CN101535323A - 唑来膦酸的晶型 - Google Patents

唑来膦酸的晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN101535323A
CN101535323A CNA2007800419850A CN200780041985A CN101535323A CN 101535323 A CN101535323 A CN 101535323A CN A2007800419850 A CNA2007800419850 A CN A2007800419850A CN 200780041985 A CN200780041985 A CN 200780041985A CN 101535323 A CN101535323 A CN 101535323A
Authority
CN
China
Prior art keywords
zoledronic acid
compound
crystal formation
composition
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800419850A
Other languages
English (en)
Inventor
A·格劳施
O·洛泽
M·马兹
H·彼得森
J·西格
C·沃格尔
H-J·韦伯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37909616&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101535323(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101535323A publication Critical patent/CN101535323A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及唑来膦酸的低水溶性盐的新晶型，制备这些晶型的方法，包含这些晶型的组合物和这些晶型在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。本发明涉及唑来膦酸的游离酸一水合物晶型，制备唑来膦酸的游离酸一水合物晶型的方法，包含唑来膦酸的游离酸一水合物晶型的组合物和唑来膦酸的游离酸一水合物晶型在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。

Description

唑来膦酸的晶型
本发明涉及唑来膦酸的低水溶性盐的新晶型，制备这些晶型的方法，包含这些晶型的组合物和这些晶型在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。
本发明涉及唑来膦酸的游离酸一水合物结晶，制备唑来膦酸的游离酸一水合物结晶的方法，包含唑来膦酸的游离酸一水合物结晶的组合物和唑来膦酸的游离酸一水合物结晶在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。
本发明涉及唑来膦酸的游离酸三水合物结晶，制备唑来膦酸的游离酸三水合物结晶的方法，包含唑来膦酸的游离酸三水合物结晶的组合物和唑来膦酸的游离酸三水合物结晶在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。
本发明涉及唑来膦酸的游离酸无水晶型，制备唑来膦酸的游离酸无水晶型的方法，包含唑来膦酸的游离酸无水晶型的组合物和唑来膦酸的游离酸无水晶型在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。
本发明还涉及唑来膦酸的游离酸的无水形式，制备唑来膦酸的游离酸的无水形式的方法，包含唑来膦酸的游离酸的无水形式的组合物和唑来膦酸的游离酸的无水形式在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。
发明背景
药物唑来膦酸用于预防具有涉及骨的晚期恶性肿瘤的患者的骨骼相关情况(病理性骨折、脊柱压迫、骨的放射或手术或肿瘤诱导的血钙过高)；治疗肿瘤诱导的血钙过高；佩吉特病、OP和预防复发性髋骨折。一般而言，唑来膦酸的制备方法为本领域中公知的。然而，还已知同一药物的不同多晶型物在某些重要的药理学特性方面具有明显差异。因此，对唑来膦酸的新的固体形式和新的制备方法存在持续需求。
发明概述
本发明在一个方面提供了唑来膦酸的钙盐的晶型，它具有化学计算量的1个钙和2个唑来膦酸分子，也称作＂1:2唑来膦酸的钙盐”。优选具有化学计算量的1个钙和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的钙盐的晶型具有如图1中所示的X-射线衍射图，它在7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2的折射角2θ(θ)处具有峰。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其具有化学计算量的1个钙和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的钙盐的晶型，它具有如图1中所示的在7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2的折射角2θ处的峰。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括具有化学计算量的1个钙和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的钙盐的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了具有化学计算量的1个钙和1个唑来膦酸分子的唑来膦酸的钙盐的晶型，也称作“1:1唑来膦酸的钙盐”。优选唑来膦酸的钙盐的晶型具有如图2中所示的X-射线衍射图，它在5.7、6.5、9.0、10.6、12.9、17.4、18.1、18.8、19.7、20.2±0.2度的折射角2θ处具有峰。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其具有化学计算量的1个钙和1个唑来膦酸分子的唑来膦酸的钙盐的晶型，它具有如图2中所示的在5.7和6.5±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括具有化学计算量的1个钙和1个唑来膦酸分子的唑来膦酸的钙盐的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的锌盐的晶型I，优选具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸锌盐的晶型I具有如图3中所示的在9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2度折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的锌盐的晶型I，它具有如图3中所示的在9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7、24.3±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的锌盐的晶型I和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的锌盐的晶型II，优选具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸锌盐的晶型II具有如图4中所示的在9.1、13.0、17.7、18.0±0.2折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的锌盐的晶型II，它具有如图4中所示的在9.1±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括具有化学计算量的1个锌和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的锌盐的晶型I和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了具有化学计算量的1个镁和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的镁盐的晶型，也称作“1:2唑来膦酸的镁盐”。