DE2533865A1

DE2533865A1 - Piperidinobutyrophenone

Info

Publication number: DE2533865A1
Application number: DE19752533865
Authority: DE
Inventors: Shigenari Katayama; Isamu Maruyama; Masaru Nakao; Tadashi Okamoto; Kikuo Sasajima; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-07-29
Publication date: 1976-02-19
Also published as: FR2280378B1; JPS5116677A; NL7508870A; FR2280378A1; BE831818A; CA1038391A; GB1501475A

Description

SUMITOMO CHEMIGAL COMPAFi, LIMITED
Osaka, Japan

"Piperidinobutyrophenone"

Priorität: 29. Juli 197*'S Japan, Nr. 87 295/1974-

Me Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Als C -Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in Frage. Als G^ ^-Acylaminoreste kommen solche mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in Frage, vorzugsweise die Form^laminogruppe und Alkanoylaminoreste, wie die Acetaminogruppe. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Vorzugsweise wird als Rest R^ ein

Fluoratom und als Rest R, und

ein Chloratom eingesetzt.

In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen die Reste R, und R^ in der 3- und ^-Stellung des mit dem Piperidinoring verknüpften Phenylrestes, oder umgekehrt. Diese

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Verbindungen sind besonders bevorzugt, sofern·R,, ein Fluoratom, Rp eine Amino-, Formylamino- oder Acetaminogruppe, R₇ ein Chloratom und R^ ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Trifluormethy!gruppe bedeuten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Piperidinobutyrophenone I und ihrer Salze mit Säuren erfolgt durch oxidative Spaltung der entsprechenden ß-Piperidinopropylindole der allgemeinen Formel II

(H)

in der R^, R, und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R₁- ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest bedeutet, oder ihrer Salze mit einem Oxidationsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge und in saurem Medium, wobei die Acylamino-substituierten Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel

COCE₂CH₂CH₂-N

NHCOR_C

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^Γ - £ ■■ '

entstehen, in der R., R R und R_n- die vorstehende Bedeutung haben, wobei man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung zur Herstellung der entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel

hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

Spezielle Beispiele für die zur oxidativen Spaltung bevorzugt eingesetzten Oxidationsmittel sind Ozon, Chromsäureanhydrid, Chromsäure, Chromate, Per^odsäure, Perjodate, Peressigsäure oder Permanganate. Besonders geeignete Oxidationsmittel sind Ozon, Chromsäureanhydrid, Chromsäure oder Perjodate. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom eingesetzten Oxidationsmittel ab. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind V/asser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure und Pyridin. Die Oxidationsmittel werden in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Umsetzungstemperatur hängt vom eingesetzten Oxidationsmittel ab.

Die am meisten bevorzugten Oxidationsmittel sind Ozon und Chromsäure, Bei Durchführung der Oxidation mit Ozon wird die Umset-

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zung vorzugsweise unter Einleiten von ozonisiertem Sauerstoff in eine Lösung oder Suspension des ß-Piperidinopropylindols der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur oder bei niedrigeren Temperaturen unter Rühren durchgeführt.

Bei der Oxidation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure setzt man vorzugsweise die 2- bis 10-fache Menge der äquimolaren Menge an Chromsäure bei Temperaturen von 15 bis 60⁰C ein. Eine Lösung oder Suspension des Indolderivats II wird unter Rühren mit dem Oxidationsmittel versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 24 Stunden beendet.

Das entstandene erfindungsgemäße acylierte Amin läßt sich aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls zuvor neutralisiert wird, extrahieren, wonach der Extrakt zur Trockne eingeengt wird. Danach kann das entstandene Produkt nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem, weiter gereinigt werden.

Gegebenenfalls kann das auf diese Weise entstandene acylierte Amin in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter sauren oder alkalischen Bedingungen, hydrolysiert werden. Die Aufarbeitung der auf diese Weise entstandenen erfindungsgemäßen nicht acylierten Aminoverbindung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt gegebenenfalls nach den üblichen Trennverfahren, wonach sie we iter gereinigt werden kann.

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Die auf die vorstehende Weise entstandenen erfindungsgemäßen Butyrophenonderivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen odei* organischen Säuren oder Estern in die entsprechenden Salze umgewandelt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare anorganische oder organische Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bronwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Aminosulfonsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure und Ascorbinsäure. Beispiele für zur Bildung von quaternären Ammoniumsalzen verwendbare anorganische oder organische Ester sind Alkylsulfate, Alkylhalogenide sowie Alkyl-alkylbenzolsulfonate.

