurückgewonr . -erden.

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z,ur Charakterisierung wird die Carbobenzoxyverbindung in das Perchlorat übergeführt, indem 6,0 g des amorphen Hydrochloride in wenig Methanol unter Zusatz von Wasser gelöst und diese Lösung mit der Lösung von 1,4 g Hatriumperchlorat in Wasser versetzt wird. Das ausgefallene harzige Perchlorat wird duroh Abdekantieren und Nachwaschen mit Wasser abgetrennt und unter Erwärmen in Sssigester gelöst, au· dem bei« Stehen Über Hftoht 4,0 g (60 £ d. Th.) Kristalle vom Fp. 140 - 150⁰C, Bei längerem Stehen weitere 1,54 g (23 56 d. Th.) vom etwas höheren Fp. 150 - 158⁰C, herauskommen. Das so gewonnene Perchlorat ist ein Gemisch aue den beiden theoretisch möglichen Diastereoieomeren, in dem allerdings das Derivat der meso-Form dee Bis-(tetrahydro-isochinolyl-1)-aceton· bei weiten Überwiegt, wie die weitere zur Charakterisierung durchgeführte ümset- > zung mit Carbobenzoxychlorld zeigt, die au einer Bis-N-oarbobenzoxyverbindung führt, die beim Anreiben mit Methanol 88,5 5* des bereits konstant bei 170 - 172⁰O schmelzenden Me so-1,3-bi β-(N-carbobenzoxy-6,7-d imethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-i sochinolyl-1)-acetona liefert, das man unmittelbar au· dem Meeo-1,3-bi s-( 6,7-dime thoxy-1,2,3>4~tetraiiydro~lsochinolyl-1)~aceten mit Carbobenzoxychlorid erhält. Das alt Bsslgester angeriebene Perchlorat kann ohne weiteres für die weitere Utaeetiune verwendet werden. ■

Zur Analyse wird noch zweimal aus Methanol, uakristallisiert, wobei der Fp. auf 180 - 185⁰C steigt. - .. '

Zur Charakterisierung ist auch das Pikrolonat geeignet, aus der Base mit der berechneten Menge Plkrolbn»*ttre in Aethanol erhalten wird und nach zweimaligem Umkrlstalli·» eieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von Methanol Wi 190 - 193°C schmilzt, mit steigender Temperatur wieder feet wird und eich bei 217 - 222⁰C unter Aufeohlumen zereetat. Aus der erhaltenen Verbindung kann der Carbobensoxyrest unter Bildung deo am Stickstoff unsubetltuierten quartären Salzes wie foljt abgespalten werden:

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• BAd ÖHIÖINAL·

2,0 g der C.?rbobenzoxyverbindun^ werden in 100 ml Eisessig Buspendiert und die Suspension mit 1,0 £ vorhydriertem 10 jSigem Palladiutnhydroxyd auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die 1,0 Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird und die Hydrierung zum Stilletand kommt. Der durch Abfiltrieren vom Katalysator und Abdampfen des Eisessigs im Vakuua erhaltene harzige Rückstand kristallisiert beim Aufnehmen In MethenoI ■ auf Zusatz einiger Tropfen Perchlorsäure (1,4g * 72 Ji d. Th.) Des so erhaltene 3-Aethyl-2-(6,7-dimethoxyf1,2,3,4-tetrahydroi8ochinolyl-1-methyl)-9ι10-dimethoxy-6,7-dihydro-bend?$<7chinolizinlum-diperchlorat schmilzt bei 185 - 188⁰C (Sintern ab 175⁰C). Das Perchlorat kann aus Eisessig unter Zusatz von Methanol umVri .stall isiert werden und enthält 1 Mol Kristallmethanol .

Die gleiche Verbindung ist von M. Gerecke und A. Brossi (Helvetica Chimica Acta, Band 47, Seite 1117 (1964)) durch Dehydrierung von 2,3-Dehydroemetin und 2,3-Dehydro-isOm·- tin erhalten und eus Methanol/Aether uakristallleiert worden. Die Autoren geben für das eo gewonnene Präparat von raceaiachem 1,2,3i4_f5,11b-Trisdehydroeaetiniue-diperohlorat den Schmelzpunkt 162 - 163⁰C und einen Gehalt ron 1/2 KoI Kristallwasser an. Sie beschreiben welter die Reduktion alt Katriuaborhydrid zu einem Gemisch von 2,3-Dehydroemetln und -isoemetin, dessen Trennung über die Oxalate von A« Brοesi, M. Baumann, Ii.H. Chopard-dit-Jean, J. WUrach, F. Schneider und O. Schnider nach Helvetica Chimioa Acta, Band 42, Seite 772 (1959) durchgeführt worden ist.

Beispiel 3

a) Die Suspension von 6,30 g (10,2 mKol) des Perchlorats der beiden diastereoisomeren Formen des 1-(N-Benzoyl-1,2,3*4-tetrahydro-

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6,7~ine thy 1 end j o;<y- i soch inoly 1-1)-3- (1,2,3 , 4- te trahydro-6,7-methyHeridioxy-isochinoiyl-i )-acetonn, dars aus Kisessig mit lthcr gefüllt worden ist, vom Fp. 176 - 182⁰C in 300 ml Methanol wird mit 300 ml Phoophatpuffer vom pH 6,7 und anschließend mit 3»7 g (51 mMol) frisch destilliertem Butyraldehyd versetzt, die Suspension 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschlies |aend 6 Stunden auf 70 C erhitzt, wobei nach einer halben Stunüe eine klare, gelbe Lösung entstanden ist. Dan Methanol wird im Vakuum abdeuti.ll iert; dabei scheiden sich aus der wäßrigen Lösung G,50 g eines gelben, amorphen Perchlorate (98?» d. Th. ber. auf das Pyridiniumsalz) aus, das ein'Gemisch der verschiedenen möglichen Reaktionsprodukte darstellt.

Das 2-(li-3eiZoyl-1 ^,^lA
nolyl-1-methyl)-3-äthyl-9|10-mc^>thylen(iioxy-6,7-clihydro- benzo /k7chinolizinium-perchlorat löiit sich auy dem Gemisch in der Weise rein darstellen, dali 1,0 g dieeea Rohprodukts aus 5 ml Aceton uml.ristallisiert werden. Man erhält 0,50 g Kristalle vom Pp. 24i: - 255⁰C, die nach nochmoligoni Umkristallisieren aus 50 ml Aceton unter Einengen der heißen Lösung konstant bei 25S- - .-56⁰C schmelzen.

Das Absorptionsspektrum in Methanol zeigt Banden bei 365 - 370 (£= 14OOO) und 285 im (£= 4OOO) sowie eine Schulter bei 230 (£ = 5000).

Die Reduktion zum 2-(N-Benzoyl-1 ^,i^- dioxy-ioüchlnolyl-1-methyl)-3-äthyl-9,10-methylendioxy-1,4,6,7-tetT-ahydro-11bH-benzo£d}chinolizin wird am einfachsten mit dem rohen Perchlorat in der Veioe durchgeführt, daß die Lösung von 5,10 g des Perchlorats in 100 ml Methanol und 50 ml Dioxan in Anteilen mit 3|2L> «j Na^riumborhydrid vernetzt und die dabei wesentlich heller gewordene Lösung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wird, !!an versetzt d.-inn mit 30 ml Aceton, säuert mit 2n-EssigsHure an und d-'T?pft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Alkali und Hethyl tnchlorid ge.'jcl Uttelt, das n^ch dem Trocknen und Verdampfen 4,70 g der rohen Bace (100;S d. Th.) als gelblichen 'ichaurv. hi ntci*l^:>!Jt.

909819/125A - :4 -

BAD ÜRiülNAL

4,70 g der rohen Baoe werden in Aceton mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das abgesaugt, mit Aether gewaschen und rij.it Isopropylalkohol angerieben 3,21 g Kristalle ergibt (64 '}'■ d. Th.), die nach einmaligem Umkristallisieren aus Aethanol unter Zusatz von Aether noch unscharf aber konstant bei 210 - 215°C (Sintern ab 190°) schmilzt.

b) jWerden unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen 2,0 g des am Ende dieses Beispiels unter c) beschriebenen Perchlorate vom Fp. 223 - 226 C mit Butyraldehyd kondensiert, so werden nach dem Anreiben des Rohprodukts mit Aceton 1,03 g. (49 ?'■ d. Th.) des Pyridiniumsalzes vom Pp. 255 - 256⁰C erhalten. Aus der Ilutterlauge wird durch Einengen im Vakuum, Versetzen mit verdünntem Alkali und Methylencblorid die freie Ease gewonnen, die in Aceton mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird, das mit Isopropylalkohol angerieben kristallisiert (0,2 g vom Pp. 206 - 215°C;Sintern ab 195⁰C). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Aether schmilE-t das Hydrochlorid konstant bei 210-215°C (Sintern ab 203⁰C).

Die Abspaltung des. Benwoylrestes erfolgt beim Kochen mit butanolischem KOH mir langsem. Ilan führt daher zweckmäßig den Bensoylrest durch Reduktion mit Lithiiimaluminiumhydrid in den Bens3^rlrest über und spaltet diesen durch katalytisehe Hydrierung ab.

Zu diesem Zweck wird aus 5,0 g des vorstehend beschriebesien Hydrochloride vorn Pp. 210 - 215°C, das noch ein Gemisch der beiden Diastereoisoseren darstellt, in üblicher V/eise die amorphe freie Base hex'gestellt. Deren Lösung in 30 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zur Suspension von 3,25 g Lithium— aluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur unter Rühren zugetropft; anschließend wird 5 Stunder, ara Rückfluß gekocht.