优选具有化学计算量的1个镁和2个分子的唑来膦酸的晶型具有如图5中所示的X-射线衍射图，它在4.5、6.1、7.7±0.2的折射角2θ处具有峰。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其具有化学计算量的1个镁和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的镁盐的晶型，它具有如图5中所示的在6.1、7.7±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括具有化学计算量的1个镁和2个唑来膦酸分子的唑来膦酸的镁盐的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了唑来膦酸的游离酸的一水合物结晶。优选唑来膦酸的游离酸的一水合物结晶具有如图6中所示的在12.0、12.8、15.7、18.8、21.2、21.7、22.9±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其唑来膦酸的游离酸的一水合物结晶，它具有如图6中所示的在12.8±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括唑来膦酸的游离酸的一水合物结晶和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了唑来膦酸的游离酸的三水合物结晶。优选唑来膦酸的游离酸的三水合物结晶具有如图7中所示的在9.2、10.3、10.7、13.3、16.3、18.4、21.5、21.8、22.8±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其唑来膦酸的游离酸的三水合物结晶，它具有如图7中所示的在9.2和10.3±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括唑来膦酸的游离酸的三水合物结晶和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在一个方面提供了唑来膦酸的游离酸的无水晶型。优选唑来膦酸的游离酸的无水晶型具有如图7中所示的在10.6、12.9、13.2、16.2、18.0、21.2±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。
本发明在另一个方面提供了包含固体形式的唑来膦酸的组合物，其中至少80％重量的固体唑来膦酸为其唑来膦酸的游离酸的无水晶型，它具有如图8中所示的在10.6±0.2的折射角2θ处的峰的X-射线衍射图。提供了不同的实施方案和变化形式。
本发明在另一个方面提供了药物组合物，它包括唑来膦酸的游离酸的无水晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。优选该药物组合物用于口服施用。
本发明在另一个方面还涉及唑来膦酸的游离酸的非晶形、唑来膦酸的游离酸的非晶形的制备方法、包含唑来膦酸的游离酸的非晶形的组合物和唑来膦酸的游离酸的非晶形在温血动物，尤其是人的诊断方法或治疗性治疗中的用途。
附图简述
图1显示唑来膦酸的1:2钙盐的晶型的X-射线粉末衍射图。
图2显示唑来膦酸的1:1钙盐的晶型的X-射线粉末衍射图。
图3显示唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I的X-射线粉末衍射图。
图4显示唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II的X-射线粉末衍射图。
图5显示唑来膦酸的1:2镁盐的晶型的X-射线粉末衍射图。
图6显示唑来膦酸游离酸的一水合物晶型的X-射线粉末衍射图。
图7显示唑来膦酸游离酸的三水合物晶型的X-射线粉末衍射图。
图8显示唑来膦酸游离酸的无水晶型的X-射线粉末衍射图。
发明详述
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的任意方法和材料可以用于实施或测试本发明，但是描述了优选的方法和材料。
就本发明的目的而言，下列术语如下所定义。
＂药学上可接受的＂意指用于制备药物组合物的，其一般为无毒的和非生物学上不可取的并且包括对兽和/或人药应用可接受的。
＂抗-溶剂＂为在加入到现存物质溶液时降低该物质溶解度的溶剂。
术语＂组合物＂包括，但不限于粉末、溶液、混悬液、凝胶、软膏剂、乳剂和/或其混合物。术语＂组合物＂用以包括含指定量的具体组分的产品和直接或间接由指定量具体组分的组合产生的任意产品。＂组合物＂可以包含单一化合物或化合物的混合物。＂化合物＂为包括相同化学结构的分子的化学物质。
术语＂药物组合物＂用以包括含活性组分，构成载体的药学上可接受的赋形剂的产品以及直接或间接由任意两种或多种组分组合、复合或聚集或由一种或多种组分分离或一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用产生的任意产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合活性组分、额外的活性组分和药学上可接受的赋形剂制备的任意组合物。
术语＂赋形剂＂意指药物产品中非活性组分的成分，诸如填充剂、稀释剂和载体。用于制备药物组合物的赋形剂一般优选为安全，无毒性且不是生物学和其它方面不可取的，并且为兽用和人用药物应用可接受的。本说明书和权利要求中所用的＂药学上可接受的赋形剂＂包括一种和一种以上这类赋形剂。
＂治疗有效量＂意指在施用用于治疗或预防疾病时足以进行这类治疗或预防疾病的化合物用量。＂治疗有效量＂根据化合物、疾病及其严重性和所治疗患者的年龄、体重等的不同而改变。
当涉及化学反应时，术语＂处理＂、＂接触＂和＂反应＂在本文中可以互换使用并且意指在产生所示和/或所需产品的适当条件下添加或混合两种或多种反应剂。应理解产生所示和/或所需产物的反应不一定由最初添加的两种反应剂组合而直接产生，即存在一种或多种中间体，它们在混合物中产生，最终导致形成所示和/或所需产物。
本文所用的术语＂基本上不含＂在涉及组合物时意指组合物不含通过本领域技术人员公知方法不能检测的物质形式。
术语＂基本上纯的＂在本发明的上下文中应理解为尤其意指至少90％，优选至少95％重量的式(I)的酸加成盐的晶体存在于本发明的晶型中。
唑来膦酸被称作1-羟基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-二膦酸并且具有如下化学结构：
Figure A200780041985D00161
美国专利US4,939,130(′130专利)中请求保护唑来膦酸。本发明尤其涉及特定形式，优选下文中称作的上述唑来膦酸的钙盐的晶型I、唑来膦酸的锌盐的晶型II、唑来膦酸的镁盐的晶型III和唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型IV。
同一药物的不同固体形式可以展示出不同的特性，包括在其应用方面具有功能含义的特征，因为药物在诸如溶出率和生物利用度这类重要药学特性方面具有明显差异。同样，不同的多晶型物可以具有不同的加工特性，诸如吸湿性，流动性等，它们可以影响其作为商品生产的活性药物的适合性。
使用具有CuKα辐射源的Scintag INC X1测定X-射线粉末衍射图。将图1中所示的X-射线衍射图概括在表1中。
表1.唑来膦酸的1:2钙盐的晶型的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00162
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变体中，唑来膦酸的1:2的钙盐的晶型的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的1:2的钙盐的晶型中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的1:2的钙盐的固体晶型的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的1:2的钙盐粉末的固体晶型，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的钙盐总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的1:2的钙盐的晶型。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的1:2的钙盐的晶型。
使用具有CuKα辐射源的STOE STAPI P粉末衍射系统测定X-射线粉末衍射图。将图2中所示的X-射线衍射图概括在表2中。
