CS269719B1 - Platinum cytostatic - Google Patents
Platinum cytostatic Download PDFInfo
- Publication number
- CS269719B1 CS269719B1 CS8610074A CS1007486A CS269719B1 CS 269719 B1 CS269719 B1 CS 269719B1 CS 8610074 A CS8610074 A CS 8610074A CS 1007486 A CS1007486 A CS 1007486A CS 269719 B1 CS269719 B1 CS 269719B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- complex
- weight
- parts
- optionally
- platinum
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L disodium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 UCRFYVVKDGVDJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- XYHZRSFKDSWLHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 XYHZRSFKDSWLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNSTGCNKVUQIL-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NC(=CC(=C1)N(CCN(C)C)C)C1=C(C=CC(=C1)CCCCCCCCCCCC)OC)OC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NC(=CC(=C1)N(CCN(C)C)C)C1=C(C=CC(=C1)CCCCCCCCCCCC)OC)OC AYNSTGCNKVUQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electroplating And Plating Baths Therefor (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Description
(57) SeSení se týká mikrokrystalického platinového cytostatika na bázi cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylátopiatnatého komplexu, který se připravuje přímou syntézou z cisplatiny za určitých « podmínek a s využitím ultrazvuku.
I i
r—i
ω o
CS 269 719 B1
Vynález se týká protinádorového léčiva na bázi eis-diammin-1, l-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu vzorce I
CH2 a způsobu jeho přípravy.
Komplex I patří mezi prvaí koordinační sloučeniny platiny, které byly cíleně syntetizovány nedlouho po objevení cytostatického účinku cisplatiny (cis-DDP, cis-diammindichloroplatnatý komplex) a jejich analogů, charakterizovaných cis konfigurací amino-(A) a acidoligandů (X) obecného vzorce
Cílem rozsáhlého výzkumu bylo nalézt dobře rozpuatné, hydrolyticky stálé a protinádorově vysoce aktivní komplexy s co nejnižšími nežádoucími vedlejšími účinky, tj. komplexy s vysokým léčebným indexem.
Komplex I byl poprvé eyntetizován společné s dalšími malonátoplatnatými sloučeninami v roce 1972 (US patent Č. 4 140 707) a za uplynulé období byly v různých experimentálních i klinických studiích potvrzeny přednosti tohoto cytostatika v porovnání s dalěími testovanými komplexy, na základě čehož byl komplex I v roce 1986 povolen v některých zemích к běžnému léčení určitýoh typů zhoubných onemocnění.
Známý postup syntézy komplexu I podle Dhary (indián J. Chem. 8, 193, 1970) lze popsat následujícím reakčním schématem:
+ 2 AgJ(O3
(NO3)2 + 2 AgCl
^CH0 coo- (ABN) + CH2 0 ^COO № ООО CH2\ ^pt с + 2 N03 nh3^ \oo<r x;h2
Oba reakční stupně se provádějí za zvýšené teploty a komplex I se izoluje po ochlazení reakční směsi· Kvalita re krystalováného produktu je dokumentována dobrou shodou mezi teoretickým a nalezeným elementárním složením (US patent £· 4 140 7 07).
Uvedený postup, i když se s největší pravděpodobností využívá, má řadu nevýhod.
U prvního stupně syntézy je nutné velmi přesně dodržet poměr reagujících složek, případně nadbytek Ag* odstraňovat přídavkem Cl“, což je spojeno s opakovanou centrifugací nebo ultrafiltrací.
Koloidní chlorid stříbrný i aquanitrátoplatnatý komplex (AQfí) jsou látky velmi světíocitlivé$ první se rozkládá na koloidní stříbro, jehož katalytická i biologická aktivita je v tomto případě nežádoucí, druhá (AQJ<), v souhlasu в NMR studiemi z posledních let, může vytvářet vysoce toxické a přitom protinádorově neúčinné oligomery (Inorg. Chem. 16, 1525 a 1192, 1970; J. Am. Chem. Soc. 22.» 777, 1977).
