JP3595352B2 - 抗腫瘍剤及び抗菌剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗腫瘍剤及び抗菌剤に関するものであり、更に詳しくは、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有してなる抗腫瘍剤及び抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、白金化合物の抗腫瘍剤として、シスプラチン、カルボン酸プラチナ、シリコンプラチナなどが知られている。これらの白金化合物は、いずれも４価の白金を構造の中心にもち、その周囲に、塩素、アンモニウム、カルボン酸、シリコンなどのイオンが結合した構造をもっている。このような白金化合物は、癌細胞内のＤＮＡと結合し、ＤＮＡ合成および、それに引続く癌細胞の分裂を阻害することにより癌細胞を死滅させることが知られている。然しながら、これらの白金化合物は、経口或は静注による投与において、激しい嘔吐、腎障害などの副作用を示し、また癌の組織部位により効果の強弱が認められ、シスプラチン耐性癌などが出現するなどの問題もあり、その投与には細心の注意を要求されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、現在使用されている抗腫瘍性白金化合物に比し、副作用や耐性癌の出現が少なく、取扱い容易な抗腫瘍性金属錯体、即ち核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有してなる抗腫瘍剤を提供することであり、更に第２の目的は、その核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有してなる抗菌剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
抗癌剤アドレアマイシンをハイドロキシアパタイト粒子内に取り込ませ、それを腫瘍部に注入し、腫瘍部でアドレアマイシンを徐々に放出させ、アドレアマイシンの副作用抑制、効果の持続化を計るアパタイト療法が、検討されている。我々はこの療法に着目し、吸着又はイオン交換により白金を担持させたハイドロキシアパタイトを抗腫瘍剤として使用することを先に特許出願した（特開平４−１１２８３２号）。本発明は、その考え方を更に発展させたものである。
【０００５】
重金属類が、微量で生物に対し毒作用を示すことは昔くから微量殺菌作用として周知の事実であり、その作用は、金属の微量がイオン化してコロイド状の水酸化物や炭酸塩となり、これらの金属イオンが細胞と結合することにより、生物を殺傷することによるとされている。従って適当な金属及び配位子を選択してえられた金属錯体は、副作用や耐性癌の出現が少なく、広域の癌に有効で、取扱い容易な抗腫瘍剤になるのではないかと考え種々検討した結果、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸に、白金、モリブデン、銀及びコバルトよりなる群から選ばれた少なくとも１つの金属を担持させた金属錯体が、目的を満足することを認め、加えて、これら金属錯体が強い抗菌性を示し、抗菌剤としても有用であることを認めた。即ち本発明は、白金、モリブデン、銀及びコバルトよりなる群からえらばれた少なくとも１つの金属を含有した核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含む抗腫瘍剤及び抗菌剤を提案するものである。
【０００６】
本発明に使用する核酸はＤＮＡ及びＲＮＡを含み、いずれも動物、植物、細菌、カビなどの生物材料から常法により抽出したものであり、動物としては、豚、馬、牛、羊、鶏、魚類などを、植物としては、木材、野菜、藻類などを、細菌、カビとしては、乳酸菌、枯草菌、大腸菌、ビール酵母、米麹黴などを用いることができる。
【０００７】
例えば、これら生物材料をトリス塩酸緩衝溶液に浮遊させ、リゾチームを加えて３０分間保持した後、更にプロテアーゼを添加して、３７℃で１時間保持する。この溶液に等量のフェノールを加えて混和し、遠心分離して水相を採取し、採取した水相に酢酸ナトリウムを加え、更に２倍容量の冷エタノールを加えて１昼夜−２０℃に保持する。遠心分離して沈殿物を採取し、乾燥させて、ＤＮＡ、ＲＮＡの混合物をえる。この混合物をそのまゝ本発明で核酸として使用することも可能であるが、更にこの混合物をＤＮａｓｅ 、あるいはＲＮａｓｅ 処理することにより、ＤＮＡあるいはＲＮＡを採取使用することも可能である。
【０００８】
低分子蛋白質としては、オリゴペプタイド、ポリペプタイド、ゼラチン、カゼイン等があげられ、ポリペプタイドとして、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（γ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ−Ｌ−Ｇｌｙｃｉｎｅ）， Ｇｌｙｃｙｌ−Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｙｌ−Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ， Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ Ａｃｉｄ， Ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅなどが用いられる。