表2.唑来膦酸的1:1的钙盐的晶型的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00181
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的1:1钙盐的晶型的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的1:1钙盐的晶型中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的1:1钙盐的固体晶型的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的1:1钙盐粉末的固体晶型，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的钙盐总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的1:1钙盐的晶型。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的1:1钙盐的晶型。
使用具有CuKα辐射源的Scintag INC X1测定X-射线粉末衍射图。将图3中所示的X-射线衍射图概括在表3中。
表3.唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00182
Figure A200780041985D00191
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的1:2锌盐的固体晶型I的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的1:2锌盐粉末的固体晶型I，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的锌盐总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸1:2锌盐的晶型I。
使用具有CuKα辐射源的STOE STAPI P粉末衍射系统测定X-射线粉末衍射图。将图4中所示的X-射线衍射图概括在表4中。
表4.唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II的粉末X-射线衍射峰
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的1:2锌盐的固体晶型II的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的1:2锌盐粉末的固体晶型II，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的锌盐总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。
使用具有CuKα辐射源的STOE STAPI P粉末衍射系统测定X-射线粉末衍射图。将图5中所示的X-射线衍射图概括在表5中。
表5.唑来膦酸的1:2镁盐的晶型的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00201
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的1:2镁盐的晶型的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的1:2镁盐的晶型中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的1:2镁盐的固体晶型的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的1:2镁盐粉末的固体晶型，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的镁盐总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。
使用具有CuKα辐射源的Scintag INC X1测定X-射线粉末衍射图。将图6中所示的X-射线衍射图概括在表6中。
表6.唑来膦酸的游离酸一水合物结晶的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00211
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的游离酸一水合物结晶的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的游离酸一水合物结晶中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的游离酸一水合物固体结晶的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的游离酸一水合物的固体结晶粉末，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸游离酸一水合物结晶总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的晶型VI，其为唑来膦酸的游离酸一水合物结晶。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的游离酸一水合物结晶。
使用具有CuKα辐射源的Scintag INC X1测定X-射线粉末衍射图。将图7中所示的X-射线衍射图概括在表7中。
表7.唑来膦酸的游离酸三水合物结晶的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00221
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的游离酸三水合物结晶的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的游离酸三水合物结晶中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的游离酸三水合物固体结晶的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的游离酸三水合物的固体结晶粉末，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的游离酸三水合物结晶总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的游离酸三水合物结晶。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的游离酸三水合物结晶。
使用具有CuKα辐射源的Scintag INC X1测定X-射线粉末衍射图。将图8中所示的X-射线衍射图概括在表8中。
表8.唑来膦酸的游离酸无水晶型的粉末X-射线衍射峰
Figure A200780041985D00231
应牢记基于所用的特定衍射仪、分析者和样品制备技术预期测定的2θ角或d-间距值的轻度改变。预期相对峰强度的更大变化。化合物确切晶型的鉴定主要应基于观察到的2θ角，而相对峰强度的重要性较低。
在本文报导的指定2θ角中各自存在一定的误差量。在优选的变量中，唑来膦酸的游离酸无水晶型的指定误差量对每一指定的峰而言近似为±0.2。
物理特性和/或分光光度特性中的一种或多种可以成为表征唑来膦酸的游离酸无水晶型中的晶体或多晶型物的基础。
本发明还提供了包含至少占组合物总重80％的唑来膦酸的游离酸无水固体晶型的组合物。该组合物的优选形式为唑来膦酸的游离酸无水固体晶型粉末，它适合于用作配制药物产品的活性组分。组合物中的剩余部分，即占唑来膦酸的游离酸无水晶型总重的20％或20％以下可以为，例如唑来膦酸的低水溶性盐的其它晶型。在一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物总重至少90％的唑来膦酸的游离酸无水晶型。在另一个具体的实施方案中，该组合物包含占组合物中固体总重至少95％的唑来膦酸的游离酸无水晶型。
本发明还提供了制备唑来膦酸的1:2钙盐的晶型的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b)以1个钙与2个唑来膦酸的摩尔比添加CaCl2，然后冷却而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为唑来膦酸的1:2钙盐的晶型。