Die als Ausgangsverbindungen erfindungsgemäß eingesetzten ß-Piperidinopropylindole der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

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CH₂CH₂COOH

τ* _v -Ν·^\ Rr-

^Rl η 5

[III]

LiAlH₄

Reduktion

CH₂CH₂CH₂OH

/ etc

[VI]

·>1

I

LiAlH₄

Reduktion

[IV]

. I

CH₂CH₂CH₂-N

[II]

In diesem Reaktionsschema bedeutet X einen reaktiven Esterrest, wie ein Halogenatom oder einen Arylsulfonyloxyrest und R^, R,, E, und R_n- haben die vorstehende Bedeutung.

Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel I sind:

y __j/4_(4'_Chlor-3' -trifluormethylphenyl )-4~hydroxypiperidinp_7-2-formylamino~ⁱJ—fluorbutyrophenon,

Ύ-/4--(4-'-Chlor-3'-trifluormethy!phenyl)-4~hydroxypiperidino_7-2-propylamino-4~fluorbutyrophenon,

-y -/4—(3 ' ,4^l-Dichlorpheiiyl)-4-hydrpxypiperidino/~2-formy.lamino-4-fluorbutyrophenon,

γ -/4-(4'-Chlor-3'-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidino/-2-isopropionylamino-^zl—fluorbutyrophenon, γ -/4-(3 · -Chlor-4¹ -me thy lphenyl )-4-hydroxypiperidino.7-2-f ormylamino-4— fluorbutyrophenon.

Die erfindungsgemäßen Piperidinobutyrophenone der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit das Zentralnervensystem dämpfender Wirkung. Sie zeichnen sich durch ihre psychotrope (insbesondere neuroleptische und sedative) sowie analgetische Wirksamkeit aus. Es besteht zur Zeit ein wachsender Bedarf für neue psychotrope Mittel. Me erfindungsgemäßen Arzneimittel zeichnen sich durch ihre hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften aus. Beispielsweise erfolgt bei einer oralen Verabfolgung an Mäuse und Ratten von 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen eine charakteristische ZNS-dämpfende Wirkung. Diese Wirkung ist höher, als

Β Π 9 8 0 8 / 1 0 3 1

sie bei den bekannten Neuroleptika, beispielsweise Chlorpromazin, festgestellt wird.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Piperidinobutyrophenone"der allgemeinen Formel I, in denen R^ einen unsubstituierten Aminorest darstellt, als Zwischenprodukte für bekannte psychotrope Mittel und Neuroleptika.

Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral und parenteral, aber auch intraperitoneal, .subkutan, intramuskulär ,oder, intravenös. ,Dif> -, Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt v/erden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1 10,8 g 1-/γ-(6■rI^lluor-2-methyl-3-indolyl)-propyl7-^z^-(^z^-^l-chlor-3'-trifluormethylphenyl)-4—hydroxypiperidin werden ±n 120 ml Essigsäure gelöst. Anschließend wird in die Lösung bei einer Temperatur von 15 bis 2O⁰C Sauerstoff mit einem Ozongehalt von 1 bis 2% solange eingeleitet, bis die Ausgangsverbindung dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachgewiesen werden kann (Beschichtung: Kieselgel; Entwicklung: n-Hexan-lthyIacetat-Methanol-Ammoniak). Danach wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit Wasser verdünnt, alka-

L -J

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lisch gemacht und mit Ithylacetat extrahiert/ Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die als Rückstand verbliebene freie Base wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in -Äthanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Anschließend wird das Salz aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält Y-Z4-(4'-Chlor-3'-trifluor methylphenyl)-4-hydroxypiperidino7-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid vom F. 2J2 bis 233°G.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Υ-1^—(5' «4^f-Dichlorphenyl)-4-hydrox;ypiperidino7-2-acetamino-4-

fluorbutyrophenon vom F. 104 bis 109⁰G (Hydrat),

γ-/4-(J¹-Chlor-4¹-methylphenyl)-4-hydroxypiperidino7-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon vom F. 91 bis 101°0 (Hydrat).

Beispiel 2

Ein Gemisch von 2,0 g •y-/4-(4^t-Chlor-3'-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperiding7-2-acetamino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, 5 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus einem Gemisch von Wasser, Methanol und Isopropylather umkristallisiert. Man erhält y-₍/4-(4^l-Chlor-3^l-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidino/-2-amino-4-fluorbutyrophenon vom F. 166 bis 167°C.