909819/1254 Bad om_INAL

Man zersetzt unter Eiskühlung das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Alkohol, setzt Eiswasser und Aether zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wäßrige Schicht noch dreimal mit Methylenchlorid aus. Nach dem Trocknen und Abdestillieren der vereinigten Extrakte bleiben 3»05 g der N-Benzyl-verbindung in Form eines farblosen Schaumes zurück.

Aus dieser Rohbase läßt sich eines der etereoisomeren Hydrierungsprodukte leicht als Hydrobromid abtrennen, wenn aan die Lösung der Rohbase in Aceton mit 48 j£iger Bromwasserstoff säure ansäuert, das Hydrobromid duroh Zuaats von Aethlr autfällt und das amorphe Salz heiß mit wenig Ieopropylelkohol anreibt, wobei es kristallisiert (3,70 g « 93 £ d. Th. vom Rohsohmelspunkt 210 - 220⁰C, Sintern ab 194⁰C). Bereits nach einmaligem ä Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von Methanol schmilzt da.s in zu Büscheln vereinigten Stäbchen kristallisierende Hydrobromid bei 213 - 216⁰C konstant (2,70 g).

Zur Abspaltung des Benzylrestes werden 1,5 f des Hydrobromids vom Tp. 213 - 216⁰C in .100 ml Methanol alt 1 g vorreduzierten 10 #igem Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die Hydrierung neon Aufnahme von 0,99 Mol Wasserstoff sum Stillstand kommt. Aus der v·« latalysetor abhydrierten Lösung wird beim Eindampfen da· Hydrobroaid des 2-(6,7-Methylendioxy-1,2,3i4-tetrahydro-lsodhiBolyI»1-Bethyl)-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9, IO-methyleejdioxy-11bH-beneo/|^7-chinolizlns als farbloser Schaum erhalten. Zur Charakteri- < eierung wird über d4e in Üblicher Wels· erhalt·»· Bat· das Ferchlorat hergestellt, das in praktisch quantitativer Auebeute erhalten wird und nach einmaligem Umkristallisieren aus viel Methanol unter Zusatz von etwas Aether konstant bsi 255 - 257⁰C unter Zersetzung schmilzt.

c) Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(N-Benzoyl-1,2,3»4-tetrahydro-6,7-inethylendioxy-isochinolyl-1)-3-(1»2,3,4-tetrahydro-6,7-methylen-dioxy-i8Ochinolyl-1)-aeeton kann wie folgt hergestellt werden:

909819/1254

BAD ORIGINAL

Die Lösung von 29»2 g (0,20 Mol) Acetond!carbonsäure in 130 ml Wasser wird unter Eiskühlung zu einer Lösung vpn 35,0 g (0,20 Mol) von 6,7-Methylendioxy-3,4-dihydro-isochinolin in 120 ml Methanol gegeben. Die klare Lö3urg entwickelt bei 15°C lebhaft COp und die Kristalliaation der gesuchten J^-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methylen-dioxy-isochinolyl-i)-ß-oxo-buttersäure beginnt bereits nach 10 Minuten. Nach 2stUndigem Stehen bei 15°C können 30,3 g (55 $ d. Th.) der bei 100 - 110⁰C unter COg-Entwicklung schmelzenden ß-Ketosäure abgesaugt werden, die eine Eisenchlorid-Reaktion gibt.

Aus der Mutterlauge sind nach 48stündigem Stehen bei Zimmertemperatur 10,7 g (13 r> d. Th.) Bis-e^-methylendioxy-i^^, 4-tetrahydro-isochinolyl-1)-aceton von Rohschmelzpunkt 127 132⁰C auskristallisiert. Die in Alkall unlösliche, keine Sisenchloridreaktion gebende Verbindung wurde zur Indentifizierung in das Hydro"bromid übergeführt.

Zur Darstellung der IT-Benzoylverbindung wird die Suspension von 30,0 g der rohen ß-Ketosäure in 300 ml Wasser bei O⁰C allmählich mit 60 ml 2n-Natronlauge versetzt, die Lösung von wenig ungelösten Anteilen filtriert und nach Zusatz von 200 al Methylenchlorid unter Kühlung auf 8 - 10⁰C gleichzeitig tropfenweise mit Benzoylchlorid (15$5 g) und 2n-ffatronlauge unter starkem Rühren so versetzt, daß das pH etwa bei 8-10 liegt. Haoh einstündigem Rühren bei 0 - 5⁰C wird mit 2n-Salasäure unter Kühlung stark angesäuert und die wäßrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Als Rückstand aus der Methylenchloridlösung verbleiben nach dem Trocknen und Abdampfen im Vakuum bei etwa 2O⁰C 38,0 g (92 # d. Th.) der gesuchten H-Benzoyl-ß-ketosäure als gelblicher Schaum, der als Rohprodukt weiterkondensiert wird.

Zu diesem Zweck werden die Lösungen von 36,Og (0,094 Mol) der rohen N-Benzoyl-ß-ketdsäure in 300 ml Methanol und von 16,4 g (0,094 Mol) G^-Methylendioxy-^^-dihydro-isochinolin in 100 ml Methanol und 100 ml Wasser vereinigt und die pH 5 zeigende Mischung 21 Stunden bei 25°C aufbewahrt. Anschließend wird mit 200 ml V/asser verdünnt, mit 2n-Salzsc.ure kongosauer gemacht und erschöpfend mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge hinterlassen 51,0 g (100 "/■> d. Th.)

90*810/1254 ^BAD originär ₂₇ _

Hydrochlorid der Diastereoisoineren des 1-(H-Benzoyl-1 ,?,3>4-tetrahydro-6,7-methylcndio;<.y-isochinolyl-1 )-3-(i, ?, 3,4-tetrahydro-6,7-!~ethylendioxy-isochinolyl~1 )-acetone als gelbliches Harz. Aus der wäßrigen Lösung können durch Alkalischmachen und Ausäthern 4,9 g unverändertes 6,7-Hethylendioxy-3,4-dihydroisochinolin zurückerhalten werden.

I Zur Darstellung des kristallisierten Perchlorate v/ird die ^!Lösung von 51,0 g des harzigen Hydrochloride in 70 ml Methanol mit der Lösung von 15,0 g kristallisierter;) llatriumper- ^! chlorat in wenig Wasser versetzt und durch Zugabe von viel V/aaser das Perchlorat als Harz ausgefällt. Nach dem Abde- , kantieren der Mutterlauge v/ird mehrmals durch Dekantieren i mit frischem l'asser nachgewaschen und äe.s immer noch harzige Salz heiß in 300 v.u. Methanol auf gen ordnen. Das Perchlorat kristallisiert rasch aus (41,3 g - 73 fi d. TIi.). 2s ist ein Gemisch aus den beiden möglichen Diastereoisomeren; es wurde noch einmal in 140 ml Disessig heiß gelöst und l.-r.cb den Abkühlen mit 200 !«I Aether gefällt; Ausbeute : 33,5 g vorn Fp. 176 - 182°C.

Zur Hei nrt ar ν- teilung der Diastereoirsoncrcj: v/crden 15,0 g dieses Präpax'ats 1 Stunde uit 150 u.l Eisessig unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei die eine ITomponerie offenbar in eine schwer lösliche Kodifikation übergeht, und die ungelösten Kristalle heiß abgesaugt werden: Ausbeute Γ,17 g vom Fp. 230 - 233°C (55 £ der eingesetzten !"enge). Beim Umkristallisieren aus 10 ial Dimethylformamid unter Zusatz von 150 ml Methanol werden 7,51 g Honoperchlorat des 1-(⁷:-Benzoyl-1,2,3,4-tetrp.hyuro-6,7-raet]iylerjdioxj^r-isochii-iolyl-1 )-3-(i , 2,3,4-tetrf.lv/dro-6,7-mothvlendioxy-i so el· in öl 7I-I)-a.ee tons vom konstanten Fp. 223 - 226⁰C erhalten.

Aus dem Sir-oüsig, in äe.n d..i; l'o ·οχ trchlorat aes einen Diastereoiromeroi-, Ccz- pich v.abriichelrl .i el von der ri!ceir..-Tror:v. deo entspreebendoi: Bi r;-(tctr;:V:;-i.ro- j soc] i^v:ol., 1-1 )-ncetons i?bloit t, Siunn.chr»t r.it Jeia Fp. ?33°C ungelöfit bleibt, kri^tallif;i.er-e <- bei :. Λν«'^;Πι] er. 3,7 Z eine« zveitcn Perc-ilorats (25 ,' Ciov e.ir:go^ei;-:fcc]' "^rgc) vor; rio'irelv.elrcpunkl 18^ - 1P7°C, der 2I---C¹· dc.-i Ur.'crir:ti 11 irioren aus 3 ^-T Diuctlrr] i'oi-ifvri.id unter Zu.-.;.·· Ii-, von 300 ml Melh&· öl au f den konst-Pt^n Vert 19Γ: - 200°_c

r>uigi (r,i":,). 909819/1254

BAD ORIGINAL ^c "

*?■ ■ - 28 - '

Beim Eindampfen des zur Trennung benutzten Eisessigs zur Trockene und Verreiben des Rückstands mit Methanol werden v/eitere 1,82 g (12 fo) kristallisiertes Perchlorat erhalten₉ das ein Gemisch der vorstehend beschriebenen Diastereoisomeren darstellt.
'.../.<· ■ - ·

Beispiel 4

2,50 g dea aus Essigester gewonnenen P-.rchlorats der Äusgangsverbindung des Beispiels 2 (Fp. 140 - 15O°C) werden in 85 ml Methanol suspendiert, die Suspension mit 85 ml einer aus SaIzsäure/Katriumcitrat hergestellten Pufferlösung vom pH 3,0 bzw. vom pH 4)0 und mit 2,50 g Butyraldehyd versetzt und wie im Beispiel 2 6 Stunden auf 70⁰C erhitzt.. Man dampft hieraxif im P Vakuum das Methanol ab, dekantiert von dem als Harz ausgeschiedenen Perchlorat und verreibt dieses mit Aethanol, wobei im Versuch bei pH 3 48 fi, im Versuch bei pH 4 46 J* d. Th. des blaßgelben Pyridi::>iumsalzes vom Rohschmelzpunkt 145 - 150 C ungelöst bleiben. Die alkoholische Kutterlauge gibt beim Eindampfen, Alkalischmachen und Ausschütteln mit Methylenchlorid das F-Carbobenzoxy-2,3-dehydroemetin in einer Ausbeute von 5 bzw. 20 )'o jeweils vom Rohschmelzpunkt 174 - 180 C, der nach dem Umkristallisieren auf 184 - 186 C steigt,

Beispiel 5 · .