CS 269 719 B1
Důsledkem těchto jevů je průběh vedlejších reakcí ve druhém stupni syntézy a tvorba nerozpustných komplexů o velmi blízkém elementárním složení, jako má produkt - komplex I. Tyto vedlejěí produkty je nutné odstranit z reakční směsi jeětě za horka, např. filtrací, a dále rekrystáližací surového komplexu I.
Podrobné analytické hodnocení produktu citlivými ohromato grafickými (TLC, HPLC) a spektrálními (NMR, AAS) metodami ukazuje, Že takto xyntetizováný komplex I jen ve zcela výjimečných případech dosahuje čistoty 97 až 98 % a vždy obsahuje také stříbro řádově v množství 10’3 %, tj. na hranici lékopisných požadavků (ČSL 3 povoluje max. 1.103 % Ag v léčivech).
Ve veřejné ani patentové literatuře nebyly dosud nalezeny žádné údaje o možnosti přípravy a vlastnostech mikrokrystaliokého komplexu I. Ze skupiny platinových cytostatik uvádí patentová literatura (franc. patent č. 2 511 347) pouze přípravu mikronizované cisplatiny její precipitací z roztoků dimetylformamidu kyselinou chlorovodíkovou.
Fyzikální vlastnosti komplexu I připraveného dosud známým způsobem nejsou výhodné z hlediska jeho dalšího zpracování na lékovou formu určenou к aplikaci· Látka je polykrystalická, převážně hrubozrnná se Širokou distribucí částic v rozmezí 50 až 2 000 yum, které se ve vodě rozpouštějí jen velmi pomalu. Z technologického hlediska je takový produkt nevýhodný pro přípravu roztoků určených к lyofilizaci za účelem získání mikrokryetalické lékové formy a je zcela nevyhovující pro přípravu sterilních práškových směsí - suchých injekcí.
Výše uvedené nedostatky nemá platinové cytostatikum na bázi cis-dimemmin-l, 1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu vzorce I podle tohoto vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že je tvořeno částicemi 8 distribucí podle velikosti 0 až 25 /um nejméně 60 %, 0 až 50 /Um nejméně 95 % a 0 až 75 /um nejméně 99 %, o čistotě nejméně 98 % a obsahu stříbra nepřesahujícím 1.10“** %. Aplikační formu tohoto cytostatika tvoří sterilní, suchý, mikrokrystalický prášek komplexu I, případně farmakologieky přípustné pomocné látky, například sacharidy a/nebo organické kyseliny a/nebo hydroxykyseliny a/nebo jejich soli, případně chloridy alkalických kovů a zemin.
Aplikační forma Je s výhodou složena z 1 hmot, dílu komplexu I a 0,1 až 10 hmot dílů laktosy a/nebo glukosy a/nebo sacharosy a/nebo kyseliny citrónové a/nebo kyseliny askorbové, nebo jejich solí a/nebo chloridů sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku, jejichž rozpuštěním ve 100 až 2 000 hmot, dílech vody pro injekce se vytvoří roztok o pH 2 až 7·
Způsob přípravy komplexu I spočívá v tom, že reakční směs o pH 4 až 11, složená z 1 hmot, dílu cis-diammindihalogenplatnatého komplexu vzorce II
NH
II
NH kde Σ a Y je atom chloru, bromu nebo jodu a/nebo produktů hydrolýzy komplexu II, 1 až 5 hmot, dílů 1,1-cyklobutandikarboxylové kyseliny a/nebo její soli a/nebo esteru, 3 až 30 hmot, dílů vody, popřípadě obsahující s vodou mísitelné organické rozpouštědlo v množství 1 až 10 hmot, dílů, například etylalkohol, isopropylalkohol nebo glycerol, popřípadě se dále suší a třídí. V případě potřeby lze postupovat rovněž tak, že se komplex I upravuje rozpouštěním jeho 1 hmot· dílu v 5 až 25 hmot, dílech vody, obsahující případně 0,001 až 0,1 hmot, dílů kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové kyseliny a/nebo Její soli, při teplotě 70 až 95 °C, popřípadě účinkem 0,002 až 0,5 hmot, dílů sorbentu III, filtrací s ochlazením roztoku na teplotu -5 až +50 °C rychlostí 2 až 25 °C min“1 za míchání a s výhodou za působení zvukových vln, např. o frekvenci 15 až 20 kHz, izolací mikrokrystalického produktu, jeho promytím, popřípadě sušením a tříděním. Při přípravě i úpravě komplexu I ее s výhodou postupuje tak, že jako sorbent III se použije např. aktivní uhlí a/nebo iontoměniČ a komplex I se po izolaci promývá vodou
CS 269 719 B1 a/nebo dimetylformamldem a/nebo dimetylacetamidem.
