ES2709487T3

ES2709487T3 - Formulaciones farmacéuticas estables que contienen un antihistamínico

Info

Publication number: ES2709487T3
Application number: ES11723895T
Authority: ES
Inventors: Martin Ignacio Diez; Alba Pablo Pablo; Perez Carmen Ubeda
Original assignee: Laboratorios Lesvi SL
Current assignee: Laboratorios Lesvi SL
Priority date: 2010-05-10
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2019-04-16
Anticipated expiration: 2031-05-10
Also published as: WO2011141483A3; WO2011141483A2; EP2568970B1; PT2568970T; EP2568970A2

Abstract

Composición farmacéutica estable oral sólida de desloratadina, caracterizada porque comprende un núcleo de comprimido que contiene: i) desloratadina como principio activo; ii) lactosa en una cantidad de desde el 12 hasta el 50% en peso del peso total del núcleo de comprimido; iii) y excipientes farmacéuticamente aceptables; estando recubierto dicho núcleo con un polímero funcional que actúa como agente filmógeno, caracterizado porque dicho polímero funcional está basado en poli(alcohol vinílico), en la que entre el 4% p/p y el 8% p/p de la cantidad total de la composición farmacéutica es el polímero funcional, y en la que la composición farmacéutica oral no comprende ningún aminoácido ni óxido de magnesio.

Description

DESCRIPCION

Formulaciones farmaceuticas estables que contienen un antihistammico

Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas orales solidas estables de 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, tambien conocida como descarboetoxiloratadina (desloratadina o DCL) que consiste en un nucleo de comprimido y un recubrimiento filmogeno.

Antecedentes de la invencion

La desloratadina es un antihistammico tridclico, usado para tratar alergias y comercializado bajo las marcas comerciales de Clarinex y Aerius 5 mg comprimidos recubiertos. Se sabe que la desloratadina es un compuesto propenso a experimentar oxidacion y descomposicion por excipientes acidos, que generan impurezas tales como N-formildesloratadina, desclorodesloratadina y dihidrodesloratadina.

El documento WO0002560 describe la desloratadina y sus composiciones farmaceuticas que comprenden desloratadina y una cantidad protectora de desloratadina de una sal farmaceutica aceptable tal como fosfato dibasico de calcio y al menos un disgregante. El documento WO0002560 tambien aborda los problemas de la desloratadina cuando se formula con excipientes acidos. La patente tambien comenta la inestabilidad y rapida alteracion del color de formulaciones que comprenden desloratadina, manitol y estearato de Mg. Con el fin de impedir o reducir la generacion de impurezas, se proporcionaron composiciones farmaceuticas que comprenden desloratadina, una cantidad protectora de desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio, (particularmente, fosfato dibasico de calcio) y al menos un disgregante.

El documento WO2008138563 describe comprimidos de desloratadina que contienen lactosa y recubrimiento Opadry II.

La solicitud de patente WO9834614 notifica la reactividad entre lactosa y desloratadina. Con el fin de evitar dicha interaccion, la solicitud de patente WO9834614 da a conocer formulaciones que contienen desloratadina estables libres de componentes reactivos tales como lactosa y mono o disacaridos.

Ademas, la solicitud de patente WO9834614 tambien proporciona una composicion farmaceutica libre de lactosa para el tratamiento de trastornos de histamina, preparada mediante metodos de granulacion. Un segundo aspecto importante de la invencion es proporcionar una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos inducidos por histamina que comprende partmulas grandes de desloratadina, con el fin de disminuir el area de superficie de las partmulas y por tanto, reducir las interacciones entre DCL y excipientes reactivos, tales como lactosa. Las composiciones de desloratadina descritas en esta patente comprendfan un tamano de partmulas de 250 |im o mayor.

La solicitud de patente WO2007140987 proporciona una formulacion estable que contiene desloratadina sin la adicion de una sal basica, mientras que aun usa componentes acidos, aunque se evita el uso de lactosa en dichas formulaciones.

El documento WO2006008512 tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden DCL, que no altera el color, sin la necesidad de recurrir al uso de una sal basica.