ゼラチン及びカゼインは、食用に用いられている物や精製した物などを用いる事が出来る。
アミノ酸としては、天然のアミノ酸が使用されるが、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、チロシンなどが好ましい。
【０００９】
所定の緩衝液に、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸と白金、モリブデン、銀及びコバルトからなる群から選ばれた少なくとも１つの水溶性金属塩とを入れて温度、圧力をかけて反応させる。使用する緩衝液の種類は、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、トリス塩酸、トリス燐酸、などがあるが、その他の緩衝液も使用することが可能である。また緩衝液の他に塩酸、燐酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、アンモニア水、またはこれらの緩衝液に塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、尿素、などの塩類を加えて反応させることも可能である。緩衝液の濃度は、１ｍＭから１０Ｍの間であればかまわない。緩衝液のｐＨは、１から１４まで可能である。
【００１０】
合成時における緩衝液の濃度、ｐＨ、添加塩類を変えることにより金属塩に結合する核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の種類と分子量を任意に調整することが可能である。
反応に使用する核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸と金属塩との合計量は、反応液に対し重量で、０．００１％から５０％の間であり、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸と金属塩との割合は、重量比で１：１０から１００：１の間であれば構わない。使用する金属塩は、白金、モリブデン、銀及びコバルトの水溶性塩から適宜選択することが可能であり、例えば白金の場合、金属白金、塩化白金酸、アンモニウム白金、カルシウム白金などの白金塩を用いることができる。
【００１１】
反応温度は、１００℃から３００℃までの間の適宜の温度で行い、攪拌機付き圧力容器を用いて合成する。このために圧力は、反応温度の時の水蒸気圧である。反応時間は、所定の温度に達した直後から、数時間或は、数日間攪拌しながら反応させる。
反応終了後、液体クロマトグラフィー或は、透析などにより反応生成物を分離精製する。
【００１２】
このようにしてえられた金属錯体は安定であり、製剤化には常法が使用できる。例えば注射剤とする場合には、蒸留水又は食塩、塩化カリなどの溶液に懸濁、又は混合させて、経口剤とする場合には医薬品に用いられる賦形剤、例えば乳糖、白糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチンなどと混合して錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、又は懸濁液や乳剤などの製剤として、座剤とする場合には、マクロゴール、グリセロゼラチン、カカオ脂等を用いることができる。
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００１３】
以下に示した実施例では、いずれも前記処理法に従い、反応溶液に金属塩及び核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸を添加し、所定の反応温度、反応圧力下で、反応時間反応させたのち、それぞれの金属錯体をえたものであるので、各実施例において、反応条件、即ち使用した金属塩及びその量、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の種類及び量、反応溶液の種量、濃度、液量及びｐＨ、反応温度、反応圧力及び反応時間のみを具体的に表示した。
【００１４】
【実施例１】
【表１】
【００１５】
【実施例２】
【表２】
【００１６】
【実施例３】
【表３】
【００１７】
【実施例４】
【表４】
【００１８】
【実施例５】
【表５】
【００１９】
【実施例６】
【表６】
【００２０】
【実施例７】
【表７】
【００２１】
【実施例８】
【表８】
【００２２】
【実施例９】
【表９】
【００２３】
【実施例１０】
【表１０】
【００２４】
【実施例１１】
【表１１】
【００２５】
【実施例１２】
【表１２】
【００２６】
【実施例１３】
【表１３】
【００２７】
【実施例１４】
【表１４】
【００２８】
【実施例１５】
【表１５】
【００２９】
【実施例１６】
【表１６】
【００３０】
【実施例１７】
【表１７】
【００３１】
【実施例１８】
【表１８】
【００３２】
【実施例１９】
【表１９】
【００３３】
【実施例２０】