Platinové cytostatikum na bázi mikrokryetalického komplexu I připraveného podle tohoto vynálezu mé řadu výhodných vlastnosti. Velmi enadno ee rozpouští ve vodě a vodných roztocích glukosy, dextroey nebo Ringerova roztoku· Rozpouštění obvyklé léčebné děvky 800 mg sterilního mikrokryetalického komplexu I v 500 ml roztoku 5% glukosy trvá méně než 3 minuty, tj. je přibližně na úrovni rychlosti rozpouštění dosud používané lyofilizované injekce, připravované technologicky, časově i energeticky náročným způsobem.
Mikrokryetalická forma komplexu I je podmínkou pro přípravu nové lékové formy tohoto cytostatika - suché injekce, přičemž úzké dletribuce částic podle velikosti, převážně v rozmezí 5 ež 50 /Um, jo výhodné nejen z hlediska rychlosti rozpouštění před aplikací, ale í z technologického hledisko, protože fyzikální vlastnosti takového práškového materiálu umožňují jeho reprodukovetolnou adjustaci v určitých dávkách do vhodných obalů.
Sypkost mikrokryetalického komplexu I lze dále vhodně upravit farmakologicky přípustnými pomocnými látkami, která mohou přispět ke zvýšené stabilitě komplexu I anebo к dosažení fyziologických parametrů aplikačního roztoku, ve kterém je komplex I jako cytostatikum podáván nemocným·
Příprava suchá lékové formy komplexu I se provádí buS za zcela aseptických podmínek, včetně přípravy sterilních farmakologicky přípustných pomocných látek o vhodné čistotě a zrnění, anebo ze podmínek, která vyžadují konečnou sterilizaci lékové formy, např. pomocí ionizačního záření·
Granulometrická složení platinového cytostatika podle vynálezu, jakož i ostatní jeho vlastnosti jeou výhodná taká pro přípravu dalších lákových forem, např· kapalných nebo lyofilizovaných, tj· připravovaných vakuovou sublimací zmražených roztoků komplexu I, popřípadě pomocných látek·
Mimořádně důležitou vlastností komplexu I podle tohoto vynálezu je jeho vysoká čistota, která při kontrole chromátogrefickými metodami (TLC a HPLC) dosahuje hodnoty 98 až 99,8 % v přepočtu na bezvodou látku· Obsah stříbra v komplexu X ee nachází prakticky pod mezí detekce metody bezplamenové atomové absorbční spektrofotometrie, maximálně však na úrovni 1.10“5 tj· o 2 řády níže než ve vzorcích komplexu I, připravených dosud známým.způsobem·
Vysoké čistotě komplexu I odpovídá i jeho biologická aktivita, zejména protinádorová účinnost, resp· terapeutický index (Neoplasma 31, 641 až 647, 1984) a nízká toxicita, zejména nefrotoxlclta a gaetrointeetinální toxicita u experimentálních zvířat (14th International Cancer Congrese, Budapeat, 1986, Abetr. No. 2585, 4553, 4561, 4569), potvrzená rovnšž u člověka během I· а II· fáze klinického zkoušení (tamtéž, Abstr. No· 1746)
Způsob přípravy komplexu I podle tohoto vynálezu má výhody spočívající nejen ve výěs uvedených vlastnostech komplexu I, ale je výhodný i z hlediska spotřeby surovin, živé práce a hygienických podmínek výroby· Syntéza komplexu I probíhá v jediném otupni a bez účasti dusičnanu stříbrného, či jiné sloučeniny stříbra, v důsledku čehož je regenerace platiny a její cirkulace snadno zvládnutelná·
Výtěžnost reakce cie-diammindihalogenplatnatého komplexu (komplex II) není od určitého poměru rěektantů příliš citlivá na další nadstechiometrické množství zdroje 1,1-cyklobutandikarboxylátového ligandu, což umožňuje к syntéza používat nejen komplex II ve formě prášku o definovaných vlastnostech, ale i jako roztok, suspenzi, vlhký koláč anebo směs hydrolytických produktů, bez žnaloeti přesného celkového obsahu, případně zastoupení jednotlivých rovnovážných složek komplexu II.
