JP2021046372A

JP2021046372A - エソメプラゾール含有製剤

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Publication number: JP2021046372A
Application number: JP2019169927A
Authority: JP
Inventors: 祥井澤; Sho Izawa; 嵩規福岡; Takanori Fukuoka; 聡子中居; Satoko Nakai
Original assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-09-19
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2021-03-25

Abstract

【課題】安定性及び耐酸性に優れたエソメプラゾール含有固形製剤の提供を目的とする。【解決手段】エソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含有する活性物質と、前記活性物質が被覆された腸溶層を有する顆粒からなり、前記腸溶層は腸溶性高分子とマクロゴールとを含有している。【選択図】図１

Description

本発明は、エソメプラゾール含有製剤に関する。

エソメプラゾールは、オメプラゾールを光学分割したＳ−エナンチオマーであり、プロトンポンプインヒビターの１つである。
エソメプラゾールは化学名5-methoxy-2-[(S)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanesulfinyl]-1H-benzimidazolであり、酸に極めて不安定である。
このような酸に不安定な有効成分を製剤化するには、腸溶性顆粒を製造することが一般的に行われている。
口腔内崩壊錠等にする際には、このような顆粒に賦形剤，崩壊剤等を混合し、打錠することで錠剤化しているが、打錠により顆粒の腸溶性被覆層が破壊されると、耐酸性が損なわれる恐れがある。
また、腸溶層そのものが酸性状態にあるために類縁物質が発生しやすい問題もある。

特許文献１には、オメプラゾールの製剤化に当たり、顆粒の耐胃酸性が錠剤化の圧縮時に有意に影響されないために、コア物質，分離層，腸溶性コーチング層，オーバーコーチング層からなる多層固形製剤が開示されている。
同公報には腸溶性コーチング層の可塑剤として、トリアセチン，クエン酸エステル，フタル酸エステル，セバシン酸ジブチル，セチルアルコール，ポリエチレングリコール，ポリソルベートが挙げられているが、これらの可塑剤と有効成分の類縁物質に対する影響や色変化に対する安定性の関係については何ら検討がされていない。

特許第３３５００５４号公報

ネキシウム（登録商標）カプセル１０ｍｇ／２０ｍｇ，添付文書，２０１８年１月改訂（第１０版）

本発明は、安定性及び耐酸性に優れたエソメプラゾール含有固形製剤の提供を目的とする。

活性物質としてエソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含有している製剤において、現在、市販されているエソメプラゾールマグネシウム水和物カプセルの添付文書（非特許文献１）には可塑剤としてクエン酸トリエチルが使用されていることが示唆されている。
そこで、本発明者らが腸溶層の可塑剤としてより優れている添加物が無いか鋭意検討した所、驚くべきことにマクロゴールを用いた場合に、クエン酸トリエチルを加えた場合よりも類縁物質の増加の抑制、保管時の色の変化の抑制がされ、さらには耐酸性も優れている事が明らかとなった。
すなわち、本発明に係る固形製剤は、エソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含有する活性物質と、前記活性物質が被覆された腸溶層を有する顆粒からなり、前記腸溶層は腸溶性高分子とマクロゴールとを含有している。

本発明において、前記腸溶性高分子１００．０重量部に対して、前記マクロゴールが５．０重量部以上含有しているのが好ましい。
また、前記腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマーＬ，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタクリル酸コポリマーＳ，ヒプロメロースフタル酸エステル，ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル，カルボキシメチルエチルセルロースのうちから選択された１つ以上であるのが好ましい。

本発明において、エソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩（以下、エソメプラゾールと総称する）を含有する活性物質は、核となる粒子にエソメプラゾールを被覆して得ることもできる。
核粒子は、セルロース類，糖類，デンプン類等を用いることができる。
エソメプラゾールを核粒子に被覆する際に用いる結合剤としては、メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース，ポリビニルピロリドン等が例として挙げられる。

本発明による顆粒は活性物質と腸溶層が直接的に接触しないように、その間に中間層を設けることができ、さらには腸溶層の上に保護層として、オーバー層を設けてもよい。
中間層としては、メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ピプロメロース等が、エソメプラゾールの腸溶層による影響を抑える物質として用いることができ、さらにステアリン酸マグネシウム，タルク，酸化チタン等の添加剤を加えてもよい。
オーバー層としては、無水乳糖，乳糖水和物，Ｄ−マンニトール，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，エチルセルロース等、及び、帯電防止剤として軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム等を添加することができる。

本発明において特徴的なのは、前述した腸溶層の可塑剤としてマクロゴール（ポリエチレングリコール）を用いた点にある。
腸溶層に用いる腸溶性高分子としては上述したメタクリル酸コポリマーＬ，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタクリル酸コポリマーＳ，ヒプロメロースフタル酸エステル，ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル，カルボキシメチルエチルセルロースのうちから１つ以上を選択使用できる。
マクロゴールとしては、マクロゴール４００，マクロゴール４０００，マクロゴール６０００等が例として挙げられる。
その他の添加物としては、非腸溶性高分子，結合剤，滑沢剤，可溶化剤，ｐＨ調整剤，遮光剤，着色剤等を用いることができる。

上記の腸溶性顆粒を用いた固形製剤として、口腔内崩壊錠，カプセル剤，懸濁用顆粒等にすることができる。
例えば口腔内崩壊錠にするには、上記腸溶性顆粒に賦形剤，崩壊剤，甘味剤，滑沢剤，香料等を加えて打錠される。
賦形剤としては、例えばＤ−マンニトール，キシリトール，ソルビトール，エリスリトール等の糖アルコール類，結晶セルロース，エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース等のセルロース類，デンプン類，糖類などの公知の賦形剤を用いることができる。
崩壊剤としては、クロスポビドン，カルメロース，クロスカルメロースナトリウム，カルメロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの公知の崩壊剤を用いることができる。
甘味剤としては、スクラロース，糖アルコール，アスパルテーム，アセスルファムカリウム，サッカリンナトリウムなどの公知の甘味剤を用いることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム，フマル酸ステアリル酸ナトリウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，硬化油などの公知の滑沢剤を用いることができる。