【表２０】
【００３４】
【実施例２１】
【表２１】
【００３５】
【実施例２２】
【表２２】
【００３６】
【実施例２３】
【表２３】
【００３７】
【実施例２４】
【表２４】
【００３８】
【実施例２５】
【表２５】
【００３９】
【実施例２６】
【表２６】
【００４０】
【実施例２７】
【表２７】
【００４１】
【実施例２８】
【表２８】
【００４２】
【実施例２９】
【表２９】
【００４３】
【実施例３０】
【表３０】
【００４４】
【実施例３１】
【表３１】
【００４５】
【実施例３２】
【表３２】
【００４６】
【実施例３３】
【表３３】
【００４７】
【実施例３４】
【表３４】
【００４８】
【実施例３５】
【表３５】
【００４９】
【実施例３６】
【表３６】
【００５０】
【実施例３７】
【表３７】
【００５１】
【実施例３８】
【表３８】
【００５２】
【実施例３９】
以上のようにして合成した白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物の抗癌効果を示した。
抗癌効果の測定は、マウス腹空内に癌細胞を１．０×１０５ 個接種する。癌細胞接種３日後に合成した白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物を投与する。比較としてシスプラチン投与群を示した。
えられた結果を表３９に示した。
表は化合物投与後３０日の生存率を示したものである。
１化合物につき５０匹のマウスに投与した。
白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物の投与量は、マウス体重１ｋｇに対して重量として１ｍｇになるように投与した。
【００５３】
【表３９】
【００５４】
【実施例４０】
金属錯体の抗菌力
抗菌力測定方法
また以上のようにして合成した白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物のＭＩＣを日本化学療法学会標準法による寒天平板希釈法により測定した。
試験菌は大腸菌、黄色ブドウ球菌を用いた。
えられた結果を表４０に示した。
【００５５】
【表４０】
【００５６】
【発明の効果】
本発明により得られる核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体は、シスプラチンに比し、すぐれた抗癌効果を示し、それを含む薬剤は抗腫瘍剤として有用である。又、高い抗菌力を示し、抗菌剤としても有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は、抗腫瘍剤及び抗菌剤に関するものであり、更に詳しくは、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有してなる抗腫瘍剤及び抗菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現在、白金化合物の抗腫瘍剤として、シスプラチン、カルボン酸プラチナ、シリコンプラチナなどが知られている。これらの白金化合物は、いずれも４価の白金を構造の中心にもち、その周囲に、塩素、アンモニウム、カルボン酸、シリコンなどのイオンが結合した構造をもっている。このような白金化合物は、癌細胞内のＤＮＡと結合し、ＤＮＡ合成および、それに引続く癌細胞の分裂を阻害することにより癌細胞を死滅させることが知られている。然しながら、これらの白金化合物は、経口或は静注による投与において、激しい嘔吐、腎障害などの副作用を示し、また癌の組織部位により効果の強弱が認められ、シスプラチン耐性癌などが出現するなどの問題もあり、その投与には細心の注意を要求されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、現在使用されている抗腫瘍性白金化合物に比し、副作用や耐性癌の出現が少なく、取扱い容易な抗腫瘍性金属錯体、即ち核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有してなる抗腫瘍剤を提供することであり、更に第２の目的は、その核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有してなる抗菌剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
抗癌剤アドレアマイシンをハイドロキシアパタイト粒子内に取り込ませ、それを腫瘍部に注入し、腫瘍部でアドレアマイシンを徐々に放出させ、アドレアマイシンの副作用抑制、効果の持続化を計るアパタイト療法が、検討されている。我々はこの療法に着目し、吸着又はイオン交換により白金を担持させたハイドロキシアパタイトを抗腫瘍剤として使用することを先に特許出願した（特開平４−１１２８３２号）。本発明は、その考え方を更に発展させたものである。
【０００５】