La solicitud PCT WO2006008512 trata sobre la incompatibilidad de DCL con excipientes tales como lactosa y estearato de Mg, que degradan DCL, que vuelven la composicion farmaceutica de un color rosa. Como resultado de esto, se evito el uso de lactosa y estearato de Mg, en las formulaciones dadas a conocer en el presente documento. Tal como se explico anteriormente, se ha notificado que la desloratadina es inestable en composiciones que comprenden excipientes tales como lactosa o mono o disacaridos limitando significativamente el numero de excipientes que podnan usarse para desarrollar formulaciones estables. Todavfa es necesario desarrollar una composicion farmaceutica estable de desloratadina usando excipientes convencionales e industrialmente viables. Sumario de la invencion

La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas solidas orales estables de desloratadina tal como se define en las reivindicaciones.

Las composiciones farmaceuticas dadas a conocer en el presente documento tienen una buena fotoestabilidad, y cumplen con los requisitos de la farmacopea.

Los autores de la presente invencion han encontrado efectos sorprendentes sobre la estabilidad de la desloratadina en presencia de lactosa cuando la formulacion se recubre con un polfmero que tiene propiedades filmogenas.

Se han dado a conocer (pero no son una parte de la presente invencion) composiciones farmaceuticas solidas orales que contienen lactosa estables de DCL, que comprenden un tamano de partfcula pequeno de desloratadina. El tamano de partfcula pequeno de DCL tiene un “tamano de partfcula promedio”, D(50), por debajo de 20 |im. De manera inesperada, los autores de esta invencion han encontrado que pueden lograrse composiciones farmaceuticas solidas orales que contienen lactosa estables de DCL usando partfculas de desloratadina que tienen un D(50) por debajo de 20 |im.

La composicion farmaceutica que contiene lactosa de desloratadina de la presente invencion contiene inicialmente menos del 0,1% en peso (medido mediante HPLC) de impurezas de degradacion totales (que incluyen N-formildescarboniletoxiloratadina). El porcentaje de impurezas de degradacion totales tambien se mantiene por debajo del 0,1% en peso del peso total del comprimido tras 1 mes a 40°C/75% de HR.

Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mediante compresion directa para preparar los comprimidos tal como se definen en las reivindicaciones.

Ademas, la presente invencion se refiere a las composiciones farmaceuticas estables de desloratadina descritas en el presente documento, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de rinitis alergica y otros trastornos de histamina.

Descripcion detallada de la invencion

El termino “tamano de partfcula promedio”, D(50), tal como se usa en el presente documento, se refiere al diametro volumetrico medio de las partfculas. El valor de D(x) indica que un determinado porcentaje X del volumen total de las partfculas tiene un tamano por debajo de determinado lfmite. Por ejemplo, un D(50) de 20 |im representa que el 50% del volumen total de una muestra de desloratadina se corresponde con partfculas que tienen un diametro por debajo de 20 |im. El diametro y el diametro volumetrico medio pueden medirse mediante dispersion de luz usando un aparato Malvern-Mastersizer MS 2000. El tamano de partfcula se determina midiendo la distribucion angular de la luz laser dispersada por una suspension homogenea de partfculas. La distribucion de tamano se determina a partir de los datos de dispersion de luz usando la teona de dispersion de luz desarrollada por Gustav Mie.

El termino una combinacion de comprimido de nucleo o un comprimido de nucleo, segun esta invencion, comprende una mezcla de principio activo y excipientes aceptables comprimidos para formar un comprimido de nucleo fabricado por compresion, que puede estar recubierto con pelfcula adicionalmente.

Por composicion estable quiere decirse una composicion que es conforme a parametros fisicoqmmicos. Por ejemplo, composiciones que no muestran ninguna alteracion del color significativa y que estan sustancialmente libres de productos de descomposicion de DCL (el contenido de farmaco no debe descender por debajo del 95% en peso del principio activo, y la disolucion no tiene menos del 80% en peso del principio activo durante la vida util de almacenamiento especificada). Los productos de descomposicion de DCL pueden incluir impurezas tales como N-formildesloratadina, desclorodesloratadina y dihidrodesloratadina.

Se han dado a conocer un numero significativo de patentes y publicaciones que abordan este problema y que proporcionan formulaciones alternativas, que evitan el uso de lactosa y mono o disacaridos.