本発明はエソメプラゾール含有固形製剤において、腸溶層に可塑剤としてマクロゴールを添加することで、類縁物質の増加を抑え、保管時の変色を抑えることができ、さらに耐酸性が向上する。

処方した顆粒及び錠剤の評価結果を示す。

本発明に係る腸溶性顆粒を用いた実施例を比較例と比較しながら、以下説明するが本発明はこれに限定されない。

下記表１に示した処方の腸溶性顆粒を比較評価のために製造した。

エソメプラゾールマグネシウム水和物は、Bis{5-methoxy-2-[(S)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanesulfinyl]-1H-benzimidazol-1-yl}monomagnesium trihydrateである。
主薬層及び中間層は各成分を水で溶解、分散させて転動層造粒機（ＭＰ−２５，パウレック社製）を用いて被覆し、乾燥後に篩にて分級した。
腸溶層及びオーバー層は各成分を水で溶解、分散させて転動層造粒機（ＭＰ−０１，パウレック社製）を用いて被覆し、乾燥後に篩にて分級した。
メタクリル酸コポリマーＬＤは、エボニック社製のオイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を用い、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液はエボニック社製のオイドラギットＮＥ３０Ｄを用いた。
実施例１，２は腸溶層の可塑剤にマクロゴール６０００を用い、比較例１，２はこの可塑剤にクエン酸トリエチルを用いた。
比較評価１と２との差は、比較評価１はメタクリル酸コポリマーＬＤとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとの配合質量が７：３であるのに対して、比較評価２のその比率を８：２に処方したものである。

上記に示した実施例１，２及び比較例１，２の腸溶性顆粒を用いて下記表２のとおり袋混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ，菊水製作所製）を用いて打錠した。
なお、ステアリン酸マグネシウムは他の成分を混合後に添加し、袋混合した。

〔試験例１〕耐酸性評価（溶出率）
実施例１、２及び比較例１、２の腸溶性顆粒を含む錠剤を第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始１２０分後のエソメプラゾールの溶出率（％）を求め、結果を下記の図１に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ−６４００ＡＴ型（富山産業製）
・紫外可視分光光度計／ＵＶ‐１８００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：溶出試験第１液
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：１００ｒｐｍ
・液温：３７±０．５℃
・測定波長：３２３ｎｍ

〔試験例２〕類縁物質量評価
実施例１、２及び比較例１、２で製造した顆粒について、以下に示す高速液体クロマトグラフィーを用いてエソメプラゾールの類縁物質量の測定を行った。
エソメプラゾール由来のピーク面積に対する、各類縁物質によるピーク面積の総和の割合を百分率で示したものを総類縁物質量（％）とした。
＜使用した装置＞
・高速液体クロマトグラフィー／ＬＣ−２０３０Ｃ３Ｄ（島津製作所製）
＜測定条件＞
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
・カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシル化シリカゲルを充填する。
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相Ａ:リン酸水素二ナトリウム十二水和物２．８３ｇ及びリン酸二水素ナトリウム二水和物０．２１ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液に薄めたリン酸（１→１００）を加えてｐＨ７．６に調整した液
・移動相Ｂ:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
・流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ

〔試験例３〕色調変化評価
色調変化は分光式測色計（ＣＭ−５：コニカミノルタ製）を用い、製造直後の各々の腸溶性顆粒を比較対照として、安定性試験のサンプルのＬ*（明度）、ａ*、ｂ*（色相彩度）の差により、色差（ΔＥ）を求めた。測定は３回実施し、色差の平均値を採用した。

＜安定性試験＞
上記製造した腸溶性顆粒の安定性を評価した。
各製剤を６０℃密栓の環境下に１、３、７日間おき、有効成分（エソメプラゾールマグネシウム水和物）の総類縁物質量及び色差を評価した。

図１に比較評価結果を示す。
いずれの評価結果も、実施例の溶出率の方が低かった。
よって、本発明の錠剤は、耐酸性に優れたものであることが示された。
また、総類縁物質の増加量が実施例の方が少なく、色差も小さい結果となった。
よって、本発明の腸溶性顆粒は、安定性に優れたものであることが示された。

Claims

エソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩を含有する活性物質と、前記活性物質が被覆された腸溶層を有する顆粒からなり、
前記腸溶層は腸溶性高分子とマクロゴールとを含有している、固形製剤。
前記腸溶性高分子１００．０重量部に対して、前記マクロゴールが５．０重量部以上含有している、請求項１記載の固形製剤。
前記腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマーＬ，メタクリル酸コポリマーＬＤ，メタクリル酸コポリマーＳ，ヒプロメロースフタル酸エステル，ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル，カルボキシメチルエチルセルロースのうちから選択された１つ以上である、請求項１又は２記載の固形製剤。
前記活性物質は、核粒子にエソメプラゾール又はその薬学的に許容される塩を被覆してあり、その上を被覆した中間層を有し、
前記中間層の上を被覆した前記腸溶層を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
前記腸溶層の上を、さらに被覆したオーバー層を有する請求項４記載の固形製剤。
請求項１〜５のいずれかに記載の顆粒を用いたカプセル剤。
請求項１〜５のいずれかに記載の顆粒を用いた口腔内崩壊錠。
請求項１〜５のいずれかに記載の顆粒を用いた懸濁用顆粒製剤。