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In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: γ-/4-(3',4'-Dichlorphenyl)-4-hydro:xypiperiding/-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid vom F. 214 bis 214,5°C, γ -ΖΪ-(3 '-Chlor-4' -me thy !phenyl )-4-hydroxypiperidinQ/2~amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid vom F. 207 bis 210⁰C.

Herstellung der als Ausgangsverbindungen dienenden Indolderivate :

1. Eine Lösung von 11,1 g ß-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionsäure und 5,1 g Triäthylamin in 70 ml Tetrahydrofuran wird bei

säureäthylester versetzt und gerührt. Mach 20minütigem Rühren wird das Gemisch tropfenweise mit 14,0 g 4-(4*-Chlor-3'-trifluor methy!phenyl)-4-hydroxypiperidin in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der verbliebene Rückstand wird in Ithylacetat gelöst» Die entstandene Äthylacetatlösung wird sodann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge, Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbliebene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1-/ß-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl7-4-(4·- chlön-3'-trifluormethyipJieiiyl)-4-hydroxypiperidin vom Έ¹. 172,5 bis 174,0^oC in Form eines kristallinen Pulvers*

2, Ein Gemisch von i_s<3 g Lithiumaluffliniumhydrid in 15 ial was-

Diäthyi
serfreieüTäther wird bei !Raumtemperatur unter Rühren mit; 4,55 S

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des rohen 1-/ß-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl/-4- (4^fehlor-J'-trifluormethylphenyl^A-hydroxypiperidin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach "beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird durch Zugabe eines Gemisches von Wasser und Tetrahydrofuran hydrolysiert, wobei gekühlt wird. Die entstandene Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Ithylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-/Y-(6-Fluor-2-methyl~3-indolyl)~propyl7-4- O'-chlor-3·- trifluormethylphenyl)-4- hydroxypiperidin als amorphes Pulver,, das nach den üblichen Verfahren in ein kristallines Hydrochloridsalz vom i¹. 225 t>is 228°C (Zers.) umgewandelt wird.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-Zr-(6-I'luor-2-methyl-3-indolyl)-propyl7-4-(3^l ,4-'-dichlorphenyl) 4—hydroxypiperidin,

''-Z7-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propyl7-^/4-(3^l-chlor-4-^l-methylphenyl)-4-hydroxypiperidin.

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Claims

Patentansprüche

in der R und R_ jeweils Halogenatome bedeuten, R₀ eine Amino-¹ 3 ^d

■gruppe oder einen 0>_Λ ,.-Acylaminorqst darstellt und R,, ein Ha-. logenatom, einen C .-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ ein Fluoratom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rp eine Amino-, Formylamino- oder Acetaminogruppe bedeutet«
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₃. ein Chlor atom und R₂, ein Öhloratom, eine Methyloder eine irifluoraethy!gruppe bedeutet»
5* Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daB der Rest R^ ein Fluoratom und Rp eine Amino-, Formylamino- oder Acetaminogruppe bedeutet.

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6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-, ein Chloratom, R^, ein Chloratom, eine Methyloder Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei von den Resten R-, und R^ einer in der 3-Stellung und der andere in der 4-Stellung des Benzolrings steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I-a

COCH₂CH₂CH₂-N

(I-a)

in der R2 eine Amino-, Formylamino- oder Acetaminogruppe und R^ ein Chloratom, eine Methyl- oder T'rifluormethylgruppo darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel .I-b

COCH₂CH₂CH₂-N

in der R^ und R^ die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung haben.

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9. Verfahren zur Herstellung der Yerbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Piperidinopropylindol der allgemeinen Formel II

CH₂CH₂CH₂-N

(II)

in der ILj, R, und E^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung .habe.n, und 5_R-. ein. Wasser ^tQf £at.om od^r -^i^^uß^^^-XL^^x^^i^ bedeutet, oder dessen Salz mit einem Oxidationsmittel in min destens stöchioittetrischer Menge behandelt, gegebenenfalls das erhaltene Piperidinobutyrophenon der allgemeinen Formel

in der

die vorstBliende Bedeutung haben,

zum Piperi&inolrat^pophenan der allgemeinen Formel

hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit einem Oxidationsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge in saurem Medium durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Ozon oder Chromsäure und als Reaktionsmedium Ameisensäure oder Essigsäure einsetzt.
12. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.

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