重金属類が、微量で生物に対し毒作用を示すことは昔くから微量殺菌作用として周知の事実であり、その作用は、金属の微量がイオン化してコロイド状の水酸化物や炭酸塩となり、これらの金属イオンが細胞と結合することにより、生物を殺傷することによるとされている。従って適当な金属及び配位子を選択してえられた金属錯体は、副作用や耐性癌の出現が少なく、広域の癌に有効で、取扱い容易な抗腫瘍剤になるのではないかと考え種々検討した結果、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸に、白金、モリブデン、銀及びコバルトよりなる群から選ばれた少なくとも１つの金属を担持させた金属錯体が、目的を満足することを認め、加えて、これら金属錯体が強い抗菌性を示し、抗菌剤としても有用であることを認めた。即ち本発明は、白金、モリブデン、銀及びコバルトよりなる群からえらばれた少なくとも１つの金属を含有した核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含む抗腫瘍剤及び抗菌剤を提案するものである。
【０００６】
本発明に使用する核酸はＤＮＡ及びＲＮＡを含み、いずれも動物、植物、細菌、カビなどの生物材料から常法により抽出したものであり、動物としては、豚、馬、牛、羊、鶏、魚類などを、植物としては、木材、野菜、藻類などを、細菌、カビとしては、乳酸菌、枯草菌、大腸菌、ビール酵母、米麹黴などを用いることができる。
【０００７】
例えば、これら生物材料をトリス塩酸緩衝溶液に浮遊させ、リゾチームを加えて３０分間保持した後、更にプロテアーゼを添加して、３７℃で１時間保持する。この溶液に等量のフェノールを加えて混和し、遠心分離して水相を採取し、採取した水相に酢酸ナトリウムを加え、更に２倍容量の冷エタノールを加えて１昼夜−２０℃に保持する。遠心分離して沈殿物を採取し、乾燥させて、ＤＮＡ、ＲＮＡの混合物をえる。この混合物をそのまゝ本発明で核酸として使用することも可能であるが、更にこの混合物をＤＮａｓｅ 、あるいはＲＮａｓｅ 処理することにより、ＤＮＡあるいはＲＮＡを採取使用することも可能である。
【０００８】
低分子蛋白質としては、オリゴペプタイド、ポリペプタイド、ゼラチン、カゼイン等があげられ、ポリペプタイドとして、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（γ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ−Ｌ−Ｇｌｙｃｉｎｅ）， Ｇｌｙｃｙｌ−Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｙｌ−Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ， Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ Ａｃｉｄ， Ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅなどが用いられる。
ゼラチン及びカゼインは、食用に用いられている物や精製した物などを用いる事が出来る。
アミノ酸としては、天然のアミノ酸が使用されるが、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、チロシンなどが好ましい。
【０００９】
所定の緩衝液に、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸と白金、モリブデン、銀及びコバルトからなる群から選ばれた少なくとも１つの水溶性金属塩とを入れて温度、圧力をかけて反応させる。使用する緩衝液の種類は、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、トリス塩酸、トリス燐酸、などがあるが、その他の緩衝液も使用することが可能である。また緩衝液の他に塩酸、燐酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、アンモニア水、またはこれらの緩衝液に塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、尿素、などの塩類を加えて反応させることも可能である。緩衝液の濃度は、１ｍＭから１０Ｍの間であればかまわない。緩衝液のｐＨは、１から１４まで可能である。
【００１０】
合成時における緩衝液の濃度、ｐＨ、添加塩類を変えることにより金属塩に結合する核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の種類と分子量を任意に調整することが可能である。
反応に使用する核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸と金属塩との合計量は、反応液に対し重量で、０．００１％から５０％の間であり、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸と金属塩との割合は、重量比で１：１０から１００：１の間であれば構わない。使用する金属塩は、白金、モリブデン、銀及びコバルトの水溶性塩から適宜選択することが可能であり、例えば白金の場合、金属白金、塩化白金酸、アンモニウム白金、カルシウム白金などの白金塩を用いることができる。
【００１１】
反応温度は、１００℃から３００℃までの間の適宜の温度で行い、攪拌機付き圧力容器を用いて合成する。このために圧力は、反応温度の時の水蒸気圧である。反応時間は、所定の温度に達した直後から、数時間或は、数日間攪拌しながら反応させる。