Die Suspension von 3»0 g des bei 140 - .150⁰C schmelzenden Per- ' I* chlorats der Ausgsngsverbindung des Beispiels 2 wird in 100 ml Methanol mit 100 ml Phosphatpufferlösung Vom'pH 8,1, in zwei weiteren Versuchen :/;it 100 ml Borat/Natronläuge-Fuffer vom pH 9,6 bzw. 11,5 versetzt und wie in Beispiel 2 weiterbehandelt. Es kristallisieren aus der Lösung analog wie in Beispiel 2 bereits während der Reaktion bei pH 8,1 11?i, bei pH 9*6 9 ·ΐ F- : Carbobenzo:cy~2,3-dehydroemetin vom Pp. 177 - 183°C aus, die abgesaugt werden. Bei der Aufarbeitung der Reaktionslösung v/ie in Beispiel 2 werden 48 buw. 26 bsw. 40 γί des Pyridiriumsalsea vom Rohschiüelapunkt 145 - 150⁰C erhalten. Aus der alkoholischen Mutterlauge, aus der dieses Salz beim Anreiben auaVristallisiert, können, wie in Beispiel 4 bei dem Versuch bei_v]pH, 11,5 noch weitere 9 ?* N-Carbobensovy-2,3-dehydiOe:oetin isoliert werden. " 9 öTO 97 12 5 4. /

BAD OnsMirtML. 00 _

Beispiel 6 · ' .

2,1 g der aus dem Perchlorat des Ausgangsproduktes von Beispiel 2 (Pp. HO - 15O⁰C) in Freiheit gesetzten harzigen Rohjbase werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 2,0 g "Butyraldehyd versetzt. Hierauf wird die Lösung 1 1/2 Stunden "bei- Zimmertemperatur aufbewahrt und schließlich 6 Stunden im Wasserbad auf 70⁰C erwärmt. Man dampft anschließend nach Zusatz von wenig Wasser das Methanol im Vakuum ab und versetzt den harzigen Rückstand mit 20 ?'iger Perchlorsäure. Das abgesaugte Perchlorat wird mit Aethanol angerieben, wobei 0,91 g (35 i> d. Th.) des Pyridiniumsalzes vom Rohschmelzpunkt 140 - 150 C ungelöst bleiben. Aus der Mutterlauge wird über die freie Base N-Carbobenzoxy-2,3-debydroemetin vom Pp. 176 - 182⁰C (0,2 g = 9 i" d. Th.) gewonnen. _r . J

Beispiel 7 - — .

Die Suspension von 25,0 g Perchlorat der Ausgangsverbindung ■ des Beispiels 2 vom Fp. 140 - 15O⁰C in 800 ml Methanol und 800 ml' Phosphatpuffer vom pH 6,7 wird mit 16,0 g frisch destilliertem Isovaleraldehyd nach 1 1/2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur 6 Stunden auf 70⁰C erhitzt. Schon nach 15 Minuten wird unter ; gelblich-grüner Verfärbung eine klare Lösung erhalten. An- I schließend wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, und das i aus dem Wasser ausgefallene gelbe Perchlorat in Methylenchlo- ' rid aufgenommen j das nach dem Abdestillieren 22,0 g (82 i> d. Th.) eine« gelben Schaumes hinterläßt. 20,0 g dieses Rückstan- j | des werden heifl in 300 ml Aethanol gelöst, aus dem 11,6 g ' j (47,5 i» d. Th.) des 2-(N-Carbobenzoxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1-methyl)-3-isopropyl-6,7-dihydro—9j10-dimethoxy~benzo/ö£j chinolizinium-perchlorats vom bereits konstanten Pp. 185 - 187⁰C auskristallisieren.

Zur Reduktion werden 20,0 g des amorphen Perchlorate in 300 ml Methanol in Anteilen mit 5_}3 g Watriumborhydrid versetzt, wobei die anfänglich gelbe lösung nahezu farblos wird, und 1 stunde Bin Rückfluß gekocht, Fech dem Aufarbeiten auf die freie Base v/io in Beispiel 2 warden 17,4 g (100 fi d. Th.) amorphes Jiedulitüorisprodukt erhalten, das in 100 ^l Aethanol gelöst wird. Aus dem Aethnnol , .

S098ie/US4 -30-

BAD ÜHIGSNAL

Γ ". " ·' Τ47ΟΟ91

kristallisieren in einer Stunde 9,0 g (52 i» d. Th.) farblose Kristalle des einen stereoisomeren Racemats des 2-(üT-Carbobenzoxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1-methyl)-3- ;';- . isopropyl-9,10-dimethoxy-1 ,4? 6 ",7-tetrahydro-1 ibH-benzo/ä^chino- j • lizins vom Rohschmelzpunkt 163 - 166⁰C, der durch Umkristalli- ' sieren aus Aethanol auf den konstanten Wert 174 - 176⁰C steigt.

!Aus der alkoholischen Mutterlauge der rohen Base kristallisieren jbeim Stehen über Facht und nach dem Einengen im Vakuum insgesamt 1»89 g (10,9 i° d. Th.) des zweiten stereoisomeren Racemats des 2-(N-Carbobenzoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1-methyl)-3-isopropyl-9,10-dimethoxy-i,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo / vom Rohschmelzpunkt 173 - 178⁰C, der durch Umkristallisieren aus Alkohol auf den .konstanten Wert 180 - 182 C steigt.

Die beiden stereoisomeren«Basen,geben miteinander eine starke Schmelzpunktserniedrigung auf 162 - 167°C.

Durch katalytische Hydrierung entsprechend dem Beispiel 2 wird jeweils das entsprechende 1,4,6,7-Tetrahydro-1 nolizin erhalten. Hierbei wird analog wie im Beispiel 2 durch Schütteln einer lösung von 3,0 g der Base vom F. 174 - 176⁰C in 100 ml Methanol mit 1 g Palladiumhydroxyd' auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff, wobei in 1 Stunde 1,0 Mol Wasserstoff aufgenommen v/erden, der Carbobenzoxyrest abgespalten. Das in üblicher Weise dargestellte Hydrochlorid des 2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinc-lyl-i -methyl) -3-isopropyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo a chinolizins (Stereoisomeres I) schmilzt nach dem Anreiben mit Isopro pylalkohol und Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Aether bei 264 - 266⁰C. Das analog dargestellte Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Eisessig und denn aus Aethanol unter Zusatz von Aether bei 248 - 250⁰C, v/obei die Höhe des Schmelzpunktes wie bei allen Salzen dieser Verbindungsklasse stark von der Geschwindigkeit des Erhitzens abhängt.

909819/125 4

BAD ORIGINAL

Die Abhydrierung des Carbobensoxyrestes aus der stereoisomeren Base von P. 180 - 182⁰C erfolgt in derselben Weise wie bei dem ersten Isomeren. Das Hydrobromid des Stereoisomeren II schmilzt nc.ch dem Umkristallisieren aus Eisessig und dann aus Aethanol unter Zusatz von Aether konstant bei 205 - 210⁰G (Meniskus-Bildung bei 237°C).

Beispiel 8 ·

Die Suspension von 6,0 g Perchlorat der Ausgangsverisindung des Beispiels 2 vom Fp. HO - ISO⁰C in 200 ml Methanol und 200 ml Phosphatpuffer vom pH G₁? wird mit 5₉30 g frisch destilliertem Phenylacetaldphjd versetzt, wobei sich die suspendierten KrI-stalle rosch in ein bräunliches Harz verwandeln und die zunächst noch trübe Lösung' xi-.iCh 1-ständigem Stehen lci Zimmertemperatur (25°C) klar wird. Nach insgesamt ISstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird dekantiert, das harzige Perchlorat mit Wasser und Aether ^.ewascheh und unter Zusatz einiger Tropfen verdünnter Perchlorsäure heiß in ^ethanol gelöst. Beim Stehen kristallisieren 3,40 g (51 ρ d. Th.) intensiv gelb gefärbtes 2-(H-Garbobensoxy-1 , 2,3, A-tetrahydro^^-dimethoxy-'-Isochinolyl-.i-methyl) -3-phenyl-6, 7-dihydro-9,10-diPiethoxy-beRZo^f chinolizinium-perchlor^t vom Rohschmelzpunkt 168 - 175⁰C (Sintern ab 155⁰C). Ein weiterer Anteil (0,90 g = 13»6 5ί d.Th.) dieses Perchlorate wird aus der ursprunglichen I'asser/Methanol-Löeung durch Abdampfen des Methanols im Vakuum in analoger Weise gewonnenj Fp. 175 182°C. Das IR-Spektrum der beiden Kristallisate ist identiöchi der Mischschmelzpunkt gibt keine Depression. Durch Umkristallisierenoua-Alkohol v/ird der konstante Fp. 180 - 182⁰C erreicht.