本发明还提供了制备唑来膦酸的1:1钙盐的晶型的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b)以1个钙与1个唑来膦酸的等摩尔比添加CaCl2，然后冷却而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为1:1唑来膦酸的钙盐的晶型。
本发明还提供了制备唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b)以1个锌与2个唑来膦酸的摩尔比添加ZnCl2，然后冷却而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I。
本发明还提供了制备唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b)以1个锌与2个唑来膦酸的摩尔比添加ZnCl2，然后冷却而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。
本发明还提供了制备唑来膦酸的1:2镁盐的晶型的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b)以1个镁与2个唑来膦酸的摩尔比添加MgCl2，然后冷却而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。
本发明还提供了制备唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b)使用唑来膦酸的游离酸一水合物晶型种晶并且使该反应混合物接触醇溶剂而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型。
本发明还提供了制备唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸的无水形式或一水合物在质子或质子惰性溶剂与水的混合物中的混悬液；
(b)平衡该混悬液；
(c)分离沉淀，其为唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型。
本发明还提供了制备唑来膦酸的游离酸无水形式的晶型的方法，该方法包括：
(a)提供唑来膦酸在质子或质子惰性溶剂中的溶液；
(b冷却唑来膦酸的游离酸溶液并且使该反应混合物接触抗-溶剂而形成沉淀；和
(c)分离该沉淀，其为唑来膦酸的游离酸无水形式的晶型。
质子或质子惰性溶剂的非限制性实例列在下表中：
Figure A200780041985D00261
还提供了药物组合物，其包含唑来膦酸的1:2钙盐的晶型，唑来膦酸的1:1钙盐的晶型，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II，唑来膦酸的1:2镁盐的晶型，唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型，为唑来膦酸的游离酸无水形式的唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型和药学上可接受的载体。除活性化合物外，该药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体，也称作赋形剂，它们一般无药物活性，但具有各种有用的特性，例如，可以提高稳定性、无菌性、生物利用度和易于配制药物组合物。这些载体为药学上可接受的，即它们在适当服用时对人或动物无害并且与指定制剂中的其它组分相容。载体可以为固体、半固体或液体，并且可以与化合物一起散装配制，但最终为单位剂型的形式，即物理分散体，直到包含特定量的活性组分，诸如片剂或胶囊。药物组合物除本发明的化合物还还可以包含一种或多种活性药物化合物。
药物组合物可以为混悬液、溶液、酏剂、气雾剂或固体剂型的形式。
关注适合于不同施用方式的不同制剂的药物组合物，所述的施用方式包括，但不限于吸入、口服、直肠、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内和静脉内)，可植入和透皮施用。在指定情况中最合适的施用途径取决于个体情况的持续时间、所需的治疗时间，所治疗病症的性质和严重性和所用的特定制剂。制剂可以为散装或单位剂型，并且对指定制剂而言可以通过本领域众所周知的方法制备。
单位剂型中包括的活性组分的量取决于存在活性组分的制剂的类型。对口服施用而言药物组合物一般包含约0.1％重量-约99％重量的活性组分，优选约1％重量-50％重量，并且对肠胃外施用而言约0.2％重量-约20％重量。
适合于口服施用的制剂包括胶囊(硬和软)、扁囊剂、锭剂、糖浆剂、栓剂和片剂，它们各自包含预定量的活性化合物；为粉末或颗粒，为在水或非水液体中的溶液或混悬液；或为水包油或油包水型乳剂。可以通过任意合适的制药方法制备这类制剂，包括混合活性组分和合适的载体或多种载体的步骤。每种固体制剂的单位剂型中的活性组分的量在制备唑来膦酸的现有技术中描述。
本发明在另一个方面中还提供了使用本发明的化合物和药物组合物的治疗方法。所谓个体意指人或动物，优选人。本发明关注的各种动物包括可用本发明化合物安全治疗的任意动物。最值得注意的是：唑来膦酸的1:2钙盐的晶型，唑来膦酸的1:1钙盐的晶型，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II，唑来膦酸的1:2镁盐的晶型，唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型，它们尤其可以用于治疗癌症。
本发明尤其涉及本文披露的唑来膦酸的1:2钙盐的晶型、唑来膦酸的1:1钙盐的晶型、唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I、唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II、唑来膦酸的1:2镁盐的晶型、唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型、唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型、唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型，它们用于治疗所述疾病之一或用于制备治疗所述疾病的药理活性剂。
本发明还涉及治疗患有所述疾病，尤其是肿瘤病的温血动物的方法，其中对有这类治疗需要的温血动物施用对所关注的疾病有效的唑来膦酸的1:2钙盐的晶型，唑来膦酸的1:1钙盐的晶型，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II，唑来膦酸的1:2镁盐的晶型，唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型，为唑来膦酸的游离酸无水形式的晶型的用量，尤其是具有抗增殖且尤其是抑制肿瘤功效的用量。本发明还涉及唑来膦酸的1:2钙盐的晶型，唑来膦酸的1:1钙盐的晶型，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II，唑来膦酸的1:2镁盐的晶型，唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型在制备用于治疗人或动物体，尤其是治疗各种实体瘤，且更具体地说是，例如乳腺癌，结肠癌，卵巢癌和白血病的药物组合物中的用途。根据物种、年龄、个体情况、施用方式和所述临床现象的不同，对约70kg体重的温血动物施用有效剂量，例如每日剂量约1-2,500mg，优选1-1,000mg，尤其是5-500mg。