Sorprendentemente, los inventores han encontrado que pueden prepararse composiciones farmaceuticas estables de desloratadina, que comprenden excipientes que se ha notificado que son incompatibles con DCL tales como lactosa, mono o disacaridos y estearato de Mg, que tienen niveles muy bajos de productos de degradacion de DCL cuando se recubre la formulacion con un polfmero que tiene propiedades filmogenas.

Las composiciones farmaceuticas solidas orales que contienen lactosa de desloratadina tambien pueden comprender un diluyente adicional seleccionado del grupo de celulosa microcristalina; manitol e isomaltosa. Se usa lactosa como diluyente, preferiblemente en una cantidad de desde el 12% hasta el 50%.

Otros excipientes farmaceuticos convencionales que pueden usarse opcionalmente incluyen uno o mas de, pero sin limitarse a, diluyentes, disgregantes y modificadores del pH.

En la presente invencion, “diluyente” se entiende como: sacaridos (monosacaridos u oligosacaridos, polisacaridos), y/o sus formas oxidadas y/o reducidas; lactosa en sus diversas formas, anhidra, monohidratada, formas aglomeradas o formas atomizadas; manitol; polvo de celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada o derivados de celulosa modificada qmmicamente, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; almidon de ir ^ z y sacarosa. Preferiblemente, se seleccionan diluyentes adicionales del grupo de celulosa microcristalina, almidon de mafz, manitol e isomaltosa. Pueden estar presentes diluyentes aceptables adicionales en una cantidad de desde el 30% hasta el 65%.

En la presente invencion “lubricante” se entiende como: estearato de magnesio, aceite de semilla de algodon hidrogenado, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio; palmitoestearato de glicerilo, talco, acido estearico, behenato de glicerilo, esteres de acidos grasos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Preferiblemente se usara un estearato, y mas preferiblemente un estearato de magnesio. Opcionalmente, puede estar presente mas de un lubricante en el nucleo de comprimido. Pueden estar presentes lubricantes adecuados en concentraciones de desde el 0,5 hasta el 5%.

En la presente invencion “disgregante” se entiende como: hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, hidroxietilcelulosa, crospovidona, croscarmelosa, almidon pregelatinizado, carboximetilalmidon de sodio, croscarmelosa de sodio, polisacaridos de soja y derivados de casema o mezclas de los mismos. Pueden estar presentes disgregantes adecuados en una concentracion de desde el 5 hasta el 30% p/p de un comprimido.

En la presente invencion “modificadores del pH farmaceuticos aceptables” se entiende como compuestos tales como fosfatos, carbonatos, citratos. El modificador del pH equilibra y ajusta la entrada de agua dentro del comprimido y por tanto el pH del medio. Pueden estar presentes modificadores del pH farmaceuticos aceptables en concentraciones de desde el 0 hasta el 3% p/p de un comprimido.

La combinacion de nucleo de comprimido comprende entre el 12-50% p/p (en peso del peso total del nucleo de comprimido) de lactosa y lactosa anhidra. De manera adicional, el nucleo de comprimido comprende uno o mas de los siguientes componentes:

a) del 30% al 65% p/p de diluyentes distintos de lactosa

b) el 0,5-5% p/p de lubricantes

c) el 5-30% p/p de disgregantes

d) el 0-3% p/p de modificadores del pH,

estando la razon del modificador del pH con respecto al disgregante por debajo del 0,8%. Preferiblemente por debajo del 0,5%.

La utilizacion de un recubrimiento con un polfmero funcional soluble en un medio acuoso, que actua como un agente filmogeno, permite que comprimido tenga menor permeabilidad al vapor de agua, lo que implica por tanto una menor captacion de humedad del ambiente, permitiendo al mismo tiempo una liberacion adecuada del principio activo sin perjuicio de su biodisponibilidad.

El polfmero funcional esta basado en poli(alcohol vimlico) como agente filmogeno.

Puede aplicarse un recubrimiento adecuado al nucleo de comprimido a concentraciones del 1 al 10% (p/p). El poli(alcohol vimlico) es un polfmero sintetico no toxico soluble en agua, lo cual le hace un candidato apropiado para su utilizacion en la formulacion de la invencion.

