KR920006239B1 - 신규 결정형의 티아디아진 화합물 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도는 화합물(I)의 β형 결정의 X-선 회절 무늬를 나타낸 것이다.
제2도는 화합물(I)의 α-형 결정의 X-선 회절 무늬를 나타낸 것이다.
제3도는 화합물(I)의 β-형 및 α-형 결정의 미분 주사 열계량의 도표를 나타낸 것이다.
제4도는 화합물(I)의 β-형 결정의 전자현미경 사진올 나타낸 것이다.
제5도는 화합물(I)의 α-형 결정의 전자현미경 사진을 나타낸 것이다. (각 사진의 배율은 500배이다)
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 결정형의 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,678,785호는 강심제로서 유용한 5-[3,4-디히드로 카르보스티릴-6-일]-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온[이명 : 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논, 이후 화합물(I)로서 언급됨]이 6-클로로아세틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논과 에톡시티오 카르보닐 히드라진을 아세로니트릴에서 반응시킨 후, 그 결과 생성된 결정을 디메틸 포름아미드와 물의 혼합물로부터 재결정시킴으로써 수득됨을 기재하고 있다. 그리나 이렇게 수득된 결정(이후로 화합물(I)의 α-형 결정으로 언급됨)은 낮은 부피 밀도를 가진 연노랑색의 솜같은 분말이며, 정전하로 대전되기 쉽고, 취급이 어렵다. 하전된 입자는 서로 반발하며 쉽게 공기중의 확산된다. 더군다나, 화합물(I)의 α-형 결정은 불안정하여 물리적힘에 의하여 쉽게 다른 결정형으로 변한다. 이러한 성질들은 다양한 취급, 특히 약화제제를 제조하는 동안 정밀한 측정 기능성과 가동성에 있어서 만족스럽지 못하다.
본 발명자들은 그러한 문제들을 해결하고 약화제제를 제조하기에 적합한 화합물(I)의 신규 결정형울 제공하기 위해 광범위한 연구조사를 해왔다. 결과적으로, 본 발명자들은 상술한 공보의 방법으로 수득된 α-형의 결정을 가열하고, 분쇄하거나 마찰하여 양질의, 취급이 간편한 화합물(I)의 안정한 결정올 수득할 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견들의 결과로 본 발명이 완성되었다.
본 발명은 Cu-Kα파장의 X-선으로 측정할때 회절각도 2θ=19.5°, 23.0°및 29.0°에서 예리한 X-선 회절피크를 나타내고 부피밀도가 50-65g/100cc의 신규 결정형의 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(이후, β-형 결정의 화합물(I)로 언급됨)에 관한 것이다. 본 발명의 β-형 결정은 부피 밀도가 보다 높고 공기중으로 산포되지 않으며 유동성이 보다 나은 특징이 있다.
본 발명에 따라, 화합물(I)의 신규 β-형 결정은, 예를들면, 화합물(I)의 α-형 결정을 가열함으로써 수득될 수 있다. 다시말하면, 신규 결정형(β-형 결정)을 가진 화합물(I)는 α-형 결정의 현탁액을 물 또는 물과 수용성 용매의 혼합물 속에서 환류하에 30분 내지 10시간 동안 교반하면서 가열하고 난 후 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 수용성 용대탄 C1~4알칸올이나 C2~4알칸디올과 같은 수용성 알코올, 수용성 케톤, 수용성 에테르, 수용성 C1~5알칸산을 의미하고, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 3차 부틸 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산, 테드라히드로푸란, 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부틸산 등을 포함한다. 물 자체를 용매로서 사용할 수 있으나 화합물(I)의 α-형 결정은 물에 뜨기 쉬우므로, 물과 상술한 수용성 용매의 혼합 용매가 바람직하게 사용된다. 본 발명에서 물과 수용성 용매의 양은 부피 비로 1 : 0 내지 1 : 10, 바람직하게는1 : 1 내지 1 : 5의 범위에 이를 수 있다. 가열 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 100℃ 까지의 범위에 이른다.
본 발명에 따라 수득된 β-형 결정은 X-선 장치(Cu-Kα, 흑연 단색화장치, 50KV, 30mA)로 측정된 회절 무늬, 즉, 표 1에서 나타난 바와같은 회절 각도 2θ에서의 X선 회절 강도와 제1도에서 나타난 바와같은 X-선 회절 무늬를 가진다.
[표 1]
특히 회절 각도 2θ=19.5°, 23.0° 및 29.0°에서의 예리한 X-선 회절 피크는 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논[화합물(Ⅰ)]의 신규 β-형 결정을 확인할 수 있게 하고 상기 신규 결정 구조를 α-형 결정과 구별할 수 있도록 한다. 화합물(I)의 β-형 결정은 약간 노란빛을 띠는 백색 결정이고 또한 그의 융점이 하술한대로 α-형 결정보다 약간 높은 276∼280℃(분해도 일어남)라는 점에서 특징적이다.
뿐만 아니라, 화합물(I)의 β-형 결정의 부피밀도는 약 50 내지 약 65g/100cc이다. 미분 주사 열량계(DSC-20, Seiko Electronic K.K.)에 의해 측정된 미분주사 열계량은 제3도(속정조건 : 시료 무게 2mg, 가열속도 10deg/min.)의 곡선(1)을 나타내고, 230℃ 근방에서 넓은 흡열피크와 295℃ 근방에서 분해 피크가 관찰될 수 있다.