Zur Reduktion-werden 3,50 0 des zunächst ausgeschiedenen bräunlichen Harzes in TOO ml Methanol mit 1,0 g Hatriumborhydrld in Anteilen versetst und anschließend eine Stunde am Rückfluß erhitzt. N:-rch der wie im Beispiel 7 durchgeführten Aufarbeitung auf die freie Base werden 3,0 ü Gemisch der beiden möglichen atereoisoneren Race'nate des 2-(N-Carbobenzo>:y-1,2,3_f4-tetrahydro-6,7-dt-

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methoxy-i üochinolyl-1-me thyl) -3-ph.enyl-g, 1 Ό-d j methoxy-1 ,4,6,7-tetrahydro-1ibH-benzo^aJ-chinolizins erhalten. Das in Alkohol schwer lösliche Isomere schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren axis Alkohol konstant bei 155 - 157°G.

Zweckmäßig trennt mm das Gemisch der Stereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation des Perchlorate. Fach mehrfachem Umkristallisieren aus Aceton erhält man eines der isomeren Perchlorate, das nach nochmaligem Umkristallisieren aus Aethanol bei 178 - 185°C schmilzt. Die daraus in Freiheit gesetzte Base gibt ein Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz ■
(Stereoisomercs'I).

kohol unter Zusatz von Aether konstant bei 224 - 227 C schmilzt

In der Acetonmutterlsuge befindet sich das Perchlorate des Stereoisomeren II, da.s sich aus Aceton nicht Umkristallisieren läßt. Es wird durch Umkristallisieren aus Methanol mit dem F. 175 181⁰C rein erhalten. Die daraus in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 154 - 156 0; das daraus in üblicher V/eise n:it ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Aether konstant bei 174 - 180⁰C (Stereoisomeres II). Die Abspaltung des C;-rbobenzoxyrestes erfolgt wie in Beispiel 2 durch Schütteln der Hydrochloride vom F. 224 - 227°C bzw. 175 181⁰C in Methanol mit Palladiumhydroxyd auf Bariunisulfat unter V/asserstoff bei Zimmertemperatur. Es wird in 2 1/2 bzw. 6 Stunden die 0,95 bzw. 0,98 KoI entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung kam zum Stillstund. Aus dem Hydrochloric! vom F. 224 - 227⁰C wird nach der üblichen Aufarbeitung des Hydrochlorid des 2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro~isochinolyl-1~methyl)-3-phenyl-9,10-di methoxy-1 ,4- ,6 ,7-tetrahydro~11bH-benzo/_a_/chi noli-zins erhr.lten, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Aether konstant bei 270 - 273°C schmilzt. Die in üblicher V/eise daraus gewonnene freie Base schmilzt nach den Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von etwas Y/asser bei 162 - 165°C (Stereoisoiaeres I).

Das in analoger Weise aus'dem Hyrlrochlorid vom F. 175 - 181⁰C gewonnene stereoi Komei'e Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Aether konstant bei 212 215°C. Die daraus gewonnene froie Baye sch.'ailzt nach dem Uinkristal-

en a.us Methanol unter Zusatz von V.'assor (5:3) Vonst-nt ? - 134⁰C (Stereoi son'-res II). 9 Q 9 8 1 9 / 1 2 5 A

BAD

H70091

Beispiel 9

Die Lfjoung von 50,0 g des nach Beispiel 2 dargestellten mit Essigester angeriebenen Perchlorate des 1-(2-Carbobenzoxy-6,7-dlmfithoxy-1,2,314-tetrahydro-isochinolyl-1 )~3-£dimethoxy-1»2,3f4-tetrahydro-isochinolyl-1)-acetons vom Pp. 140 - 150⁰C in 200 ml Dimethyl-formamid wird mit 17_t8 g frisch destilliertem Phenylacetaldehyd versetzt und das Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, wobei es sich orangerot färbt. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende harzige Rückstand wird in heißem Methanol gelöst, aus dem 28,7jK des 6,7-

in zitronengelben

Kristallen vom Rohschmelzpunkt 173 - 183⁰C herauskommen. Es ist identisch mit dem nach Beispiel 8 zunächst erhaltenen quartären Perehlorat vom Rohschnielzpurtkt 168 - 175°C. Durch Eindampfen der Kethanolmutterlauge wird ein rotbraunes, harziges Perchlorat erhalten.

Die Reduktion wird für das quartäre Salz und daß hamige Perchlorat c.ns der Ilutterlauge getrennt durchgeführt. 24»5 g des kristallisierten Ferchlorats vom F. 173 - it8°C werden in einem Gemisch von 250 ml Methanol und 200 al Dioxan alt 6,2 g Natritiaborhydrid Versetzt und die Mischung 2 Stunden am HUokflui erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 über die. freie Base, deren in Aceton mit ätherlecher HCl dargestelltes Hydrochlorid nach dem Anreiben mit warmem !ethanol und nach dem Urakriotalliaieren aus A*thanol unter Zusatz von. Aether 8,4 g reines in stäbchen kristallisierend*» Hydrochlorid des Stereoisomeren I vom F. 224 - 227°C liefert. Aus der alkoholischen Kutterlauge wird ein uemlsch dieses Hydrochloride mit dem in sechseckigen Blättchen kristallisierenden Hydrochlorid de» Stereoisomeren II erhalten, das z. B. über die Perchlorate aufgetrennt werden kann·

Das bei der Kondensation erhaltene, in Methanol leicht löslich harzige PerchLorat wird wie in Beispiel 2 in Methanol (30 g in 2CO ial Methanol) mit 7,5 g NaBH. versetzt und die lösung 2 Stunden oh Itückfluß erhitzt. Die du*-cn die übliche Aufarbeitung Beispiel 2 in praktisch quantitativer Ausbeute erhaltene

amorphe . BAD ORIGINAL

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Base bestellt, da ihr größter Teil durch Disproportionierung eines Primärprodukts entstand, das nach Beispiel 2 zum größten Teil in der Konfiguration der Mesoform des Bis-(tetrahydroisochinol., 1-1 )~ace tons vorliegt-, im wesentlichen aus dein Stereoisomeren II, das durch Ueberführung in das Hydroehlorid und zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol unter Zusatz ^; von Aether rein mit dem F. 174 -180⁰C dargestellt werden kann. D'ie Ausbeute an reinem Hydrochlorid beträgt 11,0 g.

Die Abspaltung des Carbobenzoxyi'estes erfolgt wie in Beispiel 7. Beispiel 10

1-(2-Carbobenzoxy-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-aceton wird W mit Phenylacetaldehyd unter Verwendung von Dirnethylsulfoxyd als Lösungsmittel und im übrigen unter den in Beispiel 9 angegebenen Bedingungen kondensiert. Die Aufarbeitung erfolgt durch Eindampfen im Vakuum. Der harzige Rückstand liefert beim Anreiben mit Methanol 46 °/> d.Th. des zitronengelben quartär en Salzes, das , in diesem Falle als Rohprodukt noch et as höher, bei 178 - 187°C schmilzt. Seine Charakterisierung erfolgt auch durch das Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloroform/Methanol 9:1)> in dem das quartäre Salz den Rf-Wert 0,30 zeigt, während die Anwesenheit geringer Mengen der 2,3-Dehydro-Verbindimgen sich durch einen Fleck vom Rf-Wert 0,66 zu erkennen gibt. Die v/eitere Vex-arbeitung durch Reduktion und Abspaltung des Carbobenzoxyrestes erfolgt

twie in Beispiel 9. '

Beispiel 11

Die Lösung von 33>0 g des nach Beispiel 2 dargestellten, i:iit Essigester angeriebenen Perchlorate des 1-(2-Carbobenzoxy-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolvl-i)-acetons vom P. 140 - 150⁰C in 130 ml Dimethylformamid wird mit 12,7 g 3,4-Dir.iethoxy-phenyl-

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acetaldehyd 17 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Der beim Verdampfen der orangeroten Lösung im Vakuum zurückbleibende teils harzig, teils bereits kristalline Rückstand wird mit 150 ml Aceton warm verrieben. Beim Stehen kristallisieren 23,0 g eines hellgelben Perchlorate aus, das offenbar nuoh ein Gemisch ist und bei 160 - 17O⁰C (Meniskus-Bildung bei 178⁰C) achmilsst. Die Acetorunutterlauge hinterläßt beim Verdampfen ein Harz. Die wie in Beispiel 10 durchgeführte Dunnschiehtohrcuatographie zeigt bei beiden Fraktionen einen Fleck *oa Rf-Wert 0,03 für das quartäre Salz und einen weiteren für die 2,5-Dehydro-Verbindungen charakteristischen Fleck vom Rf-Wert 0,87, wobei die Kristalle im wesentlichen aus dem quartären Salz, das Harz im wesentlichen aus dem durch Disproportionierung entstandenen Reduktionsprodukt bestehen.

Das quartare Perchlorat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Eisessig unter Zusatz von Aether konstant bei 172 - 174⁰C.

Die Reduktion mit Natrlumbo^hydrid wird Bdt dem kristallisierten Salz wie in Beispiel 9 durchgeführt. Sie liefert'eine Rohbase, die durch Anreiben mit Aether 96 Jt d. Th. einee kristallisierten Gemisches der beiden möglichen diastereoisomeren Reduktion·· produkte ergibt, das bei 128 - 142°C schallet.