CS 269 719 B1
Využití energie zvukových vln, zejména ultrazvuku, jak pro míchóní heterogenní reakční směsi, tak i pro příznivý posud chemické i fyzikální rovnováhy, je zvláště výhodné u systémů tohoto typu, kde v relativně malých reakčnťch objemech se syntetizují za běžně dostupných zdrojů ultrazvuku velmi drahé, biologicky aktivní látky.
Postup podle vynálezu je vhodný rovněž pro čištění komplexu I syntetizovaného jiným způsobem, např. za účelem snížení obsahu stříbra aquakomplexů a přípravy komplexu I v mikronizované formě.
Vynález je dále objasněn pomocí příkladů, které ho nijak neomezují.
Příklad 1
200 g kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové se rozpustí v 500 ml vody a za míchání a chlazení se upraví pH roztoku na 5,9 přídavkem 710 g 15% roztoku hydroxidu sodného. Násada se na vodní lázni za míchání zahřeje na 88 °C a přidá se do ní 100 g cis-diammindichloroplatnatého komplexu suspendovaného ve 170 g vody. Reakční směs se při dané teplotě míchá po dobu 15 minut, potom se do ní přidá 1 g aktivního uhlí a filtruje se přes vrstvu aktivního uhlí a membránu o porozitě 0,2 /um.
Filtrát se za míchání a působení zvukových vln o frekvenci 20 kHz ochladí během 10 minut na teplotu 23 °C, vykrystalizovaný produkt se izoluje filtrací vzniklé suspenze, postupně se promyje 80 g vody, dimetylformamidu a opět vody, odsaje a suší ve vakuové sušárně při teplotě do 50 °C·
Získá se 73 tvořeného z /um g mikrokrys talie kého produktu, komplexu I o ohromatografické čistotě 98,5 %, 90 % částioemi o velikosti do 25 /um a z 99 % částicemi o velikosti do 50 mg eubstanoe se při třepání v 10 ml vody rozpustí během 1 minuty.
Příklad 2
a) 20 g cis-ZOiHpgFtBrg/ ae 8u8P®n^ude ve 400 g vodného roztoku cyklobutandikarboxylátu dvójsodného o pH χ 6,5, obsahujícího v přepočtu 14,9 g kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové a dále 40 g glycerolu, 20 g anexu v OHcyklu a 2 g aktivního uhlí. Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin, načež se filtruje přes membránu o porozitě 0,2 /um a čirý roztok se ochladí v ultrazvukovém poli za míchání ha teplotu 20 °C. Vykrystalizovaný produkt se izoluje filtrací, postupně promyje 30 ml vody, dimetylformamidu a opět vody.
b) 10 g komplexu I takto připraveného se za míchání a působení zvukových vln o frekvenci 20 kHz rozpustí ve 120 g vody, obsahující 1 g kyseliny, 1,1-cyklobutandikarboxylové, při teplotě 80 °C. Roztok se ultra filtruje a za intenzivního míchání se v ultrazvukovém poli ochladí během 5 minut na teplotu 10 °C. Komplex I se izoluje filtrací, promyje vodou a odsaje. Suspenze komplexu I v acetonu se třídí přes síto o velikosti oka 40 /um, jemnější frakce se izoluje filtrací, odsaje a suší.