El recubrimiento de la formulacion segun el primer aspecto de la invencion puede incluir ademas uno o mas de los siguientes excipientes: de desde el 10 hasta el 50% de opacificante y colorante, de desde el 5 hasta el 30% de lubricante, de desde el 0,5 hasta el 5% de plastificante, de desde el 0,1 hasta el 3% de agente espesante y de desde el 0 hasta el 20% de agente de carga.

Preferiblemente, los opacificantes y colorantes, contenidos en el recubrimiento, pueden seleccionarse de: dioxido de titanio, carbonato de calcio, oxidos de hierro, lacas de aluminio o mezclas de los mismos.

Preferiblemente, los plastificantes, contenidos en el recubrimiento, pueden seleccionarse de: glicerol, polietilenglicol, sorbitol, lecitina de soja, esteres de acido cftrico o mezclas de los mismos.

Preferiblemente, los lubricantes, contenidos en el recubrimiento, pueden seleccionarse de: estearatos, benzoato de sodio, acido estearico, talco o mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el agente espesante, contenido en el recubrimiento, puede seleccionarse de: goma xantana, bentonita, carragenatos, sflice coloidal, etilcelulosa, gelatina, maltitol, sacarosa o mezclas de los mismos.

Sorprendentemente, se ha observado que la utilizacion de un medio acuoso para la preparacion del recubrimiento no afecta a la estabilidad de la forma solida, sin detectarse aumento de sustancias relacionadas con la degradacion ni cambio en la forma polimorfica de la desloratadina.

Preferiblemente, dicho medio acuoso es agua. La presente invencion contempla no obstante la presencia de disolventes organicos tales como alcoholes de cadena corta, por ejemplo, metanol, derivados clorados tales como cloruro de metileno, acetona o mezclas de los mismos con agua.

El metodo de recubrimiento comprende: i) proporcionar un nucleo de comprimido que contiene desloratadina, lactosa en una cantidad de desde el 12 hasta el 50% en peso del peso total del nucleo de comprimido y excipientes farmaceuticamente aceptables en forma solida; ii) proporcionar un polfmero funcional que actua como agente filmogeno, estando dicho polfmero funcional basado en poli(alcohol vimlico), en el que entre el 4% p/p y el 8% p/p de la cantidad total de la composicion farmaceutica es el polfmero funcional; iii) preparar una dispersion de dicho polfmero funcional en un medio acuoso; y aplicar la dispersion obtenida en la etapa iii) sobre la forma solida de la etapa i).

El uso de un recubrimiento funcional que actua como agente filmogeno tambien permite una reduccion en los requisitos de proteccion y envasado del comprimido, tal como para envasado hermetico impermeable al vapor de agua (por ejemplo, viales de vidrio) o envoltorios (por ejemplo, envases de blister) que protegen la forma solida del ambiente.

La composicion farmaceutica solida oral que contiene lactosa de desloratadina de la presente invencion contiene menos del 0,1% en peso de impurezas de degradacion totales (medidas mediante HPLC). Preferiblemente, por debajo del 0,05%. El nivel de la impureza de degradacion, N-formildesloratadina, tambien se mantiene por debajo del 0,1% del peso total del comprimido. Preferiblemente, por debajo del 0,05%.

Ademas, los presentes inventores han encontrado que las composiciones de la invencion, que inicialmente contienen menos del 0,1% en peso (medidas mediante HPLC) de impurezas de degradacion totales, preferiblemente por debajo del 0,05% son estables y mantienen el nivel de impurezas de degradacion totales (incluyendo N-formildesloratadina) por debajo del 0,1% del peso total del comprimido tras 1 mes a 40°C/75% de HR. Preferiblemente, por debajo del 0,05%. El nivel de la impureza de degradacion, N-formildesloratadina, se mantiene tambien por debajo del 0,1% del peso total del comprimido tras 1 mes a 40°C/75% de HR. Preferiblemente, por debajo del 0,05%.

Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para preparar las composiciones farmaceuticas solidas orales de la primera invencion mediante metodos de compresion directa, evitando por tanto una etapa de granulacion en humedo, que puede afectar a la estabilidad de la desloratadina en presencia de lactosa. El metodo de compresion directa consiste en elaborar una mezcla mtima del principio activo con los excipientes en ausencia de disolventes, y luego proceder a la compresion. Ademas, la compresion directa es rapida, implica una etapa menor antes de la compresion y no incluye disolventes, por lo que se reduce la degradacion de los principios activos durante el procesamiento en mayor medida. La compresion directa de las composiciones anteriores proporciona una uniformidad del contenido muy buena con respecto al principio activo. Preferiblemente, el ensayo de diferentes muestras llevado a cabo sobre la uniformidad del contenido se encuentra entre el 90 y el 100% del contenido promedio.

La preparacion de composiciones farmaceuticas solidas orales estables de desloratadina, descritas en la primera realizacion, se llevo a cabo mediante compresion directa tal como se describe a continuacion:

a) Tamizar todos los componentes contenidos en la combinacion de comprimido de nucleo.

b) Premezclar el principio activo con parte de los excipientes, se mezcla preferiblemente la misma cantidad en peso de excipientes que del principio activo en esta etapa, con la condicion de que no se incluye lactosa en esta etapa; c) mezclar la combinacion obtenida en la etapa b) con los excipientes restantes con la excepcion de los deslizantes y lubricantes;

d) mezclar los deslizantes con la combinacion obtenida en la etapa c);

e) mezclar el lubricante con la combinacion obtenida en la etapa d);

f) comprimir la combinacion obtenida en la etapa e) para formar un comprimido de nucleo;

g) recubrir con una pelfcula el nucleo de comprimido pulverizando por encima una dispersion acuosa o de disolvente de una preparacion de recubrimiento con pelfcula.

Cuando dos lubricantes estan presentes en el nucleo de comprimido, el lubricante adicional se anade en la etapa b). Tambien se han dado a conocer (pero no son una parte de la invencion) composiciones farmaceuticas solidas orales que contienen lactosa estables de DCL, que comprenden un tamano de partfcula pequeno de desloratadina, en las que D(50) vana desde 5 hasta 50 |im. Preferiblemente, el tamano de partfcula pequeno de DCL tiene un D(90) por debajo de 50 |im, D(50) por debajo de 20 |im y un D(10) por debajo de 10 |im.

La desloratadina usada en las composiciones de la invencion puede estar en forma I o forma II polimorfica o mezclas de las mismas tal como se describe en el documento WO9901450.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son para su uso en el tratamiento o la profilaxis de rinitis alergica y otros trastornos de histamina.

Las partes y los porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario.

Ejemplos

Ejemplo 1

Procedimiento de fabricacion

1- Se tamizaron y mezclaron desloratadina, hidrogenofosfato de disodio anhidro, aceite de semilla de algodon y el 5 10% de celulosa microcristalina.

2- Despues de eso, se tamizaron almidon de mafz, lactosa (calidad DC), almidon pregelatinizado y la celulosa microcristalina restante y se mezclaron con la combinacion obtenida en la etapa 1.

3- Tambien se tamizo dioxido de silicio coloidal anhidro y se combino con la combinacion obtenida en la etapa 2. 4- Se hizo pasar a traves de un tamiz estearato de magnesio y se combino con la combinacion obtenida en la etapa 3.

5- Se comprimio la combinacion obtenida en la etapa 4 para dar un comprimido de nucleo

6- Se recubrio el comprimido de la etapa 5 con una dispersion acuosa al 12% p/p de Opadry AMB blue, usando una maquina de recubrimiento automatizada. Tras completarse el procedimiento de recubrimiento, se seco el comprimido durante de 15 a 90 min a una temperatura de aire de entrada de entre 30 y 65°C.

Se sometieron los comprimidos envasados en blfsteres de aluminio a estudios de estabilidad. Los resultados de los estudios de estabilidad se muestran a continuacion.

ND: No detectable, concentraciones por debajo del 0,01%.

Ejemplo 2

Procedimiento de fabricacion

1- Se tamizaron y mezclaron desloratadina, hidrogenofosfato de disodio anhidro, aceite de semilla de algodon y el 10-15% de celulosa microcristalina.

5- Se comprimio la combinacion obtenida en la etapa 4 para dar un comprimido de nucleo.

Ejemplo 3

Procedimiento de fabricacion

1- Se tamizaron y mezclaron desloratadina y el 5-10% de celulosa microcristalina.