Die wiederum wie in Beispiel 9 durchgeführte Reduktion dee harzigen Perchlora-.s liefert 91 Ji d. Th. einer amorphen Rohbase, die beim Stehen unter Aether kri3tallie.iert. Durch Umkristallisieren aus Aethanol wird schließlich der konstante F. 130 - 132⁰C erreicht.

Die Abhydrierung des Carbobeneoxyreetee erfolgt wie in Beispiel 7, wobei jedoch als Lösungsmittel Aethanol verwendet und die Hydrierung bei 45°C durchgeführt wird. Die Übliche Aufarbeitung ergibt S6 jC d. Th. des Hydrochloride dee 2-(6,7-DiKetho\^ry-1,2,3,4-tetrahydro~laochinolyl-1-siethyl) -3-(3_t4-dimethoxy-phenyl)-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-censo£/?chinolizina, das nach dem Umkristallisieren aus

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Methanol unter Zusatz von Aether konstant bei 260 - 263°C schmilzt.

Der als Ausgangsmaterial benötigte 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd wird aus Eu£,enolmethyläther analog der Verschrift für "3ie Darstellung des 3-Benzyloxy-4-methoxy-pbenylacetaldehyds erhalten (Liebigs Annalen der Chemie, Band 544, Seite 30 (194O)).

!Beispiel 12

Die Lösung von 6,8 g des nach Beispiel 2 dargestellter}, mit Essigester angeriebenen Perchlorate des 1-(2-Carbobenzoxy-6,7-dirnetnoxy-1,?,3,4-tetrahydro-isochinolyl-1)-3-(6,7-dimethoxy-1 »'^J>3,4-tetrtihydro-isochinolyl-i)-acetons vom P. 140 - 15O⁰C in 60 ml Dirnethylformamid wird mit 3,1 g Tetrahydrocitral vom Siedepunkt 84 - 87⁰C (bei 14 nun Druck) insgesamt 20 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Anschließend wird die intensiv orangerote Lösung zur Trockne verdampft, der harzige Rückstand in 50 ml Methanol gel^:>st und mit 1,8 g ITaBH. 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die wie im Beispiel ¹C gewonnene reduzierte Baae zeigt im Dünnschichtchromi;tograniD einen besonders starken Fleck vom Rf-V/ert 0,80 und einen kleineren Fleck vom Rf-'.fert 0,70, die offenbar stereoisomeren Racematen entsprechen.

Zur Darstellung des 2-(n,7-Dimethoxy-1,2_l3»4-tetrahydro-i8O-cMnolyl«1H!üethyl)-3-(1 ,5-dimethyl-hexyl)-9, 10-diraoth^ 1,4» C>,7-tetrahydro-11bH-benzo^aj?hinolieins weiden 8,0 g der rolien, amorphen Base in 100 ml Eisessig mit 1,0 g 10 /'iigem Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur unter Vasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 0,?4 Mol Vasserstoff zum Stillstand. Dae amorphe Reaktionaprodulct wird in Aceton mit ätherischer Salzsäure in dRS Hydrochlorid verwandelt, aus dessen LSsung in Aceton beim Stehen 2,3 g (32 % d.Th.) >ristallisiert ausfallen. Der Schmelzpunkt dieses Hydrochloride lie^t nach zweimaligem Urr.kriatallieieren aus Aethanol unter Zusats von Aether bei 256 - 258⁰C. Nach der Analyse liegt das Dihydrochlorid der erwähnten Substanz vor. Es ist jedoch noch nicht einheitlich und zeigt im Dünnschicht-chromato^ratoK Zk-/ei etv.a gleich starke Flecke bei den Rf-U'erten 0,61 und 0,J2. Diese entsprechen offenbar'zwei von den in.j~es_a.mt vier lhcoroti.:oh !'i^liclon di'ioterooioo^eren I>aceniaten,

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Dasselbe Hydrochloric! wird erhalten, wenn man die Lösung von 2,3 g der amorphen reduzierten Base in 10 ml Eisessig mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 6 1/2 Stunden auf 80 C erwärmt, dann die dunkelgefärbte Reaktionslösung in V/asser gibt, mit Natronlauge alkalisch nacht und das dabei ausgeschiedene Harz in Aether aufnimmt. Der Aetherrliekstand wird wie vorstehend in das zunächst amorphe Hydrochlorid umgewandelt, aus dem beim Stehen seiner lösung in Aceton 0,24 β (11 i* d. Th.) kristallisiertes Dehydrochlorid ausfällt, das nach Schmelzpunkt, Mischprobe, DUnnsehichtchromatogramni und IR-Spektrum identisch ist mit dem durch katalytlsche Hydrierung erhaltenen kristallisierten Dehydrochlorid.

Beispiel 13

Eine Suspension von 2,5 g des in Beispiel 2 als Ausgangeraaterial verwendeten Perchlorate vom P. 140 - 150⁰C in einem Gemisch von 80 ml Methanol und 80 ral Phosphatpuffer vom pH 6,7 wird mit 1,63 g frisch destilliertem Acetaldehyd versetzt und nach 1 1/2 stündigem Stehen bei Zimmertemperatur 6 Stunden auf 70⁰C erwärmt, wobei eine gelbe Lösung entsteht, die sich raech nach braunrot verfärbt. Anschließend vird das Methanol im Vakuum abgedampft, das dabei ausgeschiedene braunrote Harz durch Dekantieren ge-' trnnt, rashrmals mit wenig Y/asser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Der amorphe Rückstand aus der Methylenchloridlöaung (2,30 g) ergibt beim Verreiben mit wenig Essigester 0,9 g (36 '.'■> d. Th.) eines bräunlichen Salzes, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol konstant bei 214 - ( 216°C schmilzt und die für das Perchlorat der quartären Verbindung erwarteten Analysenwerte gibt. Das UV-Spektrum (in Methanol) zeigt bei 365 - 370 mp (£ = 6700) und 285 uiu (£» 9000) Absorptionsbanden sowie eine Schulter bei 230 my (£ = 5000). * ■ .

Die Reduktion mit Ilatriumborhydrid wird unmittelbar mit dem aus der KethjlonchloridlÖsung erhaltenen amorphen Reaktionsprodukt in Methanol durchgeführt; aus der Lösung vird die zunächst amorphe Bace gewonnen, die beim Anreiben ir-it Aethanol Kristalle orribt,

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die nach dem Umkrißtallioieren aus 3„;sigester bei 134 186⁰C schmelzen und die Zusammensetzung des 2-(2-Carbobenzoxy-6,7-ö iine thoxy-1, 2,3,4-tetra}_!ydro-i8ochinolyl-1-methyl)~9»10-diInethoxy-1 ,4,6»7-tetrahydro-11bH-benzo chinolizine besitzen.

Zur Abspaltung des Carbobenzoxyrestes wird in Salzsäure gelöst und mit Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff geschüttelt, wobei nur 1 Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Aus der vom Katalysator abfiltrierten Hydrierlösuns wird mit Matronlauge die Bg₁Se in Freiheit gesetzt. Die Base wird anschließend mit^üethylenchlorid ausgeschüttelt und der durch Abdampfen gewonnene amorphe Rückstand in wenig Alkohol mit Perchlorsäure versetzt. Laa kristallisiert sich abscheidende Perchlorat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 9O5»igem Äthanol konstant bei 250 - 255⁰C

Beispiel 14

5,4 ö 1-(Piperidyl-2)-3-(2-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-jsochinolyl-1)-aceton-perchlorat vom P. 228 23O⁰C werden in 30 ml Dimethylformamid mit 2,4 g frisch destilliertem Phenylacetaldehyd versetzt. Die LÖBung wird 7 Stunden auf 50⁰C erhitzt, wobei sie sich orangerot färbt, und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der harzige Rückstand wird mit Äther durch Dekantieren gewaschen und in ml Äthanol aufgenommen. Es kristallisieren 3»5 g eines faet farblosen Salzen, das nach einmaligem !!»kristallisieren aua Alkohol bei 218 - 22O⁰C schmilzt. Nach der Analyse liegt das der Formel IVb entsprechende Pyridiniuaealz vor.

JJur Reduktion wird das Sale in 50 ml Methanol in Anteilen mit 1,0 g NaBH. versetzt und die Lösung 2 Stunden anrRUck- |iufl erhitzt.Durch die Übliche Aufarbeitung zur freien Bas· irht'lt man das 2-(i-Benzoyl-6,7-dlasetho3cy-1,2,5,4-tetrahydro-iüochinolyl-1-methyl)-3-phenyl72_f3-dehydro-chinoli»iäln in praktisch quantitativer Ausbeute als amorphen Schaum» €tr

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beim Versetzen seiner Lösung in Methanol mit 60 ^i&er Perchlorsäure ein kristallisiertes Ferchlorat liefert, das auch nach dem Umkristallisieren au» Alkohol noch unscharf bei 178 - 195°C .schmilzt. Ea zeigt die erwartete Zusammensetzung.

Dasselbe Perchlorat wird auch erhalten, wenn'man die Äthanol-Mutterlau&e von den 3,5 g des oben erhaltenen Pyridinlumsalzes eindampft und den Rückstand wie vorstehend in Methanol mit NaBH. reduziert. Die Gesamtausbeute an kristallisiertem Perchlorat beträgt 43 Ϊ* d. Th.