反応終了後、液体クロマトグラフィー或は、透析などにより反応生成物を分離精製する。
【００１２】
このようにしてえられた金属錯体は安定であり、製剤化には常法が使用できる。例えば注射剤とする場合には、蒸留水又は食塩、塩化カリなどの溶液に懸濁、又は混合させて、経口剤とする場合には医薬品に用いられる賦形剤、例えば乳糖、白糖、デンプン、デキストリン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチンなどと混合して錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、又は懸濁液や乳剤などの製剤として、座剤とする場合には、マクロゴール、グリセロゼラチン、カカオ脂等を用いることができる。
以下に実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００１３】
以下に示した実施例では、いずれも前記処理法に従い、反応溶液に金属塩及び核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸を添加し、所定の反応温度、反応圧力下で、反応時間反応させたのち、それぞれの金属錯体をえたものであるので、各実施例において、反応条件、即ち使用した金属塩及びその量、核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の種類及び量、反応溶液の種量、濃度、液量及びｐＨ、反応温度、反応圧力及び反応時間のみを具体的に表示した。
【００１４】
【実施例１】
【表１】
【実施例２】
【表２】
【実施例３】
【表３】
【実施例４】
【表４】
【実施例５】
【表５】
【実施例６】
【表６】
【実施例７】
【表７】
【実施例８】
【表８】
【実施例９】
【表９】
【実施例１０】
【表１０】
【実施例１１】
【表１１】
【実施例１２】
【表１２】
【実施例１３】
【表１３】
【実施例１４】
【表１４】
【実施例１５】
【表１５】
【実施例１６】
【表１６】
【実施例１７】
【表１７】
【実施例１８】
【表１８】
【実施例１９】
【表１９】
【実施例２０】
【表２０】
【実施例２１】
【表２１】
【実施例２２】
【表２２】
【実施例２３】
【表２３】
【実施例２４】
【表２４】
【実施例２５】
【表２５】
【実施例２６】
【表２６】
【実施例２７】
【表２７】
【実施例２８】
【表２８】
【実施例２９】
【表２９】
【実施例３０】
【表３０】
【実施例３１】
【表３１】
【実施例３２】
【表３２】
【実施例３３】
【表３３】
【実施例３４】
【表３４】
【実施例３５】
【表３５】
【実施例３６】
【表３６】
【実施例３７】
【表３７】
【実施例３８】
【表３８】
【実施例３９】
以上のようにして合成した白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物の抗癌効果を示した。
抗癌効果の測定は、マウス腹空内に癌細胞を１．０×１０５ 個接種する。癌細胞接種３日後に合成した白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物を投与する。比較としてシスプラチン投与群を示した。
えられた結果を表３９に示した。
表は化合物投与後３０日の生存率を示したものである。
１化合物につき５０匹のマウスに投与した。
白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物の投与量は、マウス体重１ｋｇに対して重量として１ｍｇになるように投与した。
【００５３】
【表３９】
【実施例４０】
金属錯体の抗菌力
抗菌力測定方法
また以上のようにして合成した白金化合物、モリブデン化合物、銀化合物、コバルト化合物のＭＩＣを日本化学療法学会標準法による寒天平板希釈法により測定した。
試験菌は大腸菌、黄色ブドウ球菌を用いた。
えられた結果を表４０に示した。
【００５５】
【表４０】
【発明の効果】
本発明により得られる核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体は、シスプラチンに比し、すぐれた抗癌効果を示し、それを含む薬剤は抗腫瘍剤として有用である。又、高い抗菌力を示し、抗菌剤としても有用である。
Claims (2)
- 核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有し、金属が白金、モリブデン、銀、コバルトよりなる群から選ばれた少なくとも１つであることを特徴とする抗腫瘍剤。
- 核酸、低分子蛋白質又はアミノ酸の金属錯体を含有し、金属が白金、モリブデン、銀、コバルトよりなる群から選ばれた少なくとも１つであることを特徴とする抗菌剤。
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| JP2598894A Expired - Fee Related JP3595352B2 (ja) | 1993-02-01 | 1994-01-31 | 抗腫瘍剤及び抗菌剤 |
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