Získá se 6 g produktu o ohromatografické Čistotě 99,3 % a 99 % částic pod 40 /um. 50 mg substance se rozpustí v 10 ml vody během 30 sekund.
Příklad 3
Do 150 g vody o pH = 7,5 se předloží 20 g cis-diammindichloroplatnatého komplexu a při teplotě 45 °C přidá 15,6 g etyleateru kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové, 10 g anexu v OHcyklu a reakční směs se míohá za působení ultrazvukových vln o frekvenci 50 kHz po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se ultra filtru je. Roztok se za míchání a působení ultrazvuku o frekvenci 20 kHz během 2 minut ochladí na 20 °C a vyloučený komplex I izoluje filtrací, promyje vodou, dimetylformamidem a čistí postupem podle příkladu 2b. *
Získá se 6 g mikrokrystaliekého komplexu I o chromátografické čistotě 98,8 %.
CS 269 719 B1
Příklad 4
115 g 1,1-cyklobutandikarboxylátu dvojsodného se rozpustí v 600 g vody, za míchání se přidá 635 g vodného roztoku cis-diammindiaguadinitrátoplatnatého komplexu (obsah platiny 80 mg/ml). Směs se míchá a za působení ultrazvukových vln o frekvenci 40 kHz zahřívá na teplotu 35 °C po dobu 7 minut, roztok se během 5 minut za míchání ochladí v ultrazvukovém poli na 0 °C, produkt se izoluje filtrací a promyje 2krát 50 ml vody. Čistí se re krys táli žací , podle příkladu 2b, za aseptických podmínek. Získá se 52 g mi kro krystalické ho komplexu I o chromá to grafické čistotě 99,2 %. Tento produkt se dávkuje po 1 000 * 50 mg do sterilních lahviček objemu 100 ml, které se uzavřou sterilní pryžovou zátkou a zabezpečí hliníkovým pertlem.
Získá se 50 lahviček léčivého přípravku, obsahujícího a 1 000 mg komplexu I ve formě sterilního mikronizoraného prášku, který se před použitím rozpustí ve 100 ml sterilního roztoku 5% glukózy.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Platinové cytostatikum na bázi cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu vzorce I vyznačující se tím, Že je tvořeno částicemi s distribucí podle velikosti 0 až 25 /um nejméně 60 %, 0 až 50 /um nejméně 95 % a 0 až 75 /um nejméně 99 %, o čistotě nejméně 98 % a obsahu stříbra nepřesahujícím l.AO^ %.
- 2. Platinové cytostatikum podle bodu 1, vyznačující ee tím, že jeho aplikační formu tvoří sterilní/suchý, mikrokrystalický prášek komplexu I, případně farmakologicky přípustné pomocné látky, například sacharidy a/nebo organické kyseliny a/nebo hydroxykyseliny a/nebo jejich soli, případně ohloridy alkalických kovů a zemin.
- 3. Platinové cytostatikum podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jeho aplikační forma je složena z 1 hmot, dílu komplexu I a 0,1 ež 10 hmot, dílů laktosy a/nebo glukosy a/nebo sacharosy a/nebo kyseliny citrónové a/nebo kyseliny askorbové nebo jejich solí a/nebo chloridů sodíku, dreelíku, hořčíku, vápníku, jejichž rozpuštěním ve 100 až 2 000 hmot, dílech vody pro injekce ae vytvoří roztok o pH 2 až 7.
- 4· Způsob přípravy komplexu I podle bodu 1, vyznačený tím, že reakční směs o pH 4 až 11, složená z 1 hmot, dílu cis-diammindihalogenplatnatého komplexu vzorce II kde X a Y je atom chloru, bromu nebo jodu a/nebo produktů hydrolýzy komplexu II, 1 až 5 hmot, dílů 1,1-oyklobutandikarboxylové kyseliny a/nebo její soli a/nebo esteru, 3 až 30 hmot, dílů vody, popřípadě obsahující в vodou mísitelné organické rozpouštědlo v množství 1 až 10 hmot, dílů, například etylalkohol, isopropylalkohol, nebo glycerol, popřípadě 0,01 až 2 hmot, díly sorbentu III, se míchá při teplotě 20 až 100 °C a/nebo ozařuje zvukovými vlnami, s výhodou o frekvenci 16 až 50 kHz, po dobu 1 až 300 minut, směs se popřípadě čistí 0,01 až 0,5 hmot, dílv sorbentu III, filtruje, ochladí na teplotu -5 až +50 °C rychlostí 2 až 25 °C .min , в výhodou za míchání a působení zvu6CS 269 719 B1 kových vln, např. o frekvenci 15 až 20 kHz, načež se vyloučený komplex I izoluje, popřípadě promývá, suěí a třídí.