Zur Abspaltung des Benzoylrestes wird dieser zunächst zum Benzylrest reduziert, indem man 1,1 4; dea Perchlor.it 3 in eine SuBj^ennion von 0,7 g LiAlH. in 30 ml Äther einträgt und 2 Stunden zum Rieden erhitzt. Die in üblicher ',/eise gewonnene Baoe gibt ein kristallisiertes, dünnschichtchromyto₀raj> hinch einheitliches Peichlorat, daß nach einmaligen Umkristallisieren a;,s Methanol bei 150 - 155°C echrailet. iiur Abspaltung des Benzylreetee werden 1,7 £ dieses Di^erchlorate in 50 ml Methanol mit 1,0 g Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff geschüttelt, wobei in 1/2 Stunde die für 1 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird.

Der bei;·ι Eindampfen den Methanols verbleibende Rückstand wird in die freie Base übergeführt und diese mit einer alkohol lochen Lösung von Pikrolonsäure in das Dipikrolonat des 2-(6,7-Dii;;et.hoxy-1 ,^,JfA-

i-me- * thyl)-?-phGnyl-2,.5-dehydro-chinoliBidin umgewandelt, das nach dei·. Umkristallisieren aus Dimethylformamid unter Zusatz von Methanol konstant bei 235 - 236⁰C (Sintern ab 233⁰C) schmilzt,. 13.3 läßt sich in üblicher Weise, z. B. über die freia 3a..«e, auch in andere Salze überführen.

2ui- .D-..ryteilung doo Au^^an^sniaterials -ird wie in Beispiel 1 die aus 10,P e der f^ -(6 ,7-Dimethoxy-i ,2,3,4--tetrahydroisi.= chinolyl-1 )--3-oxo-butter:-äure dargestellte Benzoylverbindur_1£j in einen G'-risch aus ?00 ml Methanol und 100 ml V/asoer ;-iit der Ln.nir,.; vuii 3»0 β iJC-Tripiperidein in 36 ml in HCl in

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einem Guß vernetzt und die auf pH 5,5 - 6,0 eingestellte Lösung J6 stunden bei 25⁰C aufbewahrt, wobei der pH-Wert mehrfach durch Zusatz von verdünnter Salzsäure nachgestellt wird. Man dsrnpfl im Vakuum 7,ur Trockene und versetzt den Rückstand mit 5,9 £ 60 ^iger Perchlorsäure, wobei das Perchlorat des 1-(Pipcirid3O-2)-;-(2-benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-■ ioochinolyl-1)-aoetons aurjfcristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 228 - 23O°C (Sintern ab ⁰C) schmilzt.

Beispiel 15 · ^

Die Lösung von 2,8 g des rohen Perchlorate des 1-(N-Carbäthoxy-1 , 2,3,4-tetrahydro-6,7-diinethoxy-isochinolyl-1 )-3-(i »2, 3,4-tetrahydro-6,7-dirnethoxy-isocliinolyl-1 )-acetonn vom F.

W 192 - 195⁰C in 20 ml Dimethylformamid wird mit 1,Tg frisch destillier'.em Phenylacetaldehyd 20 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wird die inzwischen oranger*ot gefärbte Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft, der Rückstand einige Male mit Äther verrieben und in Methanol gelöst. Aus dem Methanol kriötallisieren 1,7 g (55$ d. Tit.) quartäree Salz vom Rohschmelzpunkt 231 - 232⁰C, der durch einmaliges Umkristallisieren aus Methanol auf 233 - £35°C ateigt. Das quartäre Pevchlorat ist chromatographisch einheitlich; das beim Ein dampfen der Ht?thanolmutterlauge zurückbleibende Harz zeigt bei der Dü.nnschichtchromato^raphie neben dem Fleck des quartären Salzes im wesentlichen den Fleck der 2,3-Eehydro-ver-

. bindung.

Kondensiert man das bei der Darstellung des krietallieierten Perchlorate der Ausgangsverbindung vom F. 192 - 195°O aus der Mutterlauge erhaltene amorphe Perchlornt in anologer VTeise mit ihenylacetaldehyd, so erhält man ein Reaktionsprodukt, das sich dünnschichtChromatograph!sch ebenfalls als Gemisch des quartären Salzes mit dem S-Qz der 2,3-Dehydro-Verbindung erweist.

Zur Reduktion v/erden 1,7 ^ des reinen quartären Perchlorates vom F. 233 - 235°C in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 20 ml Dioxan in Anteilen mit 0,5 g !Tatriumborhydrid versetzt

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und die Mischung 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man arbeitet v/ie in Beispiel 2 auf die freie Base auf, die nach dem Abdampfen des tie thylen Chlorids in quantitativer Ausbeute in Form eines hellon Schaumes zurückbleibt.

V/ird dieser in wenig Aether unter Zusatz von einigen Tropfen Methanol gelöst, so kristallisieren nach eintägigem Stehen 0,6 g (40 >i d. Th.) des einen möglichen Diastereo isomeren des 2-(N-Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-1,2,3» 4-tetrahydro-isochinolyl-iraethyl)-3-phenyl-1,4,6,7-tetrahydro-9» tO-dlmethoxy-1TbH-benzo ^^⁰*¹*¹¹⁰^²*^{118 vom} Έ. 179 - 182⁰C, der nach einmaligem Umkristallisieren der Base aus Aethanol auf den konstan*ten Wert 185 - 187⁰C steigt. Das Perchlorat dieser Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol nach langem vorhergehendem Sintern unscharf gegen 2QO⁰C. J

Aus der Aether-Kutterlauge der Base wird durch·Zusatz von Perchlorsäure ein stereoisomeres Perchlorat erhalten, das aus !'!ethanol ebenfalls unscharf schmelzend (Sintern ab 171 C, I-ieniskus-Bildung bei 195°C) kristallisiert. Der unscharfe Schmelzpunkt beruht in beiden Fällen auf einen Gehalt an Kristall-Lösungsmittel.

Anstelle des reinen quart&ren Perchlorate kann bei der Reduktion mit liatriumhorhydrid mit demselben Ergebnis auch das aus der Mutterlauge dieses Perchlorate erhaltene amorphe Perchlorat eingesetzt werden.

Das Ausganeematerial für die Kondensation mit Phenylacetaldehyd wird in analoger Weise wie in Beispiel 2 durch Umsetzung von '

-(1,2,3,4-Tetrahydro~6,7-dimethoxy-ispchinolyl-i)-ß-oxo-buttersäure mit der äquivalenten Menge Chlorameieensäureäthylester und Veiterkondensation der rohen, harzigen N-Carbäthoxy-Verbindung mit 3,4-Mhydro-6,7-dimethoxy-isochinolin dargestellt und nit Iletiiylenchlorid ausgeschüttelt.

Das Perchlorat v/ird ebenfalls v/ie in Beispiel 2'erhalten. Aus Kethanol kristallisieren 33 % d. Th. vom Rohschmelzpunkt 192 195°Cj nach einmaligen Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt des Perchlorate konstant bei 202 - 2O5°C (Sintern ab 19β°0). Die Hutterlauge enthält das zweite theoretisch mögliche Stereoisomere. .

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Beispiel 16

Die Suspension von 70,0 g des mit Essigeater angeriebenen rohen Perchlorate des T-(N-Carbobenzoxy-1, 2,3»4-·tetrahyäΓO-

nolyl-(i))-acetons vom Pp. 173 - 178⁰C (klare Schmelze bei 182⁰C, cintcrn ab 1i>8°c)in 900 ml Methanol und 650 ml m/15 Phosphatpufferlösung vom pH 6,7 wird mit 33,0 g frisch destilliertem n-Butyraldehyd 6 Std. auf 70⁰C erhitzt. Anschliessend wird die entstandene, klare, gelblich-grüne Lö'uung im Vakuum Kur Trockne verdampft, der Rückstand mit Y/as3er verrieben und duroh Dekantieren gewogenen. (Ausbeute: 74,0 g)

3ur Reduktion wird die oranjegelbe Suspension des erhaltenen L· teils harzigen, teils kristallinen Reaktionsprodukts in 500 ml Methanol portionsweise mit 13,0 g NaBrT, ,versetzt und die entstandene blaßgelbe Lösung 1 1/? Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Aceton und nach dem Anaäuern mit 2n boaigs&ure wird im Vakuum aur Trockne verdampft und der harzige Rückstand durch Schütteln mit wä3ri£er Natronlauge und Methylenchlorid in die freie Base übergeführt, die nach dem Trocknen und Abdeotillicren des Methylenchlorids ala gelbliches Harz erhelten wird {60,3 g » 95,6jf d· fh.)· Man erhält ein öemiech der diast^reoispmeren Raoemate des 2-(li-C?rboberizoxy-1,2,3,4-tetre.hydro-iscchinolyl-(1)-iaethyl)-3~äthyl-1,4»6,7-tetrahydro 9,10-dimethoxy-i 1 bH-benzo^Z-chinollainy.