本发明还涉及药物制剂，其包含有效量的，尤其是用于预防或治疗所述疾病之一的有效量的唑来膦酸的1:2钙盐的晶型，唑来膦酸的1:1钙盐的晶型，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I，唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II，唑来膦酸的1:2镁盐的晶型，唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型，唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型或所有晶型的组合与药学上可接受的多种载体，这些载体适合于局部；肠，例如口服或直肠；或肠胃外施用，并且可以为无机物或有机物和固体或液体。尤其是用于口服施用的片剂或明胶胶囊，其包含活性物质与稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；和/或润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐，一般为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或PEG。片剂同样可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝，淀粉，一般为玉米，小麦或稻米淀粉，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；且如果需要，包含崩解剂，例如淀粉，琼脂，藻酸或其盐，一般为藻酸盐；和/或泡腾混合物，或吸附剂，着色剂，矫味剂和甜味剂。本发明的药理活性化合物可以进一步以肠胃外施用制剂或输注溶液的形式使用。这类溶液优选为等渗水溶液或混悬液，例如，就包含单独的活性物质或与载体，例如甘露糖醇的冻干制剂而言，能够在使用前制备它们。药物物质可以为无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂；增溶剂；用于调节渗透压的盐；和/或缓冲剂。按照本身公知的方式，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程制备药物制剂，如果需要，还可以包含额外药理活性物质，诸如抗生素，且它们包含约1-100％，尤其是约1％-约20％的活性物质或多种活性物质。
参照下列详细描述本发明化合物和组合物制备及其应用的实施例进一步定义本发明。本领域技术人员显而易见可以在不脱离本发明目的和利益的情况下实施许多变型，既包括材料上的，也包括方法上的。下列实施例并非限定如上文或如下权利要求中请求保护的本发明的范围。
实施例
实施例1：制备唑来膦酸的1:2钙盐的晶型的方法
在带有机械搅拌器的2,500mL的三颈烧瓶中加入50g唑来膦酸和1380mL水。将该混合物加热至约90℃，直到它们全部进入溶液。向该澄清溶液中加入在345mL水中的19g氯化钙二水合物。将该混合物冷却至室温并且搅拌过夜。然后通过过滤分离沉淀的Ca盐，用水洗涤并且在50℃下和真空干燥箱内干燥过夜。该方法得到49.8g具有下列组成的Ca盐：C：18.93；H：3.82；N：8.65；P：20.1；Ca：6.36；H2O：8.48。它相当于三水合物。m.p.>230℃。
实施例2：制备唑来膦酸的1:1钙盐的晶型的方法
在锥形瓶中将2.9g唑来膦酸溶于10mL 2N氢氧化钠溶液中。在室温下向该溶液中加入2.22g氯化钙在80mL水中的溶液。在室温下将该混合物搅拌几小时后，过滤形成的白色沉淀并且用水洗涤。在真空干燥箱内干燥过夜得到3.9g具有下列组成的白色产物：C：15.46；H：4.18；N：7.18；P：16.3；Ca：10.6；H2O：18.36。
实施例3：制备唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I的方法
在带有机械搅拌器的2,500mL三颈烧瓶中在搅拌下加入50g唑来膦酸、1,382mL水和84.5mL 2N氢氧化钠溶液。得到澄清溶液。向该溶液中加入23.5g氯化锌在346mL水中的溶液。将所得白色混悬液搅拌过夜。然后通过过滤分离沉淀的Zn盐，用水洗涤并且在50℃下和真空干燥箱内干燥过夜。该方法得到51g具有下列组成的Zn盐：C：18.76；H：3.38；N：8.65；P：20.2；Zn：11.0和H2O：3.81，按照XRPD为两种修饰物的混合物。
通过将在2L乙醇:水1:1中的46.3g该产物搅拌过夜，过滤并且在50℃下和真空干燥箱内干燥过夜，得到46.9g单一修饰物。该产物具有下列组成：C：18.01；H：3.62；N：8.20；P：19.1；Zn：10.5和H2O：8.08。
实施例4：制备唑来膦酸的1:2镁盐的晶型的方法
在500mL三颈烧瓶中将2.9g唑来膦酸溶于80mL水和10mL NaOH2N中。在室温下向该溶液中加入0.408g氯化镁六水合物在80mL乙醇中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物的过程中产物缓慢结晶。在搅拌几小时后，过滤形成的白色沉淀并且用乙醇洗涤。在真空干燥箱内干燥过夜得到2.79g具有下列组成的白色产物：C：17.87；H：3.22；N：8.22；P：18.6；Mg：1.45；H2O：7.73。
实施例5：制备唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型的方法
将约300mg唑来膦酸的无水形式悬浮于约1mL 96％乙醇中。在约60℃下使该混悬液平衡约2小时。然后通过过滤分离固体沉淀。
实施例6：制备唑来膦酸的游离酸的三水合物的晶型的方法
将约500mg唑来膦酸的一水合物悬浮于约50mL水中。在室温下使该混悬液平衡过夜。然后通过过滤分离该固体沉淀。
实施例7：制备唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型的方法
将约322mg唑来膦酸的一水合物或三水合物悬浮于约3,300mL水中并且加热至所有固体溶解。然后将溶液冷却至约55℃并且加入约1,400mL丙酮。在搅拌下再将该反应混合物冷却至约室温下过夜。在约0℃下再冷却并且搅拌约1小时后，通过过滤分离该固体沉淀。

Claims (103)

1.化合物，其为唑来膦酸的1:2钙盐的晶型。
2.根据权利要求1的化合物，其在X-射线衍射上的7.8或9.3±0.2度的折射角2θ(θ)处显示峰。
3.根据权利要求1的化合物，其具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括4个或4个以上选自约7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2度的峰。
4.根据权利要求1的化合物，其具有与如图1中所示基本上相同的X-射线衍射图。
5.根据权利要求1的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
6.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸的钙盐，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2钙盐的晶型。
7.根据权利要求6的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2钙盐的晶型。
8.根据权利要求6的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2钙盐的晶型。
9.药物组合物，其包含：
(a)权利要求1的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求9的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
13.根据权利要求1-7中任意一项的唑来膦酸的1:2钙盐的晶型在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
14.化合物，其为唑来膦酸的1:1钙盐的晶型。
15.根据权利要求14的化合物，其在X-射线衍射上的6.5或9.0±0.2度的折射角2θ处显示峰。
16.根据权利要求14的化合物，其具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括5个或5个以上选自约7.8、8.4、9.3、11.5、14.3、17.8、19.4、23.1±0.2度的峰。
17.根据权利要求14的化合物，其具有基本上与如图2中所示相同的X-射线衍射图。
18.根据权利要求14的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
19.组合物，包含作为固体的唑来膦酸锌盐，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的1:1钙盐的晶型。
20.根据权利要求19的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的1:1钙盐的晶型。
21.根据权利要求19的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的1:1钙盐的晶型。
22.药物组合物，其包含：
(a)权利要求15的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