- 5« Způsob přípravy podle bodu 4, vyznačený tím, že se komplex I upravuje rozpuštěním jeho 1 hmot, dílu v 5 až 25 hmot, dílech vody, obsahující případně 0,001 až 0,1 hmot, dílů 1,1-cyklobutandikarboxylové kyseliny a/nebo její soli, při teplotě 70 až 95 °C, popřípadě účinkem 0,002 až 0,5 hmot, dílů sorbentu III, filtrací a ochlazením roztoku na teplotu -5 až +50 °C rychlostí 2 až 25 °C . min“^ za míchání a s výhodou za působení zvukových vln, např. o frekvenci 15 až 20 kHz, izolací mikrokrystaliekého produktu, jeho promytím, popřípadě sušením a tříděním.
- 6. Způsob přípravy podle bodů 4 a/nebo 5, vyznačený tím, že jako sorbent III se s výhodou používá např. aktivní uhlí a/nebo iontoměnič.
- 7. Způsob přípravy podle bodů 4 až 6, vyznačený tťm, že se komplex I po izolaci promývá s výhodou vodou a/nebo dime tyl formamidem a/nebo dimetylacetamidem.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610074A CS269719B1 (en) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Platinum cytostatic |
| FI875729A FI88165C (fi) | 1986-12-29 | 1987-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av cis-diammin-1,1-cyklobutandikarboxylat-platina(ii)komplex |
| EP87119339A EP0275559B1 (en) | 1986-12-29 | 1987-12-29 | Platinum cytostatic agent |
| AT87119339T ATE64740T1 (de) | 1986-12-29 | 1987-12-29 | Platin enthaltender cytostatischer wirkstoff. |
| DE8787119339T DE3771057D1 (de) | 1986-12-29 | 1987-12-29 | Platin enthaltender cytostatischer wirkstoff. |
| ES198787119339T ES2040240T3 (es) | 1986-12-29 | 1987-12-29 | Agente citostatico de platino. |
| JP63000051A JPS63239292A (ja) | 1986-12-29 | 1988-01-04 | 白金細胞毒性剤及びその製造方法 |
| BG82504A BG50995A1 (en) | 1986-12-29 | 1988-01-04 | Platinum cytostatic |
| IL85029A IL85029A (en) | 1986-12-29 | 1988-01-05 | Microcrystalline cis diammineplatinum(ii)complex of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid,its preparation and cytostatic pharmaceutical compositions containing it |
| DD31210288A DD289651A7 (de) | 1986-12-29 | 1988-01-11 | Platin-zytostatikum |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610074A CS269719B1 (en) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Platinum cytostatic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1007486A1 CS1007486A1 (en) | 1989-10-13 |
| CS269719B1 true CS269719B1 (en) | 1990-05-14 |
Family
ID=5447844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8610074A CS269719B1 (en) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Platinum cytostatic |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275559B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63239292A (cs) |
| AT (1) | ATE64740T1 (cs) |
| BG (1) | BG50995A1 (cs) |
| CS (1) | CS269719B1 (cs) |
| DE (1) | DE3771057D1 (cs) |
| ES (1) | ES2040240T3 (cs) |
| FI (1) | FI88165C (cs) |
| IL (1) | IL85029A (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8901433A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Carboplatinpreparaat. |
| JPH06287021A (ja) * | 1992-04-22 | 1994-10-11 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| WO1995020956A1 (en) * | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Kiss Laboratories S.R.O. | Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production |
| CZ292170B6 (cs) * | 1998-08-14 | 2003-08-13 | Pliva-Lachema A.S. | Farmaceutická kompozice s protinádorovým účinkem na bázi carboplatiny |
| CN1121380C (zh) | 2000-03-03 | 2003-09-17 | 北京兴大豪斯科技有限公司 | 一种抗肿瘤的双二羧酸二氨络铂衍生物及其药物组合物 |