* Das als Auagangstaaterial benutzte 1--(H~CarbobeRZoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolyl-(1))-3-(1 _f2_t 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-ieoohinolyl-(i)-aceton wird in der Weise hergestellt, d*· .36,4 g Acetondicarboneäure in 200 ml Wfeaser «it 32,4 g 5»4-!>fc·* hydroisocbinolin 4 3tunden bei 15° aufbewahrt werden. Dann wird alkalisch gemacht - allcaliunlöeliehe Produkt© werden durch Aue·* schütteln mit Methylenehloriä entfsrat ~ und dis* alkalische Lösung der entstandenen /^-(1,2,3,4~Tetrahydjco-iBOchinolyl« (i))-ß-oxo~butterüäure, wie in Beispiel 2 f^?ir die entsprechende 6,7-Diraethoxy-Verbindung beschrieben, mit Carbobensoxychlorid in Tqluol umgsastst. Die durch Ansäuern aurj^efäl benzoxy-Verbindung wird in 50-^voz. Methanol nit

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6,7-*Dimethoxy~3,4-dihydrO~i:-ochinolin bei pH 6 20 Stunden bei 25°C umgesetzt und wie in "Beispiel 2 aufgearbeitet. Auch hier wird beim Abdestillieren des ftethylcnchlorida ein gelblicher Scham erhalten, der in 250 ml Methanol gelöst mit der äquivalenten Menge Hatriunperchlorid in V.'aeaer in das Perchlorat de3 1-(H-Carbobenzoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-i3ochinolyl-(1 ))-3-(i ,^^-tetrahydro-S^-diKithoxy-ioOchinolyl^^ acetons vervandelt wird, das noch feucht in Essigeeter gelöst in einer Ausbeute von 69,0 g mit dew Fp. 173 - 17^⁰C (Sintern ab 15S°C, klare Schmelze bei 132⁰C) als Gemisch aus raceme ider und n.esoider "Fon.: erhalten wird. Durch Umkristallisieren aus Methanoi kann eine der Komponenten rein mit dem Pp. 200 - 202⁰O erhalten werden.

Beispiel 17

Beiia Lpsen von 60,3 g. des nach Beirpiol,16 erhaltenen Endprodukts in 150 ml Aceton und bei Zugabe von 48-proz. Bromwasserstoffeäure bis zur sauren Reaktion kristallisieren nach 24-stl'r.digeni Stehen 43 »1 g des Hydrobromids von 2-(N-Carbobenaoxy-1,2,3,4-tetrahydrp-isochiaolylT(1 )-nethyl)-3-äthyl-1,4,6, 7-tetrahydro-9»1O-dii.:.ethoxy-1 ibK-bsnzo JaQ-chinoi isin Pp. 190 ~ 205⁰C. Sie Lösung des Hydrobromids in 600 ml Methtinol nimmt beim Schlltteln mit 7jO g vorhydriertera 10-proz, Pd(OH)^BaSO. bei Zimmertempora-ur und unter Narmaldruck un-, ter -V.'asgerDtof f die 0,95 KoI entnpr chende Menge VJasserstoff auf. Lie vot. Xatalyyator abfiltrierte, sich an der Luft rasch verfärbende Ldsung wird mit 4'C-t-roe., Bromviasserotoffeliure angesäuert und i.11 Vakiiuu volls'tilnd'i^· sur Trockne verdampft, wobei in quantitativer Auebeute ans Gemisch der Dihyd^bromide der dleotereoieocieren 2-(i_t2,3,4-5etrahydi^vO"iöochinolyl-(i)-methyl )-3-äthyi-1,4,6,7~te'trahy(iro-9, IO-di.Bothoxy-1 IbH-ben2o/«£7chi.noli/:ine in ΡογπΓ eines bräunlichen Harses erhalten wird, ■"'·'■"■■'"": ■ · ' '■-·.·■ - · ' ^: - " ■

Zur Trenrmn^ in dip. Diantereoisomcren wird day par? in 50 ml .'ithnnol und iri 'ICO r.il Aceton heiß _fcelö.)t. Nach 24-«tlfndi^em Stohbr, kristaili eiprsn haarfeine .' v.. rfi'lzte Nadeln des stereo-

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isomeren DihydrobroMds I (61^), dessen Pp. von 205 ~ 222 C sic)] auch beim Umkr.i stallisleren aus Ä'tbanol/Aceton nicht weiter ändert. Dieses Dihydrobroraid I enthält nach der Analyse 1/2 Mol Kristylläthanol. Bei 3-tägigern Stehen der ursprünglichen Mutterlauge werden 13₅8 g des stereoisomeren Dihydrobromidn II in Porin grober bei 230 - 24O⁰C schmelzender Kristalle erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus A'thanol/Aceton konstant bei 235 - 245⁰C schmelzen.

Beispiel 18 .

Die Suspension von 82,3 g Perchlorat des 1-(1T-Carbobenzoxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-(1))-3-(1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolyl-(i))-acetons vom Pp. 202 - 204°C (aus Essigerrter) in 1 000 ml Methanol und iOOCmlm/15 Phosphatpufferlösung vom pH = 6,7 wird mit 68,0 g frisch destilliertem n-Butyraldehyd versetzt und unter Rühren 6 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei nach 45 Minuten eine gelbliche Lösung entsteht. Anschließend wird im Valnium auf et v/a 300 ml eingeengt, und das dabei abgeschiedene gelbliche zähe Harz (94¹^g) durch Dekantieren mit wasBer gewaschen und dann getrocknet. Aus dem Harz kann durch Umkristallisieren aus Äthanol das bei 185 - 187°C schmelzende blaßgelbe 2-(N-Car-'bobenzoxy-6,7-dimethoxy-1 , 2,3,4-■tetrahydro-isocbinolyl-1-lnetbyl)-3-äthyl-6,7-dihydro-benzo/k2chinoliziniurn-perchlorat rein erhalten v/erden.

Der aus der Essigester-Mutterlauge beim Eindampfen erhaltene harzige Anteil des Ausgangs-Perchlorats liefert bei der Umsetzung mit n-Butyraldehyd analoge Ergebnisse.

Zur Reduktion wird die Susx>enaion von 83,5 g des bei der Kondensation mit Butyraldehyd erhaltenen harzigen Perchlorate in 700-ml Methanol in Anteilen mit 15,0 g NaBH. versetzt, und anschließend 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend vird mit Aceton überschüssiges ITaBPL zerstört, mit 2n Essigsäure angesäuert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und dao zurückbleibende harzige Perchlorat durch Schütteln mit wäßriger Na-

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tronlauge und Methylenchlorid in das Gemisch der stereoisolserer· Racemate dea 2-(H-CarbobenBOxy-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isocbinolyl-(1 )-methyl)~3-ätViyl-1,4,6i7-tetrQhy- , dro-11bH-benzo^Jchinolissin überjeführt.

Zur überführung in daa kristallisierte Perchlorat, das sugleich aur Trennung der »tereoisomeren Racemate dient, wird die Hisung von 84,5 S der Rohbase in 200 al Methanol mit 6O~projj. Perchlorsäure angesäuertj es kristallisieren 45,0 g des-einen, zunächst unscharf bei 120 - 130° (unter Aufschäumen) schmelzenden Perchlorate, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol konstant bei 123 - 127° (unter Aufschäumen) schmilzt.

Da das Perchlorat des zweiten stereoieomeren R?.cemats durch Ausfällen mit Äther nur alo Harz erhalten wird, wird es mit wäßriger Natronlauge und Methanolchlorid in die freie Base (27,0 ß) übergeführt, die beim Löeen in 70 ml Xthanol kri;- und durch Umkristallisieren daraus rein mit den

konstanten Pp, 127 - 129⁰C erhalten wird.

Zur Darstellung dos Ausgangsmaterials.werden wie in Beispiel 2 77,4 g ^{i^.Jj^Tötraftydro-S^-dimethoxy-ieochinolyl-ii))-ß~oxobytters&ure in die H-Carbobenaoaty-Verbindung übergeführt und diese in 570 »1 Methanol und 2J0 »1 Wasser gelöst, »it der Lösung von 54,5 4S 3,4-Bihydro~isochinoHn in 120 ml Methanol 24 Stunden bei 25⁰C gehalten.

Bs wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet und in das Ferchlorat übergeführt, dee in 180 ml warnen Eeslgeeter gelöst wird, wobei 61,9 & des elne/i Stereo Isomeren den 1-(]f-Carbobtneoxy-1 ^,^,^-tetrahydro-e^-dlmethoxy-isochinolyl-Ci))-^^»^,^, 4"tetrahyt3ro~i3oehinolyl~(1))-aeeton3 krietallisiert mit Pp. 202 - 2O4°G erhalten werden, der durch Umkristallisieren ftUB SisoBslg auf den konstanten Wert >:07 - 209⁰C steigt,

In ύυτ Essi^eaterrauttorleuge ist daa ssweite Stireoisomere in Por.r. einee schwach bräunlichen Harzes enthalten, dee durch ein kristallisiertes Pikrolonat von Pp. 183 - U'.5°C charakterisiert ist. ■

909fi19/12'54

BAD ORIGINAL - 48 -

Beispiel 19 ' *

•Aus 10,0 g des nach Beispiel 18 hergestellten kristallisierten Perchlorate von 2-(N-Carbobenzoxy-1 , 2,3,4-tetrahydro-6,7-.. ! dimethoxy-isochinolyl-(1 )-methy3 )-3-äthyl-1 _}4-5 6»7-tetrahydro-1 ibH-^bcnzo/c^chinolisin in 350 ml !'!ethanol wird der Carbobenzoxyrest analog Beispiel 2 abgespalten durch katalytisch^ Hydrierung mit 2,5 g vorhydriertem Pd(0H)₂/BaS0., wobei die 1,07 Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird.' Die hydrierte Lösung wird in üblicher i/eise auf die freie Base, aufgearbeitet, die in Äther mit 48-proz. Bromwasserstoffs^:iure gefällt beim Anreiben mit Aceton das kristallisierte Hydrobroinid (7,8 g) des einen Stereoisomeren des 2-(6,7-Dimethoxy~1,2,3,4-tetrahydro-isocbinoIyI-(I)-methyl)-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-11bli-btnzo/^V chinolizine liefert, das nach de·. Umkristallisieren aus Eisessig konstant bei<^J270° - 273°C (Sintern ab 266⁰C) ^: schmilzt.