23.根据权利要求22的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求22的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
25.根据权利要求24的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
26.根据权利要求15-22中任意一项的唑来膦酸的1:1钙盐的晶型在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
27.化合物，其为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I。
28.根据权利要求27的化合物，在X-射线衍射上的11.7、15.5或18.1±0.2度折射角2θ处显示峰。
29.根据权利要求27的化合物，具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括5个或5个以上选自约9.2、9.5、11.7、15.5、18.1、20.5、23.7或24.3±0.2度的峰。
30.根据权利要求27的化合物，其具有基本上与如图3中所示相同的X-射线衍射图。
31.根据权利要求27的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
32.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸锌盐，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I。
33.根据权利要求32的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I。
34.根据权利要求32的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I。
35.药物组合物，其包含：
(a)权利要求27的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
36.根据权利要求35的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
37.根据权利要求35的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
38.根据权利要求35的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
39.根据权利要求27-32中任意一项的唑来膦酸的1:2锌盐的晶型I在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
40.化合物，其为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。
41.根据权利要求40的化合物，其在X-射线衍射上的9.1±0.2度折射角2θ处显示峰。
42.根据权利要求41的化合物，其具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括2个或2个以上选自约9.1、13.0、17.7或18.0±0.2度的峰。
43.根据权利要求42的化合物，其具有与如图4中所示基本上相同的X-射线衍射图。
44.根据权利要求40的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
45.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。
46.根据权利要求45的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。
47.根据权利要求45的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II。
48.药物组合物，其包含：
(a)权利要求40的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
49.根据权利要求45的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
50.根据权利要求45的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
51.根据权利要求50的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
52.根据权利要求40-51中任意一项的唑来膦酸的1:2锌盐的晶型II在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
53.化合物，其为唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。
54.根据权利要求53的化合物，具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括1个或多个选自约4.5、6.1和7.7±0.2度的峰。
55.根据权利要求53的化合物，具有与如图5中所示基本上相同的X-射线衍射图。
56.根据权利要求53的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
57.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸的1:2镁盐的晶型，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。
58.根据权利要求57的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。
59.根据权利要求57的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的1:2镁盐的晶型。
60.药物组合物，其包含：
(a)权利要求53的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
61.根据权利要求60的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
62.根据权利要求60的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
63.根据权利要求62的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
64.权利要求53-60中任意一项的唑来膦酸的1:2镁盐的晶型在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
65.化合物，其为唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型。
66.根据权利要求65的化合物，其在X-射线衍射上12.8±0.2度的折射角2θ处显示峰。
67.根据权利要求65的化合物，其具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括5个或5个以上选自约12.0、12.8、15.7、18.8、21.2、21.7或22.9±0.2度的峰。
68.根据权利要求65的化合物，其具有基本上与如图6中所示相同的X-射线衍射图。
69.根据权利要求65的化合物，在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
70.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型。
71.根据权利要求70的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型。
72.根据权利要求70的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型。
73.药物组合物，其包含：
(a)权利要求65的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
74.根据权利要求73的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
75.根据权利要求73的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
76.根据权利要求73的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