| DE10306761B9 (de) * | 2003-02-17 | 2004-12-23 | Völkl, Klaus Peter, Dr. | Verfahren zur Herstellung von sterilen pharmazeutischen Wirkstoffen |
| HUE056897T2 (hu) | 2015-12-09 | 2022-03-28 | Univ Wien Med | Monomaleimid-funkcionalizált platinavegyületek rákterápiához |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588505A5 (cs) * | 1972-06-08 | 1977-06-15 | Research Corp | |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| IL76889A0 (en) * | 1984-11-02 | 1986-02-28 | Johnson Matthey Plc | Solubilised platinum compound,method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1986
- 1986-12-29 CS CS8610074A patent/CS269719B1/cs unknown
-
1987
- 1987-12-28 FI FI875729A patent/FI88165C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 ES ES198787119339T patent/ES2040240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-29 EP EP87119339A patent/EP0275559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-29 DE DE8787119339T patent/DE3771057D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-29 AT AT87119339T patent/ATE64740T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-04 BG BG82504A patent/BG50995A1/xx unknown
- 1988-01-04 JP JP63000051A patent/JPS63239292A/ja active Pending
- 1988-01-05 IL IL85029A patent/IL85029A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE64740T1 (de) | 1991-07-15 |
| EP0275559B1 (en) | 1991-06-26 |
| FI875729A (fi) | 1988-06-30 |
| ES2040240T3 (es) | 1993-10-16 |
| IL85029A0 (en) | 1988-06-30 |
| FI88165C (fi) | 1993-04-13 |
| CS1007486A1 (en) | 1989-10-13 |
| BG50995A1 (en) | 1993-01-15 |
| DE3771057D1 (de) | 1991-08-01 |
| FI88165B (fi) | 1992-12-31 |
| FI875729A0 (fi) | 1987-12-28 |
| EP0275559A1 (en) | 1988-07-27 |
| JPS63239292A (ja) | 1988-10-05 |
| IL85029A (en) | 1992-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8211940B2 (en) | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid | |
| EP1925621A1 (en) | Crystalline forms of zoledronic acid | |
| CN111171080B (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| PT727430E (pt) | Complexos de platina | |
| WO2018214886A1 (zh) | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 | |
| JP2024045436A (ja) | トランス－［テトラクロロビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸（ｉｉｉ）］及びその組成物の製造 | |
| KR20020095022A (ko) | 이중 디카르복실산 디아미노플라틴 착체의 항종양 유도체, 그의 제조방법, 그것을 함유하는 약학조성물 및 그 유도체의 적용 | |
| JP3579423B2 (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
| CS269719B1 (en) | Platinum cytostatic | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| BG64598B1 (bg) | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| US4739087A (en) | Antineoplastic platinum complexes | |
| JP4598227B2 (ja) | 放射線および化学療法における感受性増強剤である化合物、並びにそれらの製造方法および使用 | |
| RU2054286C1 (ru) | Платиновый цитостатик и способ его получения | |
| US4416878A (en) | [8-(Dialkylamino alkoxy)-caffeine]-platinum complex compounds and pharmaceutical products containing the same | |
| CN102786458B (zh) | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| CN101863927B (zh) | 抗肿瘤药物钯配合物 | |
| EP0302181B1 (en) | A process for preparing platinum-(ii)-cis-dichlorobis-(trishydroxymethylphosphine) | |
| JPWO2021080019A1 (ja) | 新規有機ゲルマニウム化合物 | |
| US5723487A (en) | Preparation of a product for treatment of colagen-related disorders | |
| JPH04112833A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS6310725A (ja) | 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤 | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 |