한편, 화합물(I)의 α-형 결정은 상기와 똑같은 조건에서 측정했을때 하기의 X-선 회절 무늬, 즉 표2에서 나타난 바와같은 회절각도 2θ에서의 X-선 회절강도와 제2도에서 나타난 바와같은 X-선 회절 무늬를 가진다.
[표 2]
특히, α-형 결정은 회절각도 2θ=11.5°및 17.3°에서 예리한 회절 피크를 나타내고, 그의 용점은 271∼272℃ (분해)이다.
α-형 결정의 부피 밀도는 약 25 내지 35g/100cc 이다. 같은 조건하에서 미분 주사열계량을 측정하면 285t 근방에서 분해 피크를 가지는 제3도의 무늬(2)를 나타낸다.
뿐만 아니라, 화합물(I)의 β-형 결정의 외양은 제4도와 제5도에서 나타난 바와같이 αr-형 결정의 외양과는 아주 다른다.
본 발명에 따라서 수득된 일반식(I)의 β-형 결정은 지금까지 알려진 α-형의 결정과는 달리 부피 밀도가 보다 높고, 공기중으로 산포되지 않으며 유동성이 보다 나은 특징이 있다. 그외에도, β-형 결정은 이러한 힘에 의해서도 더 이상 다른 결정형으로 변하지 않기 때문에 매우 안정한다.
이러한 특성들이 수송 가능성, 측정 가능성(약학제제를 조제하는데 있어 무게의 변동이 없음)과 가동성(결정을 분쇄하고 이를 결합제로 반죽하는 것의 용이함 또는 반죽과 건조 조작도중 하전입자에 의해 생기는 위험이 전혀없음)을 개선하였고, 따라서, 정제, 과립, 캡슐 등과 같은 약화 제제를 제조하기에 편리하다. β-형 결정의 강심 활성이 α-형 결정의 것과 거의 같으므로, β-형 결정은 감심제로서 유용하다. 본 발명은 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명된다.
[참고예]
아세토니트릴 용액(100ml)에 6-클로로-아세틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(6.7g)과 에톡시티오카르보닐 히드라진(5.4g)을 가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 냉각한 후 여과 제거한다. 여과액을 디메틸포름아미드(30ml)와 물(10ml)로부터 재결정하여 271∼272℃(분해)에서 녹는 연한 노랑색의 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(5.2g)을 수득한다.
결정의 X-선 회절을 측정하여 제2도에서와 나타난 바와같은 α-형 결정의 무늬를 얻는다.
[실시예 1]
6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(10g)을 에탄올(100ml)과 물(100ml)의 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액을 가열하면서 세시간 동안 교반하며 환류시킨다. 그 결과 형성된 결정을 여과하여 수거하고 건조시켜 276∼280℃에서 분해되면서 녹는, 화합물(I)의 약간 노란빛을 띠는 백색 결정을 수득한다. 융점과 제1도에서 나타난 바와같은 X-선 회절 무늬로부터 이들 결정이 β-형임을 확인한다.
화합물(I)의 β-형 결정은 환자에게 부작용 없이, 적절하고 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 약학 제제의 형태로, 강심제로서 안전하게 투여될 수 있다.
약학제제는 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 주사용 용액과 같은 어떠한 통상적인 형태든지 취할 수 있다. 본 발명의 화합물(I)가 약학적인 목적으로 투여될때의 제제의 예들을 하기에 나타낸다.
(1) 정제
1부의 화합물(I)의 β-형 결정, 25부의 락트오스, 35부의 결정성 셀룰로스 그리고 3부의 옥수수 녹말의 성분을 잘 혼합하고, 2부의 옥수수 녹말로 만들 결합제로 반죽한다. 반죽을 16메쉬체에 통가시키고 50℃의 오븐에서 건조시킨후, 24메쉬체에 강제로 밀어넣는다. 이렇게 수득한 분말, 8부의 옥수수 녹말, 11부의 결정성 셀룰로스와 9부의 활석을 잘 혼합하고, 혼합물을 천공기로 압착하여 1mg의 유효성분을 가진 정제를 제조한다.
(1) 1% 분말
1부의 화합물(I)의 β-형 결정과 90부의 락트오스의 성분을 잘 혼합하고, 적당량의 메틸 셀룰로스로 만든 결합제로 반죽한다. 혼합물을 16메쉬체에 통과시킨 후, 50℃의 오븐에서 건조시킨다. 건조된 과립을 가압하여 32메쉬제에 강제로 통과시키고 적당량의 이산화 실리콘과 혼합하여 1%의 분말을 제조한다.
Claims (2)
- Cu-kα파장의 X-선으로 측정할때 회절각도 2θ=19.5℃, 23.0°및 29.0°에서 예리한 X-선 회절 피크를 나타내는 신규 결정형의 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논.
- 제1항에 있어서, 부피 밀도가 50∼65g/100cc인 6-[3,6-디히드로-2-옥소-2H-1,3,4-티아디아진-5-일]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논.
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