Das zweite stereoisomere Racemat des 2-(6,7-Dimethoxy-1,2,3, 4-tetralin dro-i-3ochinolyl-( 1 )-methyl )-3-äthyl-1 ,4,6,7-te trahydro-1 ibH-ben^o^Jcbinolizins wird analog durch katulytische Hydrierung der nach Beispiel 13 erhaltenen bei 127 - 129°C schmelzenden Base erhalten. Äs wird durch Lös^n von 20,5 g der erhaltenen Rohbase in Äther und Versetzen mit überschüssiger konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung in das saure Sulfat übergeführt, dö3 beim Anreiben -.it Aceton unter Zusatz von etws.s Äthanol kristallisiert (24,0 g) und ncch dem Umkristallisieren aus Äthanol konstant bei 193 - 203 C schmilzt. Ss "hat die Zusammensetzung Cy₇H-^IT₂Op . 2 HpSO^ und enthält noch ca. 4,0/ί Kristallösungsmittel.

Beispiel 20

Γ 20,0 g 1~(Piperidyl-2)-3-(lT-benzoyl-1,2,3,4~tetrahydt^o-6 ,7- ! dihiethoxy-isochinolyl-1 )~aceton-perchlorat werden in 925 nil Methanol und 76Ο ml Phosphatpüfferlösung vom pH 6,7 mit 27,7 g ; frisch destilliertem Butyraldehyd 24 Stunden bei 70°C gehnltßn.

19/1254 ^ßAD ----- - _ ₄₉ _

Beim Einengen im Vakuum auf 200 ml scheidet sich ein orangefarbenes Harz aus, von dem abdekantiert wird. Aus der Lösung des Harzes in 100 ml Xthanol/Ieopropylalkohol (3i1) kristallisieren in blaßgelben Stäbchen 13,6 g (64$ d» Th.) eines Perchlorates aus, das als Rohprodukt bei 179 - 182⁰C (Sintern eb 160⁰C) schmilzt. Man kann daraus durch Umkristallisieren aufc Äthanol das reine 2-(N-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1}-3-&thyl-6,7,8,9-tetrahydro-chinoli ainiumperohlorat vom Pp, 192 - 193⁰C erhalten.

Die Hauptmen^e wird ohne weitere Reinigung reduziert, indem man 13,0 g in 500 ipl ϊ-tethanol mit 6,0 g KaBH. 11/2 Stunden . am Rückfluß erbltr.t und wie in Beispiel 2 in die freie Base überführt, die in wenig Isopropylalkohol urvfcer Zusyts von etwcu- Methanol mit 60-proz, Überchlorsäure in dao Perch!orat des 2-(H-Benaoyl-1 _t2,3,4-tetrahyaro-6,7-dlniethoxy~isochinolyl--(1)-methyl)-3-äthyl-1,6,7|8,9,9a-hexehydro-4H-chinolii!ins (11,1 g = 85?£ d. Th.) vom Rohochmelzpunkt 154 - 156⁰C (Sintern ab 149⁰C) übergeführt, dae nach einmaligen ünkristallisierer aus Äthanol Chromatograph!βch einheitlich ist und scharf bei 154 - 156⁰C schmilKt. Bs stellt eines der beiden theoretisch möglichen etereoieoneren Racemate dar.

Beispiel 2t

Die Abdpaltun& des Benzoyl-Restee aus dem Endprodukt des Beispiele 20 erfolgt, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Reduktion ear H-Benayl-Verbindung,'fieren Biperchlorat bei 236 238°C schmilzt, und katalytieche Abhydrierung des Bensyl-Restee von. Stickstoff. Man erhalt so das 2(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7~dimethoxy-iyochinolyI-(i)-nethyl)-3-äthyl-1,6,7,8,9i9ahex£ihyclro-4H-cbLnoliain_f dessen in üblicher Weise «!argestelltos Diliydrobrcffiiö n? ch ein-aaligua* Urakriotallisieren aus leopropylalkohol konct^t bei 221 - 223⁰C (Sintern Ab 2H°C)

- 50 -

BAD ORIGINAL

Claims (9)

Γ" Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidin-derivaten der allgemeinen Formel I

worin

R₁ H oder einen bis zu 8 C-Atomen enthaltenden

Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Arylrest, wobei ein gegebenenfalls vorliegender aromatischer Ring zusätzlich durch eine oder mehrere Halogen-, Methoxy-, Methylendioxy- und/oder niedere Alkylgruppen · substituiert sein kann,

R₂ -(CH₂)₃-; -(CH₂)₄-oder den Rest

"CH₂

-(CH₂),-; -(CH₂),-oder den Rest

H,

v/obei in den Refiten Rp und R-, die Methylengruppen auch durch Phenyl . und/oder Alkjlreste mit bio zu 6 C-Atomen und/oder gegobenenfall a vorliegende aromatische Ringe auch durch eine oder mehrere Methoxy-, Methylendioxy- und/oder nieciere Alkylreste zusätzlich substituiert sein können und

- H, Acyl roit bis zu 9 C-Atomen, Car· bobenzoxy, niederes Cprbalkoxy, Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis zu 9 C-Atomen bedeuten

909819/125k

BAD ORIGINAL - 51 -

Neue Unterlagen iArt..7 S r Abs» ^ ;*r. ι stu a- des Anderungsgcs. v. 4. C

und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Bis-ß-aminoacetonderivate der allgemeinen Formel II ·

ZK

G=O

ΓΉ •2 II

GH

worin

Rp und R- die angegebene Bedeutung haben und

Rc Acyl.mit bis au 9 C-Atomen, niederes Carbalkoxy oder Carbobenzoxy bedeirbet

oder deren Salze mit Aldehyden der allgemeinen Formel III

O=CH

ΓΙΙ

worin

R₁die angegebene Bedeutung hat

in Gegenwart von Wasser und/oder mit Wasser mischbaren organische Lösungemitteln umsetzt und anschließend das Gemisch der entstandenen Reaktionsprodukte der lOrmeln I?a und IVb

/Xl₂

,CH

HOV

,GH

IVa

IVb

worin R-, R_?r R, und Rf- die angegebene Bedeutung haben und X ein Anion bedeutet,

9098 19/12SA

- 52

oder nach Trennung der Verbindungen IVa und IVb in an sich üblicher Weise die Verbindung IVb allein'durch Behandeln mit einem komplexen Ketallhydrid oder einem Gemisch aus Ameisensäure und ameisensauren Salzen "in an sich bekannter Weise in die Verbindung IVa, überführt und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren vor oder nach der Reduktion der Verbindung IVb zur Verbindung IVa den Rest R₁- verseifend oder hydrierend abspaltet bzw. gegebenenfalls die CO-Gruppe dieses Restes zur jCHp-Gruppe reduziert und daß man gegebenenf c.l"l s die so erhaltenen Verbindungen I in ihre diastereoxsomeren Formen trennt und diese gegebenenfalls in die optischen Antipoden spaltet und/oder in ein Salz überführt.

2.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(1,2,3»4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isoehiholyl-i)-3-(N-carbobenzoxy-1,2,3> 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1)-aceton oder dessen Salze mit Buty.»aldehyd in Gegenwart von Wasser und/ oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln kondensiert, anschließend das Gemisch dex- Kondensatxonsprodukte mit Natriumborhydrid reduziei't und vor oder nach der Reduktion den Carbobenzoxyrest in an sich bekannter Weise hydrierend abspaltet und daß man nach üblichen" Verfahren das so erhaltene aus 2,3- Dehydroemetin und -isoametinbestehende Gemisch trennt, das erhaltene 2,3-DehydroisoEietin in 2,3-Dehydrö"3faex'in umwandelt und das so erhaltene Endprodukt gegebenenfalls in seine Salze überführt.

90 9 8 19/ 125 U BAD ORIGINAL

SI

3) 2~(N-Cai?bobenEoxy-1_t2,3,4--tetrahyaro~6,7~dimethoxy-ieochlnoIyI-1-methyl)-3-iso^ropyl-9».1O-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-iibH-benzo/ajfchinolizin und dessen Säureadditionssalze.

4-) 2-(1,2,5,4-Tetrahydro~6,7-dimethoxy-isochinolyl~1-methyl )-3-isopropyl-9,10-dimethoxy-1 ,4,6,7-tetrahydro-11bH-beiiao^aJchinoli^in und dessen SäureadcJition^sclze,

5) 2-(N-Carbobtnzoxy-1,2,3»4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolyl-1-ni:ithyl)-3-phenyl-9,10-dimcthoxy-1,4,6,7-te-Jtreihydro-11bH-benzo^iJchinoli3in und dessen Säureadditionssal^e. '

6) 2-(1 ^,S^-

thyl)-3-phenyl-9,tO-dirnethoxy-1,4,6,7-tetrahyöro-11bH-benzo/äjchinolir.in und dessen Säureadditioneoalse.

7) 2-(6_l7-Diaethoxy-1»2,3,4-tetrahydro~iBocliinolyl-1-inG-thyl)~3-(3_i4-oimethoxy-pheriyl)-9_i10-dimethox2;~1_t4,6,7-tetr&hydro-t1bH-benco/«;}chinoliiiin und dessen Säuread-

8) 2--(N-E«nroy3-6,7-dinethoxy~1 ,i^^- nolyl-1-Eaethyl-3-phenyl-2,3-äehydro-chJno)izin und desaon

9) 2-(6_l7-Biroethoxy-1 ^,^^-

thyl)-3-phenyl-2_t'5-dehydrö-chiri0li.':tn und dessen Säu-

j£$Ms/m-

BAD