77.根据权利要求65-76中任意一项的唑来膦酸的游离酸一水合物的晶型在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
78.化合物，其为唑来膦酸的游离酸三水合物晶型中的晶型。
79.根据权利要求78的化合物，在X-射线衍射上的16.3±0.2度折射角2θ处显示峰。
80.根据权利要求78的化合物，其具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括5个或5个以上选自约9.2、10.3、10.7、13.3、16.3、18.4、21.5、21.8、22.8±0.2度的峰。
81.根据权利要求78的化合物，其具有基本上与如图7中所示相同的X-射线衍射图。
82.根据权利要求78的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
83.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型。
84.根据权利要求83的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型。
85.根据权利要求83的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型。
86.药物组合物，其包含：
(a)权利要求78的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
87.根据权利要求86的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
88.根据权利要求86的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
89.根据权利要求86的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
90.根据权利要求79-89中任意一项的唑来膦酸的游离酸三水合物的晶型在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
91.化合物，其为唑来膦酸的游离酸的无水晶型。
92.根据权利要求91的化合物，在X-射线衍射上的10.6或21.2±0.2度折射角2θ处显示峰。
93.根据权利要求91的化合物，其具有以2θ角表示的X-射线衍射图，它包括5个或5个以上选自约10.6、12.9、13.2、16.2、18.0、21.2±0.2度的峰。
94.根据权利要求91的化合物，其具有基本上与如图8中所示相同的X-射线衍射图。
95.根据权利要求91的化合物，其在95％相对湿度和25℃下保持干燥。
96.组合物，其包含作为固体的唑来膦酸的游离酸无水形式的晶型，其中至少80％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型。
97.根据权利要求96的组合物，其中至少90％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型。
98.根据权利要求96的组合物，其中至少95％重量的所述固体为唑来膦酸的游离酸的无水形式的晶型。
99.药物组合物，其包含：
(a)权利要求91的化合物；和
(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
100.根据权利要求99的药物组合物，进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
101.根据权利要求99的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
102.根据权利要求99的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液。
103.根据权利要求91-102中任意一项的唑来膦酸的游离酸无水形式的晶型在制备用于治疗肿瘤疾病的药理活性剂中的用途。
CNA2007800419850A 2006-11-27 2007-11-26 唑来膦酸的晶型 Pending CN101535323A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06124850.6 2006-11-27
EP06124850A EP1925621A1 (en) 2006-11-27 2006-11-27 Crystalline forms of zoledronic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101535323A true CN101535323A (zh) 2009-09-16

Family

ID=37909616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800419850A Pending CN101535323A (zh) 2006-11-27 2007-11-26 唑来膦酸的晶型

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20100056481A1 (zh)
EP (2) EP1925621A1 (zh)
JP (1) JP2010510970A (zh)
KR (1) KR20090083407A (zh)
CN (1) CN101535323A (zh)
AR (1) AR063923A1 (zh)
AU (1) AU2007324833A1 (zh)
BR (1) BRPI0719567A2 (zh)
CA (1) CA2670638A1 (zh)
CL (1) CL2007003389A1 (zh)
MX (1) MX2009005413A (zh)
PE (1) PE20081391A1 (zh)
RU (1) RU2009123936A (zh)
TW (1) TW200829598A (zh)
WO (1) WO2008064849A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110551152A (zh) * 2018-05-31 2019-12-10 四川科伦药物研究院有限公司 唑来膦酸一水合物及无水物晶型制备方法
CN112646193A (zh) * 2020-12-30 2021-04-13 华南理工大学 一种块状双膦酸钙配合物及其制备方法
CN112724174A (zh) * 2020-12-30 2021-04-30 华南理工大学 一种薄片状双膦酸钙配合物及其制备方法
CN112778365A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 华南理工大学 一种唑来膦酸钙配合物及其制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2407746C2 (ru) * 2008-09-29 2010-12-27 ЗАО "Фарм-Синтез" Радиофармацевтическое средство для диагностики и лечения (терапии) костных поражений скелета и способ его получения
HUE034784T2 (en) 2009-07-31 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Crystallization process and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
EP2458996B1 (en) 2009-07-31 2016-09-07 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel oral forms of a phosphonic acid derivative
HUE025737T2 (en) * 2009-09-01 2016-05-30 Univ Duke Bisphosphonate compositions and methods for treating heart failure
BR112012026098A2 (pt) 2010-04-16 2016-11-22 Novartis Ag métodos e composições para melhorar a osseointegração de implante.