2- Despues de eso, se tamizaron almidon de ir^z , lactosa (calidad DC), almidon pregelatinizado y la celulosa microcristalina restante y se mezclaron con la combinacion obtenida en la etapa 1.

Ejemplo 4

Procedimiento de fabricacion

2- Despues de eso, se tamizaron almidon de mafz, lactosa (calidad DC), almidon pregelatinizado y manitol y se mezclaron con la combinacion obtenida en la etapa 1.

Se sometieron los comprimidos envasados en bUsteres de aluminio a estudios de estabilidad. Los resultados de los estudios de estabilidad se muestran a continuacion.

Ejemplo 5

2- Despues de eso, se tamizaron almidon de ir^z , lactosa (calidad DC), almidon pregelatinizado e isomaltosa y se mezclaron con la combinacion obtenida en la etapa 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion farmaceutica estable oral solida de desloratadina, caracterizada porque comprende un nucleo de comprimido que contiene:

i) desloratadina como principio activo;

ii) lactosa en una cantidad de desde el 12 hasta el 50% en peso del peso total del nucleo de comprimido; iii) y excipientes farmaceuticamente aceptables;

estando recubierto dicho nucleo con un polfmero funcional que actua como agente filmogeno, caracterizado porque dicho polfmero funcional esta basado en poli(alcohol vimlico), en la que entre el 4% p/p y el 8% p/p de la cantidad total de la composicion farmaceutica es el polfmero funcional, y en la que la composicion farmaceutica oral no comprende ningun aminoacido ni oxido de magnesio.

2. Composicion farmaceutica oral solida de desloratadina segun la reivindicacion 1, en la que los excipientes farmaceuticamente aceptables son:

i) lubricantes;

ii) disgregantes;

iii) y diluyentes adicionales seleccionados del grupo de celulosa microcristalina, almidon de mafz, manitol y/o isomaltosa.

3. Composicion farmaceutica oral solida segun la reivindicacion 2, en la que el lubricante se selecciona de:

aceite de semilla de algodon hidrogenado, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, palmitoestearato de glicerilo, talco, acido estearico, behenato de glicerilo, esteres de acidos grasos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos.

4. Composicion farmaceutica oral solida segun la reivindicacion 2, en la que el disgregante se selecciona de:

hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, hidroxietilcelulosa, crospovidona, croscarmelosa, almidon pregelatinizado, carboximetilalmidon de sodio, croscarmelosa de sodio, polisacaridos de soja y derivados de casema o mezclas de los mismos.

5. Composicion farmaceutica oral solida segun la reivindicacion 2, en la que el modificador del pH se selecciona de fosfatos y citratos.

6. Composicion farmaceutica oral solida segun las reivindicaciones 1 a 5, en la que estan presentes disgregantes en una cantidad de desde el 5% hasta el 30%.

7. Composicion farmaceutica oral solida segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende tambien:

a) del 30% al 65% p/p de diluyentes distintos de lactosa

b) el 0,5-5% p/p de lubricantes

c) el 5-30% p/p de disgregantes

d) el 0-3% p/p de modificadores del pH.

8. Composicion farmaceutica oral solida segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la razon del modificador del pH con respecto al disgregante esta por debajo de 0,8.

9. Composicion farmaceutica oral solida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tamano de partfcula promedio, D(50), de desloratadina esta por debajo de 20 |im.

10. Composicion farmaceutica oral solida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la lactosa es lactosa monohidratada.

11. Procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica oral solida segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores mediante compresion directa que comprende las etapas de:

a) tamizar los componentes contenidos en el comprimido de nucleo;

b) premezclar el principio activo con parte de los excipientes, con la condicion de que no se incluya lactosa en esta etapa;

c) mezclar la combinacion obtenida en la etapa b) con los excipientes restantes con la excepcion de los deslizantes y lubricantes;

d) mezclar los deslizantes con la combinacion obtenida en la etapa c);

e) mezclar el lubricante con la combinacion obtenida en la etapa d);

12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que se mezcla la misma cantidad en peso de excipientes que del principio activo en la etapa b).

13. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que estan presentes dos lubricantes en el nucleo de comprimido caracterizado porque el lubricante adicional se anade en la etapa b).