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
JP6492321B2 (ja) * 2015-03-23 2019-04-03 株式会社大阪合成有機化学研究所 ［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の製造方法
WO2017195031A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Grunenthal Gmbh Novel crystalline forms
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
CN106749405B (zh) * 2016-12-29 2019-07-16 江苏省原子医学研究所 一种咪唑杂环类双膦酸化合物及其制备方法、应用
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
US20220193231A1 (en) * 2019-04-11 2022-06-23 Xiamen Innovax Biotech Co., Ltd. Preparation of zinc zoledronate micro-nanoparticle adjuvant and use thereof as vaccine adjuvant
ES2982346T3 (es) * 2019-12-13 2024-10-15 Inspirna Inc Sales metálicas y usos de las mismas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4244422A1 (de) * 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
EP1567533B1 (en) * 2003-07-03 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
US20060178439A1 (en) * 2005-01-04 2006-08-10 Mohakhud Pradeep K Crystalline form of zoledronic acid
AR054673A1 (es) * 2005-07-28 2007-07-11 Gador Sa Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende
US20080255366A1 (en) * 2005-09-12 2008-10-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline Trihydrate of Zoledronic Acid
WO2007125521A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110551152A (zh) * 2018-05-31 2019-12-10 四川科伦药物研究院有限公司 唑来膦酸一水合物及无水物晶型制备方法
CN112646193A (zh) * 2020-12-30 2021-04-13 华南理工大学 一种块状双膦酸钙配合物及其制备方法
CN112724174A (zh) * 2020-12-30 2021-04-30 华南理工大学 一种薄片状双膦酸钙配合物及其制备方法
CN112778365A (zh) * 2020-12-30 2021-05-11 华南理工大学 一种唑来膦酸钙配合物及其制备方法
WO2022142538A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 华南理工大学 一种唑来膦酸钙配合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2670638A1 (en) 2008-06-05
WO2008064849A1 (en) 2008-06-05
TW200829598A (en) 2008-07-16
EP2089404A1 (en) 2009-08-19
RU2009123936A (ru) 2011-01-10
CL2007003389A1 (es) 2008-06-27
KR20090083407A (ko) 2009-08-03
EP1925621A1 (en) 2008-05-28
MX2009005413A (es) 2009-06-01
JP2010510970A (ja) 2010-04-08
AU2007324833A1 (en) 2008-06-05
AR063923A1 (es) 2009-02-25
US20100056481A1 (en) 2010-03-04
BRPI0719567A2 (pt) 2013-12-10
PE20081391A1 (es) 2008-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101535323A (zh) 唑来膦酸的晶型
JP6938425B2 (ja) 炭酸ランタン水酸化物、ランタンオキシカルボネートならびにその製造および使用方法
CN102093360B (zh) 二氢蝶啶酮衍生物的制备方法
ES2954451T3 (es) Composiciones y usos de derivados de amidina
US9340565B2 (en) Crystalline forms
JP5719770B2 (ja) 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途
CN102573809A (zh) 结晶方法和生物利用度
CN102311449B (zh) 棉酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2018133661A1 (zh) 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物
JP2014524910A (ja) 癌治療のための組成物および方法
WO2006066067A2 (en) Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
CN109952113A (zh) 包含pikfyve抑制剂的组合物和与rank信号传导的抑制相关的方法
CN101163710B (zh) 膦过渡金属配位化合物、其制造方法和含有其的抗癌剂
CN109810148B (zh) 一种双核三联吡啶铂(ii)配合物及其制备方法和应用
CN113336768A (zh) 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
CN103965175B (zh) 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
JP3595352B2 (ja) 抗腫瘍剤及び抗菌剤
CN101418000B (zh) 含有苯并呋喃磺酰脲的dpp-iv抑制剂衍生物
CS269719B1 (en) Platinum cytostatic
JP2003528921A (ja) 血管損傷活性を用いる分割投与療法
CN104672213A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用
RU2193883C1 (ru) Лекарственный препарат и способ его получения
CN103130774A (zh) 具有酪氨酸激酶抑制作用的化合物及其制备方法和应用
US7160908B2 (en) Dynamic anticancer platinum compounds
JPS63156723A (ja) 骨粗